（有机化学专业论文）光学活性丁内半缩醛的合成及在天然生物碱合成中的应用.pdf

摘要 摘要 底物诱导即手性源法是合成手性分子的重要途径之一，从天然手性源出 发，建立灵活多用的手性合成砌块( 合成子) 对天然产物的合成具有重要意义。 生物碱是天然产物的重要组成部分，大多具有重要的生理活性，吸引了有机化 学家们很大的合成兴趣。因此，本论文的目标是从天然手性源出发建立适当的 手性合成砌块并将其运用于生物碱的合成中，取得了以下结果： 1 分别以维生素c 、三一和d - 酒石酸为原料，经简洁的步骤高产率的得到3 个保护的反式二羟基丁内半缩醛类手性合成砌块1 4 、2 9 和3 0 。 p 翠。h b n v c o r = - 道歪璧= = o rd - 酒石酸 2 探讨了保护的反式二羟基丁内半缩醛与格氏试剂的加成反应，发现格 氏试剂与保护的反式双羟基丁内半缩醛加成可以很高的产率获得以顺式产物为 主的二醇，顺式产物和反式产物的比例为3 6 3 8 ：1 ，且温度对反应选择性没有 明显影响。 3 发现保护的二羟基丁内半缩醛2 9 、3 0 与苄胺形成的氮杂半缩醛与格氏 试剂反应可以得到极好的顺式选择性( s y n ：a n t i 9 5 ：5 ) ，从而开辟了一种高立体选 择性的合成y 氨基醇类化合物和毗咯烷生物碱的新方法。 卧一 2 9 3 一v i n y l m g c i 已 h b n8 似n h ， p m b m g c i - - - - - - - - - - - - - - b n8 3 3 0 0 9 5 ：5 o c h 3 摘要 4 利用反式二羟基丁内半缩醛的格氏反应策略，分别从双t b s 保护的双 羟基丁内半缩醛1 4 及从双苄基保护的二羟基丁内半缩醛2 9 出发，以2 4 和2 1 的总收率完成了天然吲哚里西啶生物碱( + ) - l e n t i g i n o s i n e ( q - 3 3 的合成。同样利 用该策略，从双苄基保护的二羟基丁内半缩醛3 0 出发，经三步以1 4 的产率得 到合成d a bl 的关键中间体2 9 1 。 侣s 毯三9 。h 6s t e p s 一- l p -。h o 2 4 一7 steeps卧馘n芝bnbn21 o h 14 一 ，、_ 二_ k 、 扩 。n ( + ) - l e n t i g i n o s i n e 2 9o r3 0 2 9 1 ( + 卜3 3 5 利用氮杂半缩醛与格氏试剂加成的策略，从双苄基保护的二羟基丁内 半缩醛3 0 出发，经3 步以7 2 的产率得到合成2 - e p i - d a b1 的关键中间体2 9 2 。 同样利用该策略，从双苄基保护的二羟基丁内半缩醛2 9 出发，经4 步以5 7 的产率合成了吡咯烷生物碱( - ) 一d e a c t y l a n i s o m y c i n1 6 2 。 h 舔h b 删3 育4 s t e p s 3譬steps毯i易72 i n r 弋。 - 、 - o，j r ， 口 2 9 0 r 3 0 2 9 2 关键词：手性合成砌块维生素c酒石酸丁内半缩醛 ( + ) 一l e n t i g i n o s i n e d a b1 2 - e p i - d a bl ( - ) - d e a c e t y l a n i s o m y c i n a b s t r a c t c h i r o na p p r o a c hi so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tw a yt ot h es y n t h e s i so fc h i r a l m o l e c u l e s d e v e l o p m e n to fm u l t i f i m c t i o n a lc h i r a lb u i l d i n gb l o c k so rs y n t h o n sf r o m t h ec h i r a lp o o lh a sb e e np r o v e dt ob eap o w e r f u ls t r a t e g yf o r t h es y n t h e s i so fn a t u r a l p r o d u c t s a l k a l o i d so c c u rw i d e l yi nn a t u r ea n dm a n yo ft h e mp o s s e s saw i d ev a r i e t y o fi m p o r t a n tb i o a c t i v i t i e s t h e r e f o r e ，t h e i rs y n t h e s i sh a v ea t t r a c t e dm u c ha t t e n t i o no f o r g a n i cc h e m i s t sa n dm a n ys y n t h e t i ca p p r o a c h e sh a v eb e e nd e v e l o p e d t h em a j o r a i mo ft h i st h e s i si st od e v e l o pac o n v e n i e n ta n dp r a c t i c a lr o u t ef o rt h es y n t h e s i so f o p t i c a la c t i v ed i h y d r o x y - 7 - b u t y r o l a c t o l sa n du s et h e m ea sm u l t i f u n c t i o n a lb u i l d i n g b l o c k sf o rt h et h ea s y m m e t r i cs y n t h e s i so fa l k a l o i d sa n do t h e rb i o l o g i c a l l ya c t i v e n a t u r a lp r o d u c t s t h em a i nr e s u l t sa c h i e v e da r el i s t e da sf o l l o w s ： 1 c o n c i s ea n dp r a c t i c a ls y n t h e s i so ft h ep r o t e c t e dd i h y d r o x y 吖- b u t y r o l a c t o l s 1 4 ，2 9 a n d3 0h a v e b e e na c h i e v e dt h r o u g hc o n c i s es t e p sa n dh i g hy i e l d sf r o mv i t a m i n c ，三一a n dd t a r t a r i ca c i da st h ec h e a ps t a r t i n gm a t e r i a l s o h p = t b s ，1 4 = b n ，2 9 v co rl - 1 a r t a t i ca c i d o rd - t a r t a r i ca c i d 2 d e t a i l e ds t u d i e so ft h e g r i g n a r d r e a c t i o no f p r o t e c t e d d i h y d r o x y - 7 - b u t y r o l a c t o l sh a v er e v e a l e dt h a tt h es y n - p r o d u c ti so b t a i n e da st h e m a j o ri s o m e r i nr a t i o sf r o m3 6 3 8 ：1i n h i g hy i e l d s ，a n dt h a t t h er e a c t i o n t e m p e r a t u r eh a sl i t t l ee f f e c ti ns t e r e o s e l e c t i v i t yo ft h er e a c t i o n 3 d e t a i l e ds t u d i e so ft h eg r i g n a r dr e a c t i o no fa m i n o g l y c o s i d eo b t a i n e df r o m d i h y d r o x y - 7 b u t y r o l a c t o l sa n db e n z y l a m i n eh a v es h o w nt h a tt h es y n - - p r o d u c ti s p r o d u c e di ng o o dy i e l d sw i t he x c e l l e n td i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( s y n ：a n t i 9 5 ：5 ) ，t h u s p r o v i d i n gan e wm e t h o df o rt h es y n t h e s i so f7 - a m i n o a l c o h o lc o m p o u n d sw i t hh i g h d i a s t e r e os e l e c t i v i t y v a b s t r a c t bn n 2 9 3 v i n y l m g c p b n8 0 h p m b m g c i - - - - - - - - - - - - - - - - - _ h b n8 3 b n h n 2 9 4 9 5 ：5 3 0 0 9 5 ：5 o c h 3 4 b a s e do nt h es t r a t e g yo ft h eg r i g n a r dr e a c t i o no fd i h y d r o x y - y - b u t y r o l a c t o l s ， ( + ) - l e n t i g n o s i n ew a ss y n t h e s i z e df r o m1 4a n d2 9i n6a n d7s t e p si n2 4 a n d21 o v e r a l ly i e l dr e s p e c t i v e l y t h i ss t r a t e g ya l s oe n a b l e da ne f f i c i e n ts y n t h e s i so ft h ek e y i n t e r m e d i a t e2 9 1f o rd a b1f r o m3 0i n3s t e p si n14 o v e r a l ly i e l d t b s 1 4 一叫。7ste96 s t e p s s t e p s b n 一从一酬 2 4 o j 五2 1 v n ( + ) - l e n t i g i n o s i n e 2 9o r3 0 ( + ) 一3 3 b n 2 9 1 5 a p p l i c a t i o no ft h es t r a t e g yo ft h eg r i g n a r dr e a c t i o no fa m i n o g l y c o s i d e ， ( 一) - d e a c e t y l a n i s o m y c i nw a ss y n t h e s i z e df r o m2 9i n4s t e p si n5 7 o v e r a l ly i e l d ，a n d t h es y n t h e s i so ft h ek e yi n t e r m e d i a t e2 9 2f o r2 - e p i - d a b1f r o m3 0i n3s t e p si n7 2 o v e r a l ly i e l d o c h 34 s t e p s - - - 一 _ - - - - - _ 5 7 ( - ) - 0 8 a 型a m 洲y c n 2 9o r3 0 1 6 2 k e y w o r d s ：c h i r a lb u i l d i n gb l o c k s ( + ) - l e n t i g i n o s i n e d a b1 2 - e p i - d a b1 、，i b n 2 9 2 v i t a m i nct a r t a r i ca c i d b u t y r o l a c t o l ( - ) - d e a c e t y l a n i s o m y c i n b - 竺惴 卧 3 一 缩略语 缩略语 厦门大学学位论文原创性声明 兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成果。 本人在论文写作中参考的其他个人或集体的研究成果，均在文中以明 确方式标明。本人依法享有和承担由此论文产生的权利和责任。 声明人( 签名) ： 口7 年膨7 e l 专兵1 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人完全了解厦门大学有关保留、使用学位论文的规定。厦门大 学有权保留并向国家主管部门或其指定机构送交论文的纸质版和电 子版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学 校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索， 有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适 用本规定。 本学位论文属于 1 、保密() ，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密( ) ( 请在以上相应括号内打“4 ) 日期：口7 年甲月稠 e l 期：年月e l 第一章2 , 3 二羟基丁内半缩醛的合成 第一章2 , a 二羟基丁内半缩醛的合成 在有机合成化学发展的一百多年里，开发和应用高效、便捷的方法来实现 复杂天然产物以及具有重要生理活性化合物的合成一直是有机化学家追求的目 标之一。一般而言，合成手性分子的途径主要有：试剂诱导法、底物诱导即手 性源法、不对称催化法。在以上方法中，利用适当的手性源合成光学活性的目 标分子因其直观、高效、光学纯度高和原料易得仍是当今有机合成的一大热点。 由于天然产物的复杂性和多样性，发展适用于某一结构类型的化合物的一 种通用的合成方法无疑具有重要意义。而基于手性合成砌块( 合成子) 的方法则 为此提供了一种重要的思路。手性合成砌块通常要容易制备，要具有多个反应 位点从而能灵活的运用于天然产物合成中。它相当于为天然产物和生物活性分 子的合成提供了一个平台，基于这一平台，运用灵活的不对称合成方法可以高 立体选择性的引入各种官能团，从而合成一系列天然产物。 p 2 ，p 1 b o h l a p z 哆 夕p 1 。h 1 b p 2 哆t o p l 厂 b o h 2 a ，p 2 ：保护基，可相同或不同 图1 1 手性2 ，3 二羟基丁内半缩醛是一类重要的手性合成砌块，它们实质上是三 羟基丁醛的等效体，但是比三羟基丁醛更稳定且不需保护伯位羟基，因而也更 为实用和有效。它们包括四个光学异构体( 图1 1 ) ，其中l a l b 、2 a 2 b 各互为对 映体。它们的合成应用主要包括内半缩醛的两类反应，即亲核试剂的加成反应 和w i t t i g 反应( 图1 2 ) 。由此得到的开环产物又含有可区分的伯羟基可进一步进 行各种转化反应，合成许多含有不同立体构型的多羟基单元的化合物( 图1 3 ) 。 第一章第一节以v c 为原料合成反式二羟基丁内半缩醛 p 2 h k 一艮 o h o p l 图1 2 ( + ) z a r a g o z j ca c i d h 。筠 h 职p h ( ) a n i s o m y c i n 心 飞多 。i i ， i i ， p 2 、o h h o ， ( - ) i c r o c a r p a l i d e j r h 、。、 - 8 0 图1 1 5 l b x 2 8 将1 2 e qi b x 充分溶于d m s o 中，滴加到溶于丙酮的l 丁二醇2 4 ( 或2 5 ) 中，室温下搅拌5 个小时，以8 7 的收率得到半缩醛2 9 ( 或3 0 ) ( 图1 1 6 ) ，两差 向异构体比例约为1 7 1 8 ：1 。i b x 氧化的可能机理如图1 1 7 所示1 2 。 o b n h o 氓h o b n 2 4 b n h b 旧x d m s o 一一 o ho b n ( 2 s ，3 s ) 2 4 ( 2 r ，3 r ) 2 5 h ( 2 r ，3 s 2 9 ( 8 7 ) ( 2 s ，3 r ) 3 0 ( 8 7 ) 图1 1 6 碌 一h 三+ l ：+ 5 2 一h o 、_ 、u n 。昌 3 33 2 图1 1 7 e o3 1 由于2 4 具有c 2 对称性，因此氧化任意一个羟基均形成相同的内半缩醛化 合物。( 图1 1 8 ) 9 第一章第三节本章小结 图1 1 8 卧磙飘。h i i l 第三节本章小结 n 本章工作取得以下结果： 1 参照( 2 r ，3 r ) 一2 ，3 一二羟基吖- 丁内酯5 的合成方法，从v c 出发以7 9 的 收率成功合成了( 躲，3 回一2 ，3 一二羟基- 丫- 丁内酯8 ( 图1 1 9 ) ，发现8 与5 相比性质有 较大差异，前者极易吸潮。 h。能hc2 警1 n a 2 c 0 3h 0 硌o h 。 h 。食。堑hk 图1 1 9 2 从8 出发经两步反应以8 7 的产率合成了双t b s 保护的丁内半缩醛1 4 ( 图1 2 0 ) 。 h k 警t b s c i , t 陷 9 图1 2 0 3 以卿酒石酸为原料，通过i b x 控制1 ，4 一丁二醇2 4 ( 或2 5 ) 的氧化并同时 形成丁内半缩醛的方法，经简洁的四步反应，以5 8 一5 9 的产率合成了( 2 尺，3 回 l o s 州 良 o 攀 第一章2 , 3 - 二羟基丁内半缩醛的合成 和( 2 8 , 3 r ) 2 ，3 一二苄氧基吖- 丁内半缩醛2 9 和3 0 ( 图1 2 1 ) ，发展了一种保护的 2 ，3 一反式二羟基丁内半缩醛的新合成方法 l 一( + ) 一酒石酸e t o h 。h + o r 伊- 酒石酸 9 0 l i b h 4 - - - - - - - - 8 7 o ho b n ( 2 s , 3 s ) 2 4 ( 2 r , 3 r ) 2 5 一c 湖既耋嚣e o h 。 ( 2 r , 3 r ) 2 0 ( 2 s , 3 s ) 2 1 i b x b n 8 7 ( 2 r ，3 s ) 2 9 2 s ，3 r ) 3 0 图1 2 l 参考文献 o b n t o o c c o 能t o b n ( 2 r ，3 r ) 2 2 ( 2 s ，3 s ) 2 3 1 ( a ) 刘淑桂，( 2 r ，3 r ) 二羟基y - 丁内酯在天然产物合成中的应用研究，硕士学位论文， 厦门大学，2 0 0 5 ( b ) 陈伟强，天然产物a i g i a l o m y c i nd 部分片段及3 , 4 ，5 一三羟基哌啶 的合成，硕士学位论文，厦门大学，2 0 0 6 。 2 ( a ) g y p s e r , a ；f l a s c h e ，m ；s c h a r f , h d ，l i e b i g sa n nc h e m ，1 9 9 4 ，7 7 5 7 8 0 ( b ) g y p s e r , a ；f l a s c h e ，m ；s c h a r f , h d ，zc h e m s o c p e r k i n t r a n s j ，1 9 9 7 7 1 0 1 3 - 1 0 1 6 3 w e i ，c c ；b e m a r d o ，s d ；t c n g i ，j p ，zo r g c h e m ，1 9 8 5 ，5 0 ，3 4 6 2 - 3 4 6 7 4 ( a ) h a r d e g g e r , h e l v c h i m a c t a ，1 9 5 1 ，3 4 ，2 3 4 3 2 3 4 6 ( b ) e r n s t , k ；k a t a r i n a ，k - l ；m a x ， d ，h e l v c h h n a c t a ，1 9 8 0 ，6 1 ，l1 4 3 - 11 4 8 ( c ) h w a n g ，d j ；d o n g ，j k ；c h o i ，j h ，b i o o r g m e d c h e m ，2 0 0 1 ，9 1 4 2 9 1 4 3 8 5 t a l o r , c m ；b a r k e r , w ：d ；w e i r , c a ；p a r lj h ，zo r g c h e m ，2 0 0 2 ，6 7 , 4 4 6 6 - 4 4 7 4 6 m a r s h a l l ，j a ；s e l e t s k y , b m ；l u k e ，gp ，zo r g c h e m ，1 9 9 4 ，5 9 ，3 413 - 3 4 2 0 7 s m i t h ，a b ；f o x ，r j ；v a n e c k o ，j a ，魄l e t t ，2 0 0 5 ，7 ，3 0 9 9 310 2 8 j e n s e n ，h s ；l i m b e r g ，g ；p e d e r s e n ，c ，c a r b o h y d r a t er e s e a r c h ，1 9 9 7 ，3 0 2 ，1 0 9 11 2 9 ( a ) d i m o p o u l o s ，p ；a t h l a n ，a ；m a n a v i a z a r , s ；g e o r g e ，j ；w 甜t e r s ，m ；l a z a r i d c s ，；a l i e v , a e ；h a l e ，j ，d 蟹l e t t ，2 0 0 5 ，7 5 3 6 9 5 3 7 2 ( b ) i o u g h ，s ；r a g g a r ，m e ；s i m p s o n ，t j ；w i l l i s ，c l ；w h i t i n g , a ；w r i g l e y , s k ，zc h e m s o c p e r k i nt r a n s j ，2 0 0 0 ，1 5 ； 2 4 7 5 - 2 4 8 2 ( c ) c o h e n ，n ；b a n n e r , b l ；l o p r e s t i ，r j ；w o n g ，f ；r o s e n b e r g e r , m ，za m c h e m s o c ，1 9 8 3 ，1 0 5 ，3 6 6 1 - 3 6 7 2 ( d ) h a u s t e d t ，l o ；p a n i c k e r ，s b ；k l e i n e r t ，m ； 第一章第三节本章小结 h a r t u n g ，lv ；e g g e r t , u ；n i e s s ，b ；h o f f m a n n ，h m r ，t e t r a h e d r o n , 2 0 0 3 ，5 9 ， 6 9 6 7 6 9 7 8 10 i i 帆h ；y a m a z a k i ，n ；k i b a y a s h i ，c ，zo r g c h e m ，1 9 8 6 ，5 1 ，1 0 6 9 1 0 7 3 11 b e l l ，a ；k l e n d w o r t h ，d d ；w i l d , i le ，i n o r g c h e m ，1 9 8 1 ，2 0 ，4 4 5 6 - 4 4 5 7 12 a ) c o r e y , e j ；p a l a n i ，a ，t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 9 5 ，3 6 , 3 4 8 5 - 3 4 8 8 b ) c o r e y , e j ；p a l a n i ， a t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 5 ，3 6 , 7 9 4 5 7 9 4 8 13 f r i g e r i o ，m ；s a n t a g o s t i n o ，m ；s p u t o r e ，s ，zo r g c h e m ，1 9 9 9 ，6 4 ，4 5 3 7 - 4 5 3 8 14 覃开云，苏桂发，饶万平等；秀扔纪专邑2 0 0 6 ，2 6 , 1 6 2 3 1 6 3 0 1 2 第二章吲哚里两啶生物碱( + ) - l e n t i g i n o s i n e 的合成 第二章 吲哚里西啶生物碱( 一l e n t i g i n o s i n e 的合成 糖苷酶不仅是生命体正常运转的关键性酶，同时又是许多疾病的相关酶，与 病毒感染、癌症及一系列新陈代谢紊乱性疾病如糖尿病、肥胖病有关。由于糖苷 酶重要的生物学意义，糖苷酶抑制剂的研究也引起了人们越来越多的兴趣。糖苷 酶抑制剂可抑制糖苷酶的活性，阻断碳水化合物的分解，抑制淀粉、麦芽糖、蔗 糖转变成单糖，影响糖脂、糖蛋白生物合成中寡糖链的修剪。所以糖苷酶抑制剂 不但对一些糖代谢紊乱性疾病如糖尿病，肥胖症等有临床应用价值，而且可作为 a i d s 病，白血病等的潜在治疗药物。 大多数糖苷酶抑制剂都属于类糖化合物，通常是含有多个羟基的氮杂环，包 括多羟基吡啶、吡咯烷、吡咯里西啶、吲哚里西啶等生物碱类化合物。因为它们 在结构上与糖相似，也被称为氮杂糖( a z a s u g a r s ) 或亚氨基糖( i m i n o s u g a r s ) 。在过去 的四十年里，超过一百种多羟基生物碱被分离出来1 。由于这些生物碱复杂的化学 结构，发展通用和有效的合成方法是有机合成中一个具挑战性的领域，因此这类 化合物的合成引起了有机化学家们很大的兴趣。 l o h h 日p h a 。h s w a i n s o n i n ec a s t a n o s p e r m i n e ( + ) l e n t i g i n o s i n e 3 13 2 3 3 图2 1 岱。h 图2 1 列举了四个具有典型生理活性的吲哚里西啶类生物碱化合物，其中 s w a i n s o n i n e z ( 3 1 ) 是潜在的仅一甘露糖苷酶抑制剂。c a s t a n o s p e r m i n e 3 ( 3 2 ) 最初从澳 大利亚的豆科植物c a s t a n o s p e r u ma u s t r a l e 和a l e x al e i o p e t r a l a 的种子中分离出 来，它是潜在的a 一葡萄糖苷酶和伊葡萄糖苷酶抑制剂。( 一l e n t i g i n o s i n e ( 3 3 ) 最早 f l 了e l b e i n 等a l 4 s t r a g a l u sl e n t i g i n o s u s 的叶子中与s w a i n s o n i n e 和2 - e p i - l e n t i g i n o s i n e ( 3 4 ) 一起分离得到4 。( + ) l e n t i g i n o s i n e 是含有两个羟基的具有吲哚里西啶结构的生 第二章第一节文献回顾 物碱，e l b e i n 起初推断其构型应为( 1 墨2 s , 8 a s ) ，并测得其旋光值为 口】d 2 4 = - 3 3 ，但 是在随后的一系列合成中，都发现其旋光值为右旋。由于从天然产物中分离得到 的( + ) l e n t i g i n o s i n e 量极少，难以用晶体衍射的方法确定其绝对构型，因而时至今 日，其绝对构型的确定仍然存在争议，但是大部分化学家都认为其构型应为( 1 墨2 s , 8 鹕。 ( + ) l e n t i g i n o s i n e 可能是所有氮杂糖中所含羟基最少的淀粉葡萄糖苷酶抑制 剂，通常认为对糖苷酶具有抑制性的氮杂糖至少需要含有三个羟基官能团， ( + ) 一l e n t i g i n o s i n e 的发现则打破了这一经验规则。已经发现( + ) 一l e n t i g i n o s i n e 可能是 最有效的葡萄糖苷酶抑制剂( i c 5 0 = 0 4 3 r t g l ，c a s t a n o s p e r m i n e 则为o 8 2 ，同 时它还具有极好的选择性，除了对淀粉葡萄糖苷酶具有很好的抑制活性以外，对 其他的糖苷酶几乎没有任何活性4 。 第一节文献回顾 ( + ) l e n t i g i n o s i n e 奇特的生理活性以及其相对简单的结构，吸引了有机化学家 们极大的合成热情，从它发现迄今的十几年时间里，已经有了不少合成报道，最 近已有综述发表5 。大部分的合成方法都基于手性源的策略，除此之外，从非手性 源出发也发展了几条合成路线。下面对主要合成方法做一简要的综述。 1 1 从手性源出发的合成路线 ( + ) l e n t i g i n o s i n e 的两个羟基呈反式，其逆合成分析可以直观地导向三酒石 酸。因此大部分从手性源出发的路线都以三酒石酸为原料，这些路线大都采用了 酰亚胺或硝酮的策略。此外还有从j d 木糖，俾) 一哌啶酸，口甘露醇，d 葡萄糖等 发展起来的路线。 ( + ) l e n t i g i n o s i n e 的首次全合成即以酒石酸为原料。1 9 9 3 年，y o d a 6 及其合 作者采用酰亚胺的策略，从由三一酒石酸制备的酰亚胺3 5 出发，经格氏加成得到洳 羟基酰胺3 6 ，随后经由b f 3 o e t 2 促进的三乙基硅烷还原脱氧化高选择性的得到酰 胺3 7 ( 9 2 d e ) ，去除氮上和伯位氧上保护基后环化即得到酰胺3 8 。最后去除t b s 保护，进一步殓一。z 。一1 4 ( + ) 3 3 。但是测得的旋光值 a 】d 2 3 = + 0 1 9 ( c6 1 0 ，m e o h ) ， 与天然分离得到的产物值有较大差异，他们认为可能是存在少量c - 8 a 的异构体。 1 4 第二章吲哚里两啶生物碱( + ) - l e n t i g i n o s i n e 的合成 ( 图2 2 ) - 一纽r t a r i ca c i d p m b 3 6 tbsotbso 璐o - “钍_ 0 8 n 生璐o 臼3 生m 3 矿内、p m b一喝5 0 l ：l 一罚 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) b n o ( c h 2 ) 4 m g b r , t h f - 7 8 0 ct o0 0 c ，8 5 ；c o ) e t 3 s i h ， b f 3 o e t 2 ，c h 2 c 1 2 ，7 8 0 c ，9 5 ；( c ) c a n ，c h 3 c n h 2 0 ，o o c ；( d ) p d c ，h c o o h , f 1 1 r o h ，2 7 ( 2 几年后，该作者又运用相似的策略改进了( + ) l e n t i g i n o s i n e 7 ( 图2 3 ) 。 从d 一木糖出发合成内酰胺3 9 ，3 9 经格氏加成得到4 0 ，4 0 同样经i 扫b f y o e t 2 促进 的- - - 7 , 基硅烷还原脱氧化高非对映选择性的得到吡咯烷4 1 ( 9 8 ：2b yh p l c ) 。4 1 很 容易转化到( + ) 3 3 。测得( + ) 3 3 的旋光值【砷d 2 3 = + 3 2 ( c1 0 7 ，m e o h ) 。 一t 习i t b sb f 3 e t 2 0 ， 酬。_ 二么n ) 一邵一厂夕卧 b o c b o c t b s o t b s0 1 1 入一0 8 一一n b o c 4 1 n 墼1 , p d c , h c o o t h b ；s 饥a 、叽! 嘬赞键o 一n = 二二二_ 舵b o c ( + ) - 3 3 1 9 9 5 年，b r a n d i j 、组8 同样眦一酒石酸出发得到关键中间体硝酮4 3 ，4 3 和亚 甲基环己烷4 9 发生环加成反应高选择性的得到螺环化合物4 5 ，产生高选择性的 原因可能是由于t b s 基团较大的位阻。4 5 随后发生热重排以4 5 的收率得到吲哚 a 一 r习乩弱 一 第二章第一节文献同顾 里西啶酮4 7 ，同时还得到4 9 的4 8 ，4 7 经还原和去保护即得到( + ) 3 3 。测得旋光 值 a 】d 2 3 = + 3 2 ( c0 2 7 ，m e o h ) 。作者还用相同的策略合成了( + ) 一3 3 的对映异构体 ( ) 3 3 ，测得其旋光为1 6 ，并进一步测定了它们的生理活性，发现( + ) 3 3 和( ) 3 3 都是高效和高选择性的淀粉葡萄糖苷酶抑制剂，( + ) 一3 3 的活性尤其高，是( ) 3 3 的3 5 倍，是e l b e i n 分离得到的产物的5 倍。因此尽管( + ) 3 3 的旋光值与天然分离 得到的( + ) l e n t i g i n o s i n e 有较大区别，但由于其生理活性更为接近，因此作者认为 天然( + ) 一l e n t i g i n o s i n e 的构型应与( + ) - 3 3 一致。( 图2 4 ) r t a d ca c i d 芝v 兰t 矽? 三i 寸6 4 4 弼卫畸昕t 4 7 t b s + 4 5 1 2 ： 4 6 1 5 t b s t b s r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) 4 9 ，b e n z e n e ，3 5o c ，8 d ，9 4 ；( b ) x y l e n e ，r e f l u x , l o o m i n ，4 5 o f4 7 ，4 9 o f4 8 ；( c ) p - t o l u e n e s u l f o n y l ) h y d r a z i n e ，m e o h ，t h e nn 扭h 4 ，r e f l u x , 4 5 ；( d ) c h 3 c n h 2 0 ( 7 3 ) ，4 0 h f ；8 5 图2 4 几乎同时，g u r j a r d 、组9 分别从僻) 哌啶甲酸和( d 一哌啶甲酸出发合成了( - ) - 3 3 和( + ) - 3 3 ( 图2 5 ) 。( s ) 哌啶酸经氨基保护、羧基还原和氧化得到醛5 l ，随后发生 w i t t i g 反应得到酯5 2 ，5 2 立体选择性的双羟基化得到二醇5 3 ，去除氨基保护即得 到内酰胺5 4 ，随后还原即得到件3 3 ，( + ) 3 3 也以同样方法得到。由于( - ) 3 3 的旋 光值与从天然产物中分离得到的更接近，因此作者认为天然( + ) l e n t i g i n o s i n e 的构 型应与( ) 3 3 一致。 1 6 i 的 第二章吲哚里西啶生物碱( + ) - l e n t i g i n o s i n e 的合成 5 3 5 05 t o o 艮二q 俐上 5 4 0 5 2 n 一o h n 弋 5 5 0 o o e t j l ( ) 3 3 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) c b z c l ，n a o h ，r t ；( b ) 1 b h 3 s m e 2 ，t h fo o c ；2 p y s 0 3 ， d m s o ，0 0 c ；( c ) p h 3 p - - - c h c o o e t , r t ；( d ) a d - m i x - p ，t b u o h h 2 0 ，r t ；( e ) 10 p d - c ，n a o a c ， m e o h ，h 2 ；( 0a c 2 0 ，p y , i t ；( g ) b h 3 s m e 2 ，t h fo o c 图2 5 同年，m a r i n op e 血i 等也报道了一条从上酒石酸出发的路线1 0 ( 图2 6 ) ，他们 同样采用硝酮的策略。硝酮5 6 经格氏加成高选择性的得到5 7 ( 9 5 ：5 ) ，5 7 经还原 和去保护得到氨基醇5 8 ，然后经分子内环化、去保护即完成目标化合物的合成， 整个过程较为简洁和高效。 m o m l - t a r t a r i ca c i d = m o m o 5 6 m o m 哗 o h 5 7 o b nl h 5 8 5 9 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) b n o ( c h 2 ) 4 m g b r , t h fr t ，8 2 ，d e 9 0 ；c o ) 1 h 2 ，n i - r a n e y ； 2 h c o o n h 4 ，p d c ；7 6 ；( c ) p p h 3 ，c c h ，e b n ，d m f , 8 8 ；( d ) h c i ，m e o h ，9 1 图2 6 此后又有多个小组采用了硝酮的策略1 1 ，但是路线大同小异，没有太多新意。 值得一提的是f r a n c e s c ac a r d o n a 等的工作住，他们采用了烯烃复分解的方法来构 1 7 第二章第一节文献回顾 建六员环( 图2 7 ) 。从硝酮6 0 出发首先分别引入两个双键单元，随后在1 5 当量 的g r u b b s c a t a l y s t 存在下关环得到双环内酰胺6 4 ，再经由还原及去保护即得到目 标化合物。 l o 6 0 c h 2 c h m g b r - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 9 6 p d c ，h 2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - 9 0 l o h 6 1 c 1 2 ( c y 3 p ) 2 r u c h p h 8 9 c a t i n 。z n 8 4 t f a ：( + ) 3 3 7 4 o 斛 图2 7 l i a i h 4 6 2 矿、，c o o h h o b t d c c 7 1 采用酰亚胺策略的也有多条路线1 3 ，其中较有意思的是d e o k - d h a nh a 的工作 1 4 ( 图2 8 ) 。他们工作的特色在于采用了s i i l l 2 促进的分子内亲核加成构建双环内酰 胺。 1 8 p m b 6 7 c a n ，c h 3 c n s m l 2 ，f e ( d b m ) 3 7 8 5 9 o t b s o 7 0 o t b s h 6 8 ( 0 h 2 ) 4 1 ，k 2 c 0 3 c f 3 c 0 2 h e t 3 s i h - - - ；- - - - - - 9 3 图2 8 8 5 1 h c i ，m e o h 兰：生型坐( + ) 3 3 7 1 除硝酮和酰亚胺的策略以外，从手性源出发也发展了别的一些方法。如 第二章吲哚里西啶生物碱( + ) - l e n t i g i n o s i n e 的合成 r a g h a v a n l 5 等从7 3 出发，经手性亚砜诱导的亲核加成，烯烃的羟卤化及环氧的选 择性叠氮开环高立体选择性和区域选择性的引入手性中心，最终以1 2 步1 0 7 的 收率得到( + ) 一l e n t i g i n o s i n e 。( 图2 9 ) o 7 5 _ 3 。i 苓_ 咖 t 3 一i + ) 3 3 7 8 7 9 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) 1 l