（材料学专业论文）生物活性钛合金的产业化制备研究.pdf

中文摘要 本文设计制造了一套满足中试生产要求的钛合金生物医用材料的产业化设 备。设备按功能共分为六个部分，即电路控制系统，溶液反应系统，超声波清洗 系统，吹风干燥系统，仿生生长溶液循环系统和离子浓度监测系统。设备制造完 成经调试后，各项性能均达到设计要求。 利用该产业化设备，对钛合金表面生长h a 涂层技术提出了优化。即经简单 热处理后，再经不同浓度n a o h 溶液碱处理，饱和n a 2 h p 0 4 和c a ( o h ) 2 溶液两 步预钙化，最后在模拟体液中仿生生长；通过场发射扫描电子显微镜( f e s e m ) 、 x 射线衍射( x r d ) 、傅立叶变换红外光谱f i t - m ) 、x 射线光电子能谱( x p s ) 和透 射电子显微镜( t e m ) 对n i t i 表面涂层进行了表征。 实验结果表明：利用简单6 0 0 。c 空气炉中热处理的方法，在n m 合金表面 得到金红石型t i 0 2 ，通过与不同浓度n a o h 溶液反应后得到钛酸钠凝胶，从而 改善了n i t i 合金表面诱导钙磷层沉积的能力。经3 m o l l n a o h 溶液处理可以大 大提高n i t i 合金表面的生物活性，浸泡于s b f 中仿生生长1 d 后，试样表面即 长满了h a 涂层。s e m ，x r d 和f t - i r 分析结果表明涂层的形貌和结构均与入骨 中的无机质类似；t e m 结果显示，所得h a 的微观尺寸平均为5 x 5 0l i r a ，也与 人骨中的磷灰石微观尺寸相似。 关键词：钛合金产业化热处理碱处理 a b s t r a c t w ed e s i g n e da n dm a n u f a c t u r e dt h ee q u i p m e n tw h i c hc a nm e e tt h em o d e r a t e e x p e r i m e n t a lp r o d u c t i o ni nt h i ss t u d y t h i se q u i p m e n ti sc o n s i s to fs i xp a r t s ，t h e r ea r e ， e l e c t r o c i r c u i tc o n t r o ls y s t e m ，s o l u t i o nr e a c t i o ns y s t e m ，u l t r a s o n i cc l e a n s y s t e m ， b l o w e rd r i e rs y s t e m ，s b fc i r c u l a rs y s t e ma n di o nc o n c e n t r a t i o n si n s p e c ts y s t e m r e s p e c t i v e l y t h e nt h i se q u i p m e n tw a sd e b u g e dw h e ni tw a sc o m p l e t e l ym a n u f a c t u r e d t h et e s tr e s u l ts h o w e dt h a ti th a sr e a c h e dt h ee x p e c t a n tr e q u e s t w eu s e dt h i si n d u s t r i a le q u i p m e n tt oi m p r o v et h ep r o c e s so fh a g r o w t ho nt h e f i m n i u ma l l o ys u r f a c e s t h a ti s ，a f t e rt h es i m p l eh e a tt r e a t m e n t , t h et i t a n i u ma l l o yw a s o r d e r l yt r e a t e db ya l k a l is o l u t i o n sw i t hd i f f e r e n tc o n c e n t r a t i o n s ，p r e c a l c i f i e dw i t h s a t u r a t e dn a 2 h p 0 4a n dc a ( o h ) 2s o l u t i o n s ，a n dl a s ts o a k e di nt h es b ff o r3d a y s t h e m o r p h o l o g y , p h a s ec o m p o s i t i o na n dc h e m i c a lc o m p o s i t i o no ft h eo x i d ea n da p a t i t e l a y e r sw e r ec h a r a c t e r i z e db yf i e l de m i s s i o ns c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p y ( f e s e m ) ， l o w - a n g l ex r a yd i f f r a c t i o n ( x r d ) ，f o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ( f t - i r ) ， x - r a yp h o t o e l e c t r o ns p e c t r o s c o p y ( x p s ) a n dt r a n s m i s s i o n e l e c t r o nm i c r o s c o p y ( t e m ) t h i c ka n db i o a c t i v er u t i l e - t y p et i 0 2f i l m sw e r ee a s i l yf o r m e do nt h et i t a n i u m a l l o ys u r f a c eb yh e a tt r e a t e di n a i ra t6 0 0 。c a f t e rt r e a t e dw i t ha l k a l i ，t h es o d i u m t i t a n a t eg e ll a y e rh a sf o r mo nt h en i t is u r f a c et h e r e b ys h o r t e nt h ef o r m a t i o np e r i o do f t h ea p a t i t en u c l e i t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e3 mn a o ht r e a t m e n ti st h em o s t a p p r o p r i a t em e t h o d al a r g en u m b e ro fa p a t i t eh a sf o r m e dw i t h i nld a y ss o a k i n gi n s b f s e m ，x r da n df t - i rr e s u l t ss h o w e dt h a tt h em o r p h o l o g ya n dm i c r o s t r u c t u r e a r eh i 曲l ys i m i l a rt ot h eh u m a nb o n ea p a t i t e t e mr e s u l t ss h o w e dt h a tt h es i z eo ft h e n a n o c r y s t a i l i n ea p a t i t ei sm e d i a l l yo f5 x 5 0n n l ，w i t han e e d l e l i k es h a p e ，w h i c hi s s i m i l a rt ot h a to ft h eb o n ea p a t i t e k e yw o r d s ：t i t a n i u m a l l o y s ，i n d u s t r i a l i z a t i o n ，h e a tt r e a t m e n t ，a l k a l it r e a t m e n t 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨鲞基堂或其他教育机构的学位或 证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文 中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 必毯 签字日期： 2 口p 7 年f 月碑日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤凄盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 遭朱 1 、p 哆 签字日期：j p 夕年，月珥e l= i 第一章绪论 1 1 引言 第一章绪论 生物材料是一类可对机体组织进行修复、替代与再生，具有特殊功能作用的 材料，生物材料的研究与开发具有重大的社会效益和巨大的经济效益。随着社会 文明进步和经济发展，人民生活水平日益提高，人类对自身的医疗康复事业格外 重视。与此同时，社会人口老龄化，交通工具大量涌现，生活节奏加快，疾病、 自然灾害、事故工伤的频繁发生和局部战争等，导致人类意外伤害剧增。生物材 料用与人体的疾病治疗，使大量会致残、致死的病人得以康复，没有生物材料的 制备，病损组织的修复和功能重建就成为“无米之炊”，因而具有巨大的社会效 益。目前，每年发生创伤的人数在全世界约数千万，在我国约数百万，其中相当 一部分骨创伤者需要进行不同程度的早期救治或晚期修复。由于创伤以及肿瘤等 病造成的骨缺损、难以愈合部位的骨折和骨不连的病例均不少见，临床上对生物 材料的需求非常巨大。近十年来，生物材料和制品市场一直保持1 5 左右的年增 长率，预计1 0 - - , 1 5 年内将达到药物市场规模，成为本世纪世界经济的一个支柱 性产业。正是在这种背景下，生物材料被许多国家列入高科技发展计划，成为各 国科学家们竞相研发的热点，力图在未来竞争中抢占这一国际高技术产业的制高 点。 生物材料的研究是介于生物学、医学、材料学和化学之间的交叉性边缘学科， 研究内容几乎覆盖材料科学与生命科学的整个领域，具有知识、技术密集和多学 科交叉的特点。基于生物材料的边缘交叉性及研究内容专业化的现实性，一方面 生物材料的研究需要不同学科背景的人共同参与，发挥来自各自的优势来协同攻 关，从而解决临床应用过程中的复杂问题，丰富生物材料研究的思路和方法；另 一方面，生物材料的研究也为相关学科的发展提供了新的机遇和发展空间，有利 于深入研究所涉及的新的基础问题，从而促进学科问的交叉、渗透和发展。 相比与其他行业，生物材料的研究具有投入大、周期长的鲜明特征。一种新 型的生物材料从开始研制到最终转化为产品要经历很多环节，其中包括：实验室 研究阶段、中试生产阶段、临床试阶段、规模化生产阶段。监督每个环节的严格 复杂的药政审批程序阶段及市场商品化阶段。在生物材料的研究到产业化的漫长 历程中，不同阶段其所面临的任务和困难也不尽相同，需要有针对性地进行有效 第一章绪论 的组织管理。随着生物材料产业化进程从科研阶段推进到工程化阶段，其核心主 体将从科研院所转移到企业，而在企业运作阶段，生物材料产品的市场培育和市 场开发难度非常大，面临的挑战也很多【l 】。 生物医用材料的研究和产业化对社会和经济的重大作用正日益受到各国政 府、产业界和科学界的高度重视，其研究与开发被许多国家列入高技术关键新材 料发展计划，并迅速成为国际高技术制高点之一。美国国防部将生物材料列入5 种高技术关键新材料发展规划。德国、日本、加拿大、法国、澳大利亚、韩国等 国家和地区纷纷公布自己的生物材料研究计划及巨额投资来吸引人才或引导投 资，以期能够在此领域内的世界性竞争中占一席之地。目前，美国、西欧、澳大 利亚和日本均组建了1 0 余个高级别多学科交叉的国家生物材料与工程中心。 近年来，高技术生物材料及制品产业已经形成并正在蓬勃发展，其市场销售 额在近1 0 年世界经济衰退阴影下仍以年平均1 2 1 5 的速率稳步增长，国际 生物医用材料的产值已超过8 0 0 亿美元。根据o e c d ( o r g a n i s a t i o nf o re c o n o m i c c o o p e r a t i o na n dd e v e l o p m e n t ) 统计，到2 0 1 0 年全球生物医用材料的产值销售额 将达到4 0 0 0 亿美元。从市场的绝对规模看，全球生物医用材料市场保持了较高 的增长速度，然而，从相对规模看，其增长速度是逐年递减的，1 9 9 8 年全球生 物医用材料市场增长率为2 9 ，到了2 0 0 1 年，这一数值降为1 3 。 近2 0 年来，全球生物医用材料和制品持续增长，其市场份额也发生了巨大 变化。美国近1 0 年生物医用材料市场增长了l 倍。2 0 0 1 年，尽管美国生物医用 材料市场绝对额仍处于世界领先地位，但其占全球份额的比重已经不足5 0 ，到 2 0 0 2 年，美国市场销售额约5 7 6 亿美元，而全球市场销售额已超过1 4 0 亿美元， 这反映了生物医用材料市场正在由一家独占的局面向分散化的方向发展。除了美 国，占全球市场份额较大的还有西欧和日本。据估计，全美有大约5 7 5 0 家医疗 器械公司，员工大约有4 0 0 0 0 0 人。全球l o 大医疗器械公司中9 家属于美国。 生物医用材料及其器械产品市场无疑种类繁多，其中与治疗心血管疾病有关 的材料及制品市场是最具竞争性和变化最为迅速的产业之一。2 0 0 2 年全球销售 总额约1 4 7 亿美元，其中起搏器3 2 亿美元，冠状动脉支架3 亿美元，可植入心 脏除纤维颤动器2 5 亿美元，血管成形术和血管造影术产品1 6 亿美元，其它4 4 亿美元。除了心血管类材料及产品，整形外科产品是占份额最大以及发展最快的 医疗器械产品之一。 我国是一个拥有近1 3 亿人口和6 0 0 0 万残疾人的大国。据民政部门报告，我 国现有的肢体不自由患者已超过1 5 0 0 万，其中残肢者约8 0 0 万，由类风湿引起 的大骨节病患者有数百万，冠心病者已超过1 0 0 0 万，白内障盲人约5 0 0 万，牙 缺损患者高达3 亿4 亿人。此外，我国正步入老年人社会，6 0 岁以上的老年人 第一章绪论 口已达1 3 9 亿，约占全国人口的1 0 6 9 。年老体迈引发机体组织和器官病变， 需要及时治疗。为此要提供大量优质的生物医用材料及器件以供临床诊治的需要 【2 】。 1 2 人工关节与生物材料 人工关节与人工骨是为置换某一肢体关节或骨骼而发展起来的，适应于骨和 关节严重破坏，引起疼痛、功能障碍或丧失功能的患者。 人工关节的应用已有4 0 一- 5 0 年的历史，现己广泛被接受。但仍有发生感染、 松动、脱位、磨损等问题，均有待于进一步研究解决。目前临床应用金属材料较 多的人工关节主要有髋关节、膝关节及其他人体小关节( 掌指及指间关节、肩关 节、踝关节及肘关节等) 。人工关节及人工骨替代材料所应具有的基本性质包括 以下几个方面：轻质高强材料、生物相容性、耐蚀性、植入物在体内所发生的组 织反应不引起材料的劣化、重复应力引起的疲劳、破损少的性质。人工关节常用 的金属材料有不锈钢、c o c r 合金及钛合金等。2 0 世纪6 0 年代初，t i 一6 a 1 4 v 合 金开始用作人工关节材料。2 0 世纪7 0 年代，生物陶瓷的开发较为活跃；2 0 世纪 8 0 年代后期，生物活性陶瓷于易加工的金属基材上的复合材料开始使用。作为 这种金属基材，因对其表面进行宏观或微观的凹凸处理，才能与骨及陶瓷涂覆层 进行强机械结合，所以要求必须以加工性良好的t i 6 a l _ 4 v 为主要金属基材，并 且一直使用到现在。2 0 世纪9 0 年代又开发了多孔涂层钛合金、钛多孔涂层生物 活性陶瓷的复合材料及最新的含羟基磷灰石( h a ) 的玻璃钛( h a g t i ) 复合材料 【3 】。 1 3 医用钛合金的发展及研究现状 1 3 1 医用钛合金的发展 钛及其合金的发展可分为三个时代，第一个时代是以纯钛和t i 6 a l - 4 v 为代 表，第二个时代是以t i 一5 a l - 2 5 f e 和t i - 6 a 1 7 n b 为代表的新型a + d 型合金，第三 个时代则是一个开发与研制更好生物相容性和更低弹性模量钛合金的时代，其中 以对1 3 型钛合金的研究最为广泛【4 7 。 最初应用于临床的钛合金主要以纯钛和t i 6 a i - 4 v 为代表。纯钛在生理环境 第一章绪论 中具有良好的抗腐蚀性能，但其强度较低，耐磨损性能较差，限制了它在承载较 大部位的骨替换，但目前尚未出现强度问题 4 ，8 】。相比之下，t i 6 a 1 4 v 具有较 高的强度和较好的加工性能，这种合金最初是为航天设计的，7 0 年代后期被广 泛用作外科修复材料，如髋关节、膝关节等。同时，t i 3 a i 2 5 v 也在临床上被 用作股骨和胫骨替换材料 6 】。但这类合金含有v 和a l 两种元素，v 被认为是对 生物体有毒的元素，其在生物体内聚集在骨、肝、肾、脾等器官，毒性效应与磷 酸盐的生化代谢有关，通过影响n a + 、k + 、c a 2 + 和h + 的a t p 酶发生作用。毒性 超过n i 和c r ；a i 元素对生物体的危害是通过铝盐在体内的蓄积而导致器官的损 伤，另外a l 元素还可引起骨软化、贫血和神经紊乱等症状【7 ，9 。而且这类合金 耐蚀性相对较差。 为了避免v 元素潜在毒性，8 0 年代中期两种新型叶p 型医用钛合金 t i 5 a 1 2 5 f e 和t i 6 a 1 7 n b 在欧洲得到了发展 1 0 】。这类合金的力学性能与 t i 6 a 1 - 4 v 相近。在此类合金中虽然以n b 和f e 取代了毒性元素v ，但仍为骨弹 性模量的4 1 0 倍。这种种植体与骨之间弹性模量的不匹配，将使得载荷不能由 种植体很好地传递到相邻骨组织，出现“应力屏蔽 现象，从而导致种植体周围 出现骨吸收，最终引起种植体松动或断裂，造成种植失败。因此，开发研究生物 相容性更好，弹性模量更低的新型医用钛合金，以适应临床对种植材料的需求， 成为生物医学金属材料的主要研究内容之一。 近年来新型b 型钛合金的研制正是适应以上要求而发展的。9 0 年代初期， t i m o 系1 3 型钛合金作为医用材料得到了广泛研究，如t i 1 2 m o - 6 z r - 2 f e ， t i 一1 5 m o - 5 z r - 3 a 1 及t i 一1 5 m o - 3 n b - 0 3 0 ( 2 i s r x ) 等，我国西北有色院也自行研制了 t i 2 m o - 2 z r - 3 a i 合金【1 1 】。与t i 6 灿_ 4 v 相比，这类合金具有更高的拉伸强度、 断裂韧性，更好的耐磨损性能以及更低的弹性模量。这类合金的弹性模量虽然大 大降低了，但仍为骨弹性模量的2 7 倍，而且还有大量的m o 元素，动物实验已 经证明，m o 元素会产生严重的组织反应【1 4 】。o k a z a k i 等开发的 t i 1 5 z r - 4 n b 2 t a 0 2 p d 、t i 1 5 s n - 4 n b 2 t a - 0 2 p d 合金虽然不含m o 元素，但p d ， s n 仍非完全生物相容【9 】。由此可见，开发研制更为理想的医用钛合金并非一帆 风顺。9 0 年代初，s m i t h & n e p h e wr i c h a r d s 公司研制的t i l 3 n b l 3 z r 合金中加入 了生物相容性元素n b 和z r ，此合金不仅弹性模量( 7 9 g p a ) 低于纯钛和t i 6 a 1 4 v ， 而且完全生物相容 6 ，9 。w i l l i a m s 等的研究结果发现此合金在腐蚀和磨损共存环 境下的退化程度小于t i 6 a i 7 n b 和t i 6 a 1 - 4 v 1 2 。最近对t i - n b - z r - t a ( t n z t ) 系合金的研究发现，通过生物相容性元素n b 、t a 和z r 的严格应用可使潜在的 组织反应达到最小，这类合金的典型代表是t i 3 5 n b 5 t a 7 z r ，其弹性模量仪为 5 5 g p a ，但此合金的强度也相对较低 9 】。 第一章绪论 1 3 2 钛的生物相容性原理 纯钛及其合金具有出色的生物相容性主要归功于表面附着的氧化层。钛表面 氧化层的主要优点是：0 ) t i 0 2 具有较低的固有毒性；t i ( i v ) 0 2 在水中的溶解度 很低；v i ( i v ) ( 硼) 与生物分子的反应活性很低，接近化学惰性：过氧化物化学 现象具有明显的抗炎作用 1 3 】。 正常人的体液中还有水、葡萄糖、聚糖( g a g ) 、蛋白质、类脂物、约o 9 的n a c l ，以及m m 级的c a s + 、m g + 、n 矿、k _ 、c 1 、o h 一和h 2 p 0 4 。等，正常状 态下p h 值为7 a 。有两种特性决定了这个环境的腐蚀性：它是一种含盐电解质， 促进了电化学机制的腐蚀和水解；组织中的有机分子和细胞有加快化学反应或 迅速破坏外来成分的能力 1 4 】。大量的体内和体外实验证明，钛在体液中虽然具 有很强的抗腐蚀性，但仍会有物质释放到组织中。生物体环境的复杂性决定了种 植体一组织之间反应的复杂性。 决定金属毒性的主要因素有剂量，元素的固有毒性及结合大分子的能力。金 属离子及其有机分子之间形成的络合物是引起组织损害的一个主要因素，因此， 金属生物分子之间反应活性的高低是评价金属毒性的一个重要指标。金属与大分 子结合能力的大小主要与金属氢氧化物的水解程度有关，钛的氢氧化物的溶解度 较低( k 小于1 0 - 5 ) ，具有更大的惰性。另外，在水溶液中t i 0 2 呈弱酸性( p i q - q 8 ) ， 因而钛生物分子络合物的反应亦具有很高的p i g ，反应将很难进行，也就是说 t i 0 2 与生物分子之间的反应活性很低，这也可能与纯钛的击穿电压( 2 4 v ) 高有 关。 钛具有较小的组织反应亦与t i 0 2 具有较高的介电常数有关。t i 0 2 在室温下 以板钛矿、锐钛矿合金红石几种形式存在，这三者的介电常数( e ) 均较大，分别 为7 8 ，4 8 和l1 0 ( 1k h z ) 1 3 ，其平均介电常数与水相近，这表明钛在水溶液中因 极化而产生的静电力较小。当表面介电常数明显不同于水时，蛋白质分子就会在 极化作用产生的定向静电力的作用下向种植体表面靠近，也就是说，在体内环境 下，钛种植体表面吸附蛋白质分子的几率较小。 另外t i 0 2 的等电位点对钛在生物体内的行为也有很大的影响，有文献报道， t i 0 2 的等电位点大约为6 2 ，稍低于生理环境的p h 值( 7 4 ) ，这表明在生理环境 下，钛表面会带微弱的负电荷，大量的体外及体内研究表明这种带有负电荷的表 面对于种植体于周围活体骨之间产生骨性结合有密切关系。体液中的钙离子将在 库仑力作用下于t i 0 2 表面的负电荷聚集，表面钙和磷酸根离子的富集使得体液 相对于羟基磷灰石非均质形核所需要的临界值时，磷灰石晶核就会形成并自发长 大。 第一章绪论 在炎性阶段，由活性白细胞所释放出来的h 2 0 2 会与钛的氧化层发生反应， 增加了钛氧化层的溶解速度，但同时使氧化层的厚度增力i 1 3 1 5 】，这点己被 s u n d g r e n 所证实，他将钛从体内取出后发现氧化层保存完好且随时间延长逐渐加 厚 1 4 】。h 2 0 2 虽然增加了钛氧化层的溶解速度，但体外实验表明，钛表面经h 2 0 2 处理后，会在长时间内保持低的碳反应活性，这主要是由于其表面经h 2 0 2 处理 后o t i 比增大，与水的接触角小于8 。这种亲水性表面将会吸附水和氧，从而 将钛的氧化表面与周围空气隔离，另外，t i 0 2 表面的还原反应将形成一种或多种 氢氧化物、过氧化物、超氧化物，以及氧和( 或) 水，这些物质在氧化表面的化学 结合降低了表面自由能，也就是说氧化层表面裸露的活性空位非常少，这也是其 具有低的碳反应活性的一个原因。低的碳反应活性意味着其具有低的炎症作用， 经h 2 0 2 处理后的表面反应活性虽然降低了，但仍具有极性特征，因此并不影响 其与体液中的钙和磷发生反应 1 3 】。 1 3 3 医用钛合金的表面改性 人工关节和骨修复器件大多使用的是金属材料，医用金属材料具有机械强度 和韧性高、加工性能好、抗疲劳能力强以及耐生理腐蚀和组织相容性良好等特点。 因此，在日益发展的替代医学领域，用于人体硬组织修复、替代的材料仍以金属 及其合金为主，包括不锈钢( 3 1 6 l ) 、钴一铬合金、钛与钛合金及钽和铌等。在骨 科，医用金属材料主要用于制造各种人工关节及内外固定器；在口腔科，主要用 于制造义齿、充填体、种植体和矫形丝等。钛及其合金抗蚀性好、重量轻，是医 用金属材料中密度和弹性模量与人骨最接近的，适用于关节等长期植入的人工假 体。 然而，作为一类生物惰性材料，植入肌肉骨骼系统的金属修复体与人体组 织间为形态结合( m o p h o l o g i c a lf i x a t i o n ) 即机械嵌联或锁合，在种植初期，与植 入组织之间存在一层纤维组织；种植后期，与骨组织结合方式仅为骨整合，不存 在骨性结合 1 6 】，在较大应力作用下，植入体与人体组织界面间可能会发生相对 位移，导致材料界面纤维膜增厚而造成修复失效。此外，金属植入材料在生理环 境腐蚀所导致的金属离子向周围组织的扩散，可能对机体产生毒副作用( 如钛合 金中的v 等) 。因此进一步提高植入材料的抗腐蚀能力，改善其生物相容性，实 现种植体与宿主组织间的骨整合，提高安全使用性能仍是金属生物材料临床应用 所面临的主要问题。 在生物医学领域中，表面改性主要是为了改善植入体的耐磨性、抗蚀性和生 物学性能( 包括生物相容性和生物活性) 【7 ，1 7 】。虽说钛及其合金与其它金属材料相 第一章绪论 比具有与骨最为接近的弹性模量，然而仍远远高于骨的弹性模量，这就容易造成 界面上机械性能的不匹配；同时，从成分上来看，钛与自然骨的成分截然不同， 钛与骨之间虽然具有良好的生物相容性，植入后种植体周围无纤维包囊形成，但 钛合金与骨之间只是一种机械嵌连性的骨整合，而非强有力的化学骨性结合，因 此对钛合金进行表面改性以改善其生物学性能引起了人们的日益重视 7 。目前 钛及合金的表面改性方法很多，通常采用多种不同的方法在合金表面制备t i n 、 t i 0 2 、h a 薄膜等，改性层大大增强了合金的耐蚀性，有效抑制有毒离子的溶出， 改善了钛合金的生物相容性。 1 3 3 1t i n 保护层 氮化钛，外观呈金黄色，是种具有高硬度、耐磨性、耐腐蚀、抗氧化、高 熔点和低电阻率等优良综合性能的难熔金属氮化物。氮化钛薄膜用作材料的保护 层，能大大提高表面硬度，改善耐磨损及腐蚀性能，有限延长使用寿命。 从t i n 二元平衡相图可以看出，钛存在两种结构：8 8 2 。c 以上为体心立方 的p t i 相，8 8 2 。c 以下为密排六方的弘t i 相。二元相图还表明，n 元素含量在 2 3 ( a t ) 以下，小t i 为稳定的间隙固溶体，而肛t i 则在n 含量低于6 ( a t ) 时稳定 存在。t i n 熔点很高，且含n 量为3 0 - - - 5 5 ( a t ) 时是稳定的。 采用激光氮化法制备氮化钛涂层，就是用激光束辐照处于含氮气氛中的钛或 钛合金表面，使其表面渗氮。一般使用高功率连续波或大能量长脉宽的激光辐射 【1 8 。激光氮化是制备氮化钛膜层的有效方法，并且在许多场合由其一定的优越 性，主要是能准确控制激光辐照条件( 如激光功率密度、作用时间等) ，从而减少 基体受热变形；能够选择性的对局部区域进行渗氮；能实现快速渗氮处理。 崔振铎 1 9 2 0 等在含5 0 8 ( a t ) t i 的n i t i 形状记忆合金表面，采用2 k w 连续 波n d ：y a g 激光器，选用不同的处理工艺进行激光气体渗氮。在合金的表面形 成了连续、无裂痕、含少量镍的t i n 层。在镍钛基的表面形成了厚度约为2 m 的t i n 层，t i n 枝晶从表面区一直生长到熔融区。由于t i n 层硬度高，化学稳定 性好，可以对基体形成有效的保护，并且抑制了n i 离子的释放。 v m w e e r a s i n g h 2 1 等使用2 k w 连续c 0 2 激光器，选择适合的处理参数，在氮气 或氩稀释的氮气环境中对钛合金进行渗氮，得到了高硬度、无裂痕的表面渗氮层。 在纯氩环境中对氮化合金层进行激光重熔，可以进一步改善表面光洁度和组织的 均匀性。如果在激光表面熔融处理前，在合金表面预置t i n 涂层，可以使高硬度 区域厚度增加，硬度分布更加均匀。e g y o r g y 2 2 等使用脉冲n d ：y a g 激光器， 在氮气环境中对钛进行表面处理，选择适当的激光辐射条件可以在钛的表面得到 第一章绪论 无缺陷的氮化层。氮化层中含有t i 2 n 相，t i 2 n 比t i n 具有更好的力学性能和耐 磨耐蚀性能。激光扫描速率为1 5 0 m m s 时，得到的表面层无裂痕、无气孔，厚 度达2 5 1 a m 。随着扫描速率的降低，会产生不同程度的缺陷。北京航空航天大学 王华明【2 3 】等利用高能c 0 2 激光，在高纯氮气气氛条件下对钛合金进行表面熔化。 在高能激光束辐照作用下，熔池中熔融的金属液与氮气发生强烈的化学冶金交 互作用，从而显著改变熔池中合金液的化学成分及组分，快速凝固后即获得以发 达树枝状硬质氮化钛为增强相的新型原位自生耐磨复合材料表面改性层。h i t o s h i h i r a g a 2 4 等用激光等离子( l p h s ) 法制备了具有高耐蚀性的镍钛合金涂层。l p h s 处理过程中在基材和涂层之间形成了厚约3 0 9 m 的扩散层，使得材料的切应力明 显增加。但是当激光功率密度超过4 1 0 8 c l n 2 时，在界面处易形成脆性化合物。 在涂层中加入m o 和c r 元素，可以防止处理过程中脆性化合物的形成，得到键 合力强、耐蚀性高的产物。 1 3 3 2 多孔钛涂层 在植入体表面制备多孔钛涂层的目的是让新生骨长入多孔钛涂层孔隙内，使 植入体与骨组织固定在一起。张其翼 2 5 1 等利用混和金属粉末和有机粘结剂，经 双氧水发泡和烧结，得到多孔材料，其材料的孔隙率加孔径大小可在制备过程中 进行控制；采用钛珠在真空中烧结形成多孔钛结构亦可制备出多孔钛，而后采用 一种简单的沉积方法在上述两种多孔钛表面沉积羟基磷灰石涂层。试验表明，沉 积的涂层在不同的基体表面呈现不同的特征形貌。在光滑的活性表面，可形成结 晶均匀、晶体呈片状生长的网状结构；在基体的粗糙、尖锐处，其基体表面能高， 便于形成晶核，而晶体生长受限，从而易形成亚微米级的团聚微晶。 1 3 3 3t i 0 2 氧化层 t i 0 2 是钛的稳定氧化物，并且具有良好的生物相容性。肖帆【2 6 】等用腐蚀的 方法，研究了表面氧化对n i t i 形状记忆合金耐蚀性与其表面氧化膜的结构密切 相关，而要获得致密的氧化膜，则关系到t i 、n i 两元素的扩散、氧化以及氧化 膜的生长条件、生长速度等等，所以随着氧化温度、氧化时间、材料本身的表面 光洁度、氧化速度等几个因素的改变，合金耐蚀性也随之变化。经过试验比较， 可以采用5 0 0 。c 保温i h ，在不影响合金形状记忆效应的前提下，以提高表面光 洁度、调节真空度来控制试样的氧化速度的表面处理方式，获得质量较好、致密 的氧化膜，从而抑制n i 离子的释放，显著提高n i t i 合金的耐腐蚀性和生物相容 第一章绪论 性。刘敬肖 2 7 等采用离子束增强沉积法制备t i 0 2 薄膜，对医用n i t i 形状记忆 合金进行表面改性处理。系统研究了薄膜的组成、结构、形貌及耐蚀性、亲水性 等与血液相容性相关的表面性质。n i t i 形状记忆合金表面沉积t i 0 2 薄膜后，在 模拟体液中的抗腐蚀性能提高，凝血时间延长。为继续提高n d 2 薄膜的抗凝血 性，对t i 0 2 薄膜表面进一步改性表面结合肝素分子进行了初步尝试，结果 表明，薄膜表面组成发生变化，表面亲水性进一步提高。 1 3 3 4h a 涂层 羟基磷灰石( h y d r o x y a p a t i t e 简称h a ) 的化学式为c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 ，其成分 与生物骨组织中的磷酸钙无机物相似，被认为是目前生物相容性最好的生物陶瓷 之- 2 8 。由于它良好的生物相容性、优良的耐腐蚀性能以及植入人体内与骨形 成良好的骨键合，表现出优越的生物活性，已被广泛应用于骨修复，但h a 有脆 性大合抗拉强度低的缺点，使加工困难，限制了它在人体某些部位的应用 2 9 ，3 0 】。 在h a 涂层的制备工艺中，以等离子喷涂、激光熔覆为代表的物理方法，往往涉 及高温过程，使涂层的化学成分和晶体结构发生较大的变化，与天然羟基磷灰石 的差异较大，尽管等离子喷涂骨科产品早已问世，但涂层的结合强度和生物稳定 性差等问题阻碍了其临床的广泛应用。与此相比，化学法具有成本低、操作简便 和结合强度高等优点。加拿大学者s h i r k h a n z a d e n 3 1 在1 9 9 1 年报道了用电化学 沉积法制备磷酸钙涂层的工艺。电化学沉积法是在较低温度下进行的，因而克服 了等离子喷涂的高温所引起的涂层脱落，成为该领域研究的热点之一，并取得了 较大进展。尹燕 3 2 】等采用电化学沉积碱处理，于低温含钙和磷离子的电解水溶 液中，在钛合金表面沉积了磷酸钙涂层，经碱处理获得羟基磷灰石( h a ) 涂层。对 涂层的组织形貌和相组成进行了分析，并研究了试验工艺对涂层结构的影响。研 究结果表明，电化学沉积涂层c a h p 0 4 2 h 2 0 经碱处理后变为羟基磷灰石，对试 样进行表面处理，同时在电解液中加入有机溶剂可使涂层更均匀致密。采用各种 表面涂层或薄膜技术在金属基体上制备生物活性陶瓷，使植入材料兼具金属的强 度、韧性和陶瓷的生物相容性及耐蚀性成为生物材料研究领域最为活跃的研究课 题。1 9 9 0 年，k o k u b o 3 3 首次报道了能在生物活性玻璃表面形成磷灰石层的类 似于人血浆的模拟体液( s b f ) ，并提出了仿生矿化的方法，使经化学溶液活化的 金属在s b f 中模仿自然骨中无机质形成的过程而形成类骨磷灰石。尽管s b f 是 对磷酸钙高度饱和的介质，但必须控制表面诱发非均匀形核及生长，方可使磷灰 石在亚稳条件下自然沉积。基体表面的物理、化学因素及液固界面的性质均极大 地影响非均匀形核的过程。a n d r a d e 3 4 等对材料生物活性的评价不仅在于其在 第一章绪论 s b f 中能否诱导磷灰石形成，更重要的是磷灰石的生长速率。g uy w 等 3 5 1 报道 n i t i 合金经空气炉中6 0 0 。c 热处理l h ，在n i t i 表面形成了锐钛矿型t i 0 2 ，从而 诱导了h a 的生长，浸入s b f 中1 4 d 后在表面得到了均匀的类骨磷灰石。一些 研究 3 6 - 4 0 用碱处理并热处理在钛及其合金、钽、锆金属表面形成一层稳定的具 有活性的钛酸钠凝胶，并在s b f 中通过离子交换使基体表面原位形成羟基( o h 。) 基团，加速钙磷形核，孕育期为5 - 7 d 。 医用钛合金的产业化 1 4 1 科研成果转化过程的定义 完整意义上的科研成果转化过程，是指可供转化的开发研究成果为起点，经 过产品化阶段，实现商业化、产业化直至获得预期收益为止的一个过程。可供转 化的开发研究成果，作为科研成果转化过程的起点，其具有两层含义：开发研究 成果和可供转化。科学研究工作可以根据不同需要进行多种分类，一般最常用的 科学研究分类，是按过程分为基础研究、应用研究和开发研究。作为科研成果商 业化、产业化过程起点的是指开发研究。可供转化，即开发研究成果必须具有可 以商业化、产业化的可行性。其具体表现在一项开发研究成果经过一定的技术检 验和经济检验，被证明其原理上的合理性、实验上的可靠性、造价预算上的经济 性、操作上的可行性、社会上的相容性。科研成果的可转化性是其能否完成商业 化、产业化的前提，是转化成功的关键。 产品研究，作为科研成果转化过程的第二个功能性环节，它是特指科研成果 转化为商品生产的中间性研究，是开发研究与商品化生产之间的重要研究环节。 这个阶段主要是进行开发研究成果的延伸，商品化条件的研究，以及上两种研究 的相互结合。 开发研究的成果主要是指在实验室而非正常生产条件下获得的，其可转化的 各种性质也仅仅是建立在预测而非现实的基础上。因此，必须要求在生产条件下 对开发成果的可转化性质进行技术检验。 商品化条件研究可以理解为是正常生产和市场销售的一种预研究，其侧重点 是通过对开发研究成果的经济检验，弄清楚开发研究成果在规模生产和市场销售 时所需具备的各种经济性条件。两者的结合具体来讲就是三方面的结合：技术上 的先进性和可行性与经济上的约束性和获利性的相互结合；科研部门与企业的相 互结合；技术知识与经济知识的相互结合。 第一章绪论 商业化和产业化，是科研成果转化的终点，即把开发研究成果按照产品研究 的标准转化为商业现实。所谓商业现实的内涵包括：第一，商业化，指新产品达 到正常生产规模，并真正在市场上进行销售；新技术或新工艺( 包括经过改造的 工艺1 真正被运用于生产过程或经营管理过程。第二，产业化，使用具有共同特 征的新技术或新工艺生产彼此可以替入的新产品，意味着新兴产业或行业的形 成。产业化包含四个层次，即第一层产品化，经过中间试验阶段，开发研究成果 成为可投入的产品。第二层工厂化，为市场而进行批量生产。第三层系列化，新 产品达到预期的大批量生产。第四层产业化，形成生产新产品的企业群或行业群 【4 l 】。 。 1 4 2 医用钛合金的产业化进展 表1 1 2 列出了一些主要介入或植入体内生物材料和人工器件的市场需求和 现在的使用量。由于受医疗技术普及及广大农村地区生活水平所限制，目前这方 面的使用量与需求差距较大。但随着我国经济的发展，对技术含量较高，介入或 植入体内的生物材料和人工器官需求会不断增加，将迫使我们要在消化国外先进 技术的基础上有一定创新性，扩大国内产品的市场占有率。但我国生物医用材料 产业基础薄弱，生物医用材料及器械产品单一，技术落后，科研与产业脱节， 7 0 - - - 8 0 要依靠进口。目前，植入体内的技术含量高的生物医用材料约8 0 为 进口产品。常用的生物医用材料产品2 0 为进口产品，2 0 0 2 年进口产品约1 0 0 亿元人民币，此外还有大量的医用级原材料需要进口，例如医用级聚乙烯、医用 级涤纶、医用级聚四氟乙烯、医用级聚氨酯、医用级聚甲基丙稀酸甲酯等。同时 我国材料加工工艺差距较大，基础研究水平不高，例如介入器材中的各种导管的 管材基本都是从国外进口。我国在世界生物材料及制品市场中所占份额不足3 ， 十几亿人口医疗保健需求的巨大压力与我国生物材料、医疗器械及制药工业的薄 弱基础形成了尖锐矛盾。这对于我国的经济、社会发展来说，既是难得的机遇， 又是一个巨大的挑战。 近年来，在国家“9 7 3 计划、“8 6 3 ”计划、国家攻关、国家自然科学基金 等的资助下，我国在生物医用材料的基础研究方法有了长足的进步，在组织工程、 药物释放、纳米材料、血液相容与净化材料、非病毒性基因治疗载体等领域与国 际先进水平的差距已逐渐缩小，已取得了一批具有自主知识产权的技术项目，如 羟基磷灰石涂层技术、聚乳酸及可吸收骨固定和修复材料、胶原和羟基磷灰石复 合骨修复材料、自固化磷酸钙材料、介入支架材料、纳米类骨磷灰石晶体与聚酰 胺仿生复合生物活性材料、氧化钛和氮化钛涂层技术、免疫隔离微囊材料等；并 第一章绪论 逐步形成了生物医用材料的研发机构和团队，与欧美差距已缩短至5 1 0 年。 表1 1 国内体内植入生物医用材料制品的市场需求 t a b l e l 一1r e q u i r e m e n to f b i o m e d i c a li m p l a n tm a t e r i a l si nd o m e s t i cm a r k e t 但生物材料的制造开发应用和加工方面，与国外先进国家相比仍有较大差距，落 后1 5 - 2 0 年，主要产品尚需进口。从我国生物材料的发展情况看，缺乏中试研 究平台和先进加工手段是影响科研成果深化和推广应用的主要障碍之一。我国已 注册的医疗器械生产企业有7 0 0 0 多家( 其中3 0 0 0 多家为专业生产企业) ，材料类 医疗器械生产企业约3 0 0 0 家。这些生产企业绝大多数为中小型企业。属于高技 术层次的生物医用材料企业数量极为有限。 我国的人工关节水平不断提高，接近国际先进水平。国内人工关节生产企