（材料学专业论文）聚乙二醇聚酸酐共聚物的制备及药物控释性能研究.pdf

摘要 本文以十八烷二酸为基础，通过与聚乙二醇单甲醚( m p e g ) 共聚合成了两亲 性的嵌段共聚物：聚乙二醇单甲醚聚十八烷二酸酐聚乙二醇单甲醚 ( m p e g b p o a b m p e g ) 。采用红外光谱、1 h - n m r 、d s c 等方法对聚合物进行了 表征，结果表明合成的聚合物具有预期的结构。该两亲性嵌段共聚物具有g e l s o l 相转变的性质；随着聚合物疏水段比例和聚合物浓度的增大，g e l s o l 相转变温度 增大。该共聚物可通过纳米沉淀技术制备成纳米粒，经激光粒度仪、透射电镜分 析表明制备的纳米粒约2 0 0 n m ，呈球形；纳米粒的粒径随聚合物的疏水段比例和 分散液固含量的增大略有增大。 以十八烷二酸、m p e g 为基础，通过预聚十八烷二酸酐和低聚d 工乳酸共聚 制备了嵌段共聚物：聚乙二醇单甲醚聚酯酸酐聚乙二醇单甲醚 ( m p e g b p ( o a l a ) b 。m p e g ) 。通过f t i r 、1 h - n m r 、d s c 等方法表征证明：合 成的聚合物具有预期的结构；低聚d 工哥l 酸的加入明显的降低了聚十八烷二酸酐 的结晶度。该两亲性嵌段共聚物具有s 0 1 g e l s o l 转变的性质；随着聚合物疏水段 比例和聚合物浓度的增大，s 0 1 g e l 相转变温度减小，g e l s o l 相转变温度增大。 该共聚物可通过纳米沉淀技术制备成纳米粒，经激光粒度仪、透射电镜分析表明 制备的纳米粒约2 0 0n n l ，呈球形；纳米粒的粒径随聚合物的疏水段比例和分散 液的固含量的增大略有增大。 以紫杉醇为模型药物，研究了m p e g b p o a b m p e g 和m p e g b p ( o a l a ) b m p e g 的原位凝胶和纳米粒的体外释放。结果表明：聚合物原位凝胶对紫杉醇 具有明显的控释能力，基本符合零级释放，药物的释放速率和累积释放量随聚合 物疏水段比例增大而减小；聚合物纳米粒对紫杉醇也具有一定的控释能力，随着 聚合物疏水段的增大，药物的释放速率和累积释放量增大。 关键词：聚酸酐共聚物；原位凝胶；纳米粒；药物控释 a b s t r a c t m e t h o x yp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) - b - p o l y ( o c t a d e c a n ed i a c i d ) 一b m e t h o x y p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 )( m p e g b - p o a - b - m p e g ) w e r es y n t h e s i z e db y m e l t p o l y c o n d e n s a t i o n t h eb l o c kc o p o l y m e rw a sc h a r a c t e r i z e db yf t i r1 h n m r , d s c t h ea q u e o u sd i s p e r s i o no ft h ea m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e rh a sg e l s o lp h a s e t r a n s i t i o np r o p e r t ya n dt h ep h a s et r a n s i t i o nt e m p e r a t u r ei n c r e a s e sw i t hi n c r e a s i n go f h y d r o p h o b i c b l o c ka n dc o n c e n t r a t i o no fc o p o l y m e r si n a q u e o u sd i s p e r s i o n m p e g p o an a n o p a r t i c l e sw e r ep r e p a r e db yt h en a n o p r e c i p i t a t i o nt e c h n o l o g y t h e r e s u l t so fl a s e rp a r t i c l es i z ea n a l y z e r ( l p s a ) a n dt r a n s m i s s i o ne l e c t r o nm i c r o s c o p y ( t e m ) s h o w t h a tt h en a n o p a r t i c l e sa r eo fs p h e r i c a lm o r p h o l o g yw i t ht h es i z eo fa b o u t 2 0 0n m t h es i z eo fn a n o p a r t i c l e ss i g n i f i c a n t l yd e p e n d so nt h e c o n c e n t r a t i o na n dt h e r a t i oo fh y d r o p h o b i cb l o c ko ft h ec o p o l y m e r s m p e g - b - p ( o a l a ) 一b m p e gw e r ea l s os y n t h e s i z e db ym e l tp o l y c o n d e n s a t i o n t h eb l o c kc o p o l y m e rw a sc h a r a c t e r i z e db yf t i r ，1 h - n m r , d s c t h er e s u l t s i n d i c a t et h a tt h ec r y s t a l l i n i t yo fp o ai ss i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e db yc o p o l y m e r i z a t i o n w i t hd ，l l a c t i ca c i d t h ea q u e o u sd i s p e r s i o no ft h ea m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e rh a s s o l g e l s o lp h a s et r a n s i t i o np r o p e r t y w i t hi n c r e a s i n go fh y d r o p h o b i cb l o c ka n d c o n c e n t r a t i o no fc o p o l y m e r si na q u e o u sd i s p e r s i o n ，t h es o l g e lp h a s et r a n s i t i o n t e m p e r a t u r e r e d u c e sa n dt h eg e l - s o l p h a s e t r a n s i t i o n t e m p e r a t u r e i n c r e a s e s m p e g p ( o a l a ln a n o p a r t i c l e sw e r ep r e p a r e db yt h en a n o p r e c i p i t a t i o nt e c h n o l o g y t h er e s u l t so fl p s aa n dt e ms h o wt h a tt h en a n o p a r t i c l e sa r eo fs p h e r i c a l m o r p h o l o g yw i t ht h es i z eo fa b o u t2 0 0n n l t h es i z eo fn a n o p a r t i c l e ss i g n i f i c a n t l y d e p e n d s 0 1 1t h e c o n c e n t r a t i o na n dt h er a t i oo fh y d r o p h o b i cb l o c ko ft h ec o p o l y m e r s u s i n gp a c l i t a x e la sm o d e ld r u g ，t h ei nv i t r oc o n t r o l l e dr e l e a s eo fd r u g l o a d e di n s i t uh y d r o g e ia n dn a n o p a r t i c a l sw a ss t u d i e d t h er e s u l t si n d i c a t et h a tt h er e l e a s eo fi n s i t uh y d r o g e ld i s p l a y saz e r o o r d e rr e l e a s ep r o f i l ef o r7d a y s ，t h er e l e a s er a t ea n d a c c u m u l a t e dr e l e a s ea m o u n to fp a c l i t a x e lr e d u c ea sh y d r o p h o b i cb l o c ki n c r e a s e s t h e a c c u m u l a t e dr e l e a s ea m o u n to fd r u g - l o a d e dn a n o p a r t i c a l si n c r e a s e sw i t hi n c r e a s i n go f h y d r o p h o b i c b l o c k k e yw o r d s ：c o p o l y a n h y r i d e s ，i ns i t uh y d r o g e l ，n a n o p a r t i c l e s ，d r u gc o n t r o l l e d r e l e a s e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：镪辆觚 签字r 期： 矽护8 年6 月午日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解叁鲞盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权苤盗盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：解朝照导师签名： 叩强系 签字同期：硼窖年6 月铲同签字同期：砌2 年6 月卜日 第一章前言 第一章前言 近年来，随着高分子科学、生物学和现代医学的发展，高分子药物控制释放 体系己成为当前医用高分子中十分重要和活跃的研究领域，并越来越受到人们的 重视。可生物降解高分子药物控制释放体系不仅能提高药效、简化给药方式、大 大降低药物的毒副作用，而且具有靶向给药的功能，使药物在预定的部位、按设 计的剂量、在需要的时间范围内以一定的速度在体内缓释或速释，从而达到提高 治疗效果，降低毒副作用的目的，是今后药物、疫苗和基因制剂的主要发展方向。 聚酸酐是2 0 世纪8 0 年代初美国麻省理工学院l a n g e r 等首先将之应用于医 学领域的一类新型可生物可降解高分子材料，由于其具有良好的表面溶蚀降解 性、生物相容性、结构易改性、降解速率可调及易加工性等优异性能，很快在医 学前沿领域得到应用。作为一类新型药物控释材料，前后历经2 0 年的系统研究， 于1 9 9 6 年获f d a 批准应用于复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗。 到目前为止，人们合成的聚酸酐种类已有很多，如脂肪族聚酸酐，芳香族聚 酸酐，不饱和聚酸酐，可交联聚酸酐等。然而在药物缓、控释领域应用最多的实 际上是由不同单体按照一定比例聚合而成的各种聚酸酐共聚物，这可归结为两方 面原因：一方面随着聚酸酐在药物缓控释领域应用的不断扩展，单独的聚酸酐均 聚物不能满足要求，因为在药物控制释放领域，对不同药物要求其载体材料具有 不同的释药速率，仅靠聚酸酐均聚物的相对分子质量和相对分子质量分布调节降 解速率具有很大的局限性；另一方面为了进一步改进冲击强度、渗透性和亲水性， 人们开始对聚酸酐骨架进行修饰，引入其它聚酸酐或其它可降解高分子材料形成 各类共聚物，改进聚酸酐的性能，以更好地满足药物缓、控释的要求。因此，聚 酸酐共聚物引起了研究者的极大关注，并且在此方面取得了一定成果。 本文拟以十八烷二酸为基础，与聚乙二醇单甲醚( p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) m e t h y l e t h e r ，m p e g ) 共聚合成具有两亲性的嵌段共聚物：聚乙二醇单甲醚聚十八烷二 酸酐聚乙二醇单甲醚( m p e g b p o a b m p e g ) 或加入低聚n 上乳酸来调节聚十 八烷二酸酐的结晶度，合成聚乙二醇单甲醚聚酯酸酐聚乙二醇单甲醚 ( m p e g b p ( o a l a ) b m p e g ) 。研究上述嵌段共聚物的凝胶性质和形成纳米粒的 性质，考察不同亲疏水比例的凝胶及纳米粒给药系统的药物控制释放性能。 第二章文献综述 第二章文献综述 2 1 可生物降解医用高分子材料 可生物降解高分子材料是指在生物或生物化学过程中能降解的高分子材料。 它在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低相对分子质量化合物或单体， 降解产物能被排除体外或参加体内的正常代谢而消耗掉，因此可生物降解高分子 材料己广泛地应用于生物医学各领域中作为药物、激素、基因控制释放体系的载 体材料、体内埋植材料、神经导管材料、肠道吻合导管、骨支撑修复材料、外科 手术的伤1 2 1 护膜材料f l 。】。随着医用高分子材料的产业化实施及其下游产品的开 发，必将给全人类带来福音，对人类的健康生活和社会发展具有极其重大意义。 2 1 1 可生物降解医用高分子材料的分类 2 1 1 1 多糖 ( 1 ) 甲壳素( c h i t i n ) 与壳聚糖( c h i t o s a n ) 甲壳素是目前研究最多的多糖类天然高分子，广泛存在于节足动物的甲壳和 细菌细胞壁中，分布极其广泛，在自然界的储量仅次于纤维素，具有多种生物活 性。 壳聚糖( c h i t o s a n ，( 1 ，4 ) 2 胺基2 脱氧1 3 d 葡聚糖) 是甲壳素( c h i t i n ，( 1 ，4 ) 2 乙酰胺基2 脱氧b d 葡聚糖) 脱乙酰化产物，是目前已知的天然多糖中唯一 的碱性多糖，是白色无定型、半透明、略有珍珠光泽的固体。具有较高的亲水性 甲壳素( c h i t i n )壳聚糖( c h i t o s a n ) 图2 - 1 甲壳素和壳聚糖的结构 f i g 2 - 1 s t r u c t u r eo fc h i t i na n dc h i t o s a n 和吸水性，其吸水性与其脱乙酰度有关，并且能对介质的p h 值做出响应。一脱 乙酰度和粘度是壳聚糖的两项主要性能指标。一脱乙酰度低于7 0 时，脱乙酰 第二章文献综述 度越小，壳聚糖在1 的盐酸溶液中的溶解度就越小。通常粘度在1 0 0 0 1 0 - 3 p a 弓 以上的( 1 壳聚糖乙酸溶液) 称为高粘度壳聚糖，粘度在0 0 0 - 一1 0 0 0 ) 1 0 。p a s 的称为中粘度壳聚糖，粘度在1 0 0 1 0 一p a s 以下的称为低粘度壳聚糖。 由于其分子链上的氨基带有正电荷以及分子与基底膜和细胞外质基质中的 糖氨聚糖分子的结构相似，因此有助于相关细胞的黏附和组织的生长。壳聚糖具 有无毒性、无刺激性、可降解性和优良的生物相容性，是一类优良的医药材料， 当把它植入生物体内后，引起的生物组织反应小，且可被组织中的酶慢慢吸收， 已被开发作外科手术中的可吸收性缝合线、人工皮肤等多种医用品删。壳聚糖 可以跟很多聚合物材料混合从而提高其性能。 ( 2 ) 淀粉淀粉由直链淀粉和支链淀粉组成。前者是线性的，相对分子质量 约为10 00 0 0 - - 5 0 00 0 0 t 后者高度支化，相对分子质量高达数百万。支链淀粉的 支链含有约2 0 - - 2 5 个葡萄糖单元。直链淀粉完全水解产物为d 葡萄糖。 用c a 2 + 或表氯醇交联形成网络结构将药物分子包裹于淀粉基质中，用作控 释给药系统。酶降解对淀粉结构和形态很敏感，因此，药物的释放取决于淀粉所 形成的网络结构。 ( 3 ) 纤维素及其衍生物 纤维素是d 葡萄糖以b 1 ，4 糖苷键组成的大分子多糖，相对分子质量约5 0 0 0 0 - - - 25 0 00 0 0 ，相当于3 0 0 - l50 0 0 个葡萄糖基。分子式可写作( c 6 h 1 0 0 5 ) n 是维 管束植物、地衣植物以及一部分藻类细胞壁的主要成分，是自然界中最丰富的可 再生资源，具有可生物降解性、安全性、亲水性，高溶胀性，是一种良好的生物 医用材料。纤维素不溶于水和乙醇、乙醚等有机溶剂，能溶于铜铵c u ( n h 3 ) 4 ( o h ) 2 溶液和铜乙二胺 n h 2 c h 2 c h 2 n h 2 c u ( o h ) 2 溶液等。水可使纤维素发生有限溶 胀，某些酸、碱和盐的水溶液可渗入纤维结晶区，产生无限溶胀，使纤维素溶解。 纤维素的改性衍生物，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二 甲酸醋酸纤维素、丁酸醋酸纤维素等也广泛用于可降解生物医药中。这些纤维素 衍生物的特点是毒性小、粘度大，成盐后溶解度增大，但易于水解，因此不宜高 温处理，需现用现配。 ( 4 ) 海藻酸盐海藻酸盐是一种多糖类化合物，常用的是海藻酸钠，可溶于 水。因为海藻酸钙不溶于水，因此海藻酸钠可用c a c l 2 固化成囊。利用这一性质， 人们把海藻酸盐作为药物缓释制剂的骨架、包埋剂及微囊材料【5 j 。 2 1 1 2 胶原蛋白( c o l l a g e n ) 胶原蛋白或称胶原广泛存在于动物骨、腱、软骨和皮肤及其他结缔组织中， 约占哺乳动物总蛋白的l 3 ，是人体重要的细胞外基质部分。胶原具有良好生物 第二章文献综述 学特性，可作为组织的支持物，对细胞、组织乃至器官行使正常功能并对外伤修 复等有重大作用。 胶原蛋白具有以下特点：( 1 ) 良好的生物亲和性。( 2 ) 可消化吸收性。( 3 ) 经处理可消除抗原性。( 4 ) 对组织恢复有促进作用。( 5 ) 无异物反应。 ( 6 ) 不致癌等。因此，胶原蛋白广泛地应用于医学领域，如作为止血剂、硬脑膜代用 品、血液透析膜、血管代用品、心瓣膜、各种眼疾治疗装置、取代眼睛的玻璃体 及药物缓释载体、人工皮肤1 6 j 等。， 2 1 1 3 脂属聚酯 脂属聚酯可生物降解高分子中研究的最多、应用最广的是聚羟基乙酸 ( p g a ) 、聚乳酸( p l a ) 、聚己内酯( p c l ) 及它们的共聚物。大量的研究表明，脂属 聚酯具有较好的可生物降解性和生物相容性。 ( 1 ) 聚羟基乙酸( p g a ) p g a 的结晶度、熔点较高，在有机溶剂中的溶解度较低。早在1 9 7 0 年，p g a 医用缝合线己经商品化，商品名叫d e x o n 。由于p g a 的亲水性，d e x o n 的机械强 度在体内耗损较快，一般只适用于2 - - 4 星期伤口就能愈合的外科手术【丌。 ( 2 ) 聚乳酸( p l a ) p l a 是a 羟基丙酸( 乳酸) 缩合得到的聚酯。乳酸分为d 型( d l a ) 、工 型( l l a ) 和j d z 型乳酸( d l l a ) 。由其中一种乳酸直接缩合得到的聚乳酸分 别用p d l a 、p l l a 、p d l l a 表示。通常采用丙交酯开环聚合制备高相对分子质 量的聚乳酸。光学活性的d 型和型聚乳酸的物理化学性质基本相同。但是消 旋聚乳酸的性能有很大变化，如消旋聚乳酸和型聚乳酸的玻璃化温度分别是 5 7 。c 和5 6 ，但是型聚乳酸有很高的结晶度，熔点为1 7 0 。c ，消旋聚乳酸是非 晶态的。立体规整性直接影响聚乳酸的机械性能、热性能和生物性能。 与p g a 比较，p l a 的亲水性和结晶度都较低。因乳酸是手性分子，导致p l a 有四种形态，臣i p l l a 、p d l a 、d , l p l a 以及m e s o p l a 、p l l a 和p d l a 是半 晶状高分子，机械强度较好，常用作医用缝合线和外科矫正材料1 8 - 9 。d , l p l a 是无定型高分子，常用作药物控释载体。m e s o p l a 不常使用。由于l p l a 的降 解产物l 乳酸能被人体完全代谢，因此它具有无毒、无组织反应的特殊优点，比 d p l a 更具竞争力。 p l a 是一种无毒，有较好生物相容性的可生物降解材料，它能在体内先降 解成人体代谢的产物哥l 酸，然后进一步分解成二氧化碳和水，通过呼吸道、大 小便、汗液排除体外。从四十年代末期至五十年代后期，国外对p l a 的合成进 行过研究，但作为结构材料，它却没什么可取之处。直到1 9 6 6 年k a l k c a n i 首次 4 第二章文献综述 报导了p l a 能用于外科手术中可降解移植物及可吸收缝合线后，人们才开始重 视聚乳酸的开发利用。 ( 3 ) 聚己内酯( p c l ) 起初人们只认识至i j p c l 只能被微生物降解，故大量作为包装材料使用，后来 研究人员发现p c l 在生理条件下也能水解，因而引发出其在医学领域的应用。与 p g a 或p l a 比较，p c l 因结晶性太强其降解速率要慢得多 1 0 - 1 2 】，因此p c l 最适合 作为长效植入药物的控释载体。 以上几种脂属聚酯因其性质的关系在应用上都有一定的局限性。为拓宽脂属 聚酯在生物医学领域的应用范围，近年来人们更重视的是对其共聚物的研究以 上几种脂属聚酯因其性质的关系在应用上都有一定的局限性。为拓宽脂属聚酯在 生物医学领域的应用范围，近年来人们更重视的是对其共聚物的研究。 2 1 1 4 聚氰基丙烯酸烷基酯( p o l y c y a n o a c r y l a t e ) 聚氰基丙烯酸酯( p a c a ) 是一种可生物降解的材料，长期用作人体骨骼的修 复剂。氰基丙烯酸烷基酯在温和的条件下就能够聚合，所得到的聚合物p a c a 极易降解，在体内数天就可以消除，其降解速率随烷基碳原子数的增加而降低。 p a c a 包括甲、乙、丁、异丁和己酯，其中，甲、乙酯有一定的毒性，丁酯由于 具有降解速率慢、毒性小和体内耐受性好等优点而受到重视。p a c a 的降解速率 很快，最终从人体内排泄，不用担心给人体带来不利的影响。 2 1 1 5 聚磷腈( p o l y p h o s p h a z e n e ) j g l 聚磷酸酯( p o l y p h o s p h o e s t e r ) 聚磷腈是一族由交替的氮、磷原子以交替的单键、双键构成主链的高分子。 与上述几种可生物降解聚合物相比，聚磷腈具有独特的性能和降解动力学，这是 因为聚磷腈具有独特的磷氮骨架和显著的合成多样性，侧链降解而不是主链降 解，水解最终产物为磷酸、氨、氨基酸和乙醇等无毒物质。聚磷腈主要是通过聚 二氯磷腈来合成。未交联的聚二氯磷腈上的氯原子活性较高，易被烷氧基、胺基 等取代，因此，可通过侧基结构的变化和组合，调节聚磷腈降解的速度、控制药 物释放的速度，还可通过生物大分子及其组合体在聚磷腈表面的固定化，达到生 物功能化和生物智能化的目的，这些都是其它生物高分子材料所不及的。 聚磷酸酯是把磷酸酯接到聚氨酯上生成保持聚氨酯固有机械性能的可降解 材料。在生理条件下，聚合物的磷酸酯键断裂，水解生成磷酸盐、氨、乙醇、二 氧化碳。磷的五价为进一步官能化提供了可能性。药物释放机理是扩散、溶胀、 降解的结合。 第二章文献综述 2 1 1 6 聚原酸t ( p o l y ( o r t h oe s t e r ) ) 聚原酸酯( p o e ) 是多元原酸或多元原酸酯与多元醇在无水条件下缩合形成 原酸酯键而得到，为疏水性聚合物，不溶于水，在水溶液中也不发生溶胀，可溶 于环己烷、四氢呋喃等有机溶剂。 p o e 主链上含有遇酸不稳定的原酸酯键。在水环境下，p o e 水解生成低分子 酯和二元醇单体，酯进一步水解生成醇和酸。在基材中引入酸或碱赋形剂可调节 p o e 的水解，加入酸赋形剂如辛二酸可增大水解速率；加入碱赋形剂则使基材稳 定。p o e 的降解过程主要发生在材料表面，为表面侵蚀，因此p o e 为药物载体时， 药物的释放并不遵循扩散机理，而是受聚合物表面侵蚀速率控制1 1 引。 2 1 1 7 聚酰胺 酯键易于体内发生水解，而酰胺键具有很好的化学稳定性，甚至在强酸或强 碱下也难于水解。酰胺键在体内只能通过酰胺酶酶解。在聚酰胺主链中引入易于 水解的化学键( 脂肪酯键) 制得的聚酯酰胺可应用于生物医学领域。 含有酯链段的聚谷氨酸( p o l y g l u t a m a t e s ) 可用于药物缓释体系【1 4 】。这类聚合物 为无定型结构，并可在低温下浓缩，如聚( 叔丁基碳氧羰甲基) 谷氨酸 ( p o l y ( t e r t b u t y l o x y c a r b o n y l m e t h y i ) g l u t a m a t e s ) 。其降解过程为：含叔丁基的侧链先 水解形成可溶性聚合物，继而主链在亮氨酸氨肽酶的作用下降解。此聚合物的疏 水性随酯链段含量的增加而增加。 2 1 1 8 聚- l a 氨基酸 l a 氨基酸是蛋白质水解的最后产物，生物技术的发展已使许多l q 氨基 酸可以成为合成聚- l a 氨基酸的原料。但由于降解产物具有抗原活性，使聚也 a 氨基酸直接在人体内使用受到了限制。近年来，人们经过适当的转化，把三 a 氨基酸转化为适当的高分子单体，采用经典的高分子聚合方法制备出较高相 对分子质量的可生物吸收的聚l q 氨基酸衍生物，用于药物控释领域。聚氨基 酸中酰胺键内在的水解稳定性使聚合物的降解需要酶的催化作用。这种依赖性导 致药物在体内的释放效果比较差。聚氨基酸的降解速率依赖氨基酸的亲水性，随 着聚氨基酸的降解，聚氨基酸逐渐亲水。 2 1 1 9 聚酸酐( p o l y a n h y d r i d e s ) 聚酸酐可用作给药系统的生物降解性载体材料，在水性介质中水解生成二元 羧酸。二十世纪三十年代采用脂肪族二元酸为单体合成聚酸酐，用作纺织材料。 五六十年代，合成了许多芳香族和杂环的聚酸酐。七十年代，以美国麻省理工大 6 第二章文献综述 学教授r o b e r tl a n g e r 为首的研究小组开始了聚酸酐药物控制释放材料的研究【”j 。 采用聚酸酐制成的植入剂已用于治疗脑瘤和慢性骨科疾病。聚酸酐的降解属于表 面降解机制，且降解速率较大。影响聚酸酐降解因素很多，这些因素包括制备聚 酸酐所用单体的化学性质、疏水性、载药量、介质p h 值、植入剂形状和尺寸、 植入剂与水接触难易程度等。 对l ，3 二羧基苯氧基丙烷( c p p ) 和癸二酸( s a ) 共聚物( p ( c p p s a ) ) 生物相容性测试表明：这类聚合物包括它们的降解产物既没有诱变性也没有细胞 毒性或致畸性；对组织刺激性很小；将聚酸酐埋植于兔子大脑内，也未见任何异 常现象。这说明聚酸酐具有很好的生物相容性。对羧基苯氧基丙烷和癸二酸合成 的聚酸酐已经获得了f d a 的批准作为植入的b c n u ( 一种抗肿瘤药) 的控释载体。 2 1 2 可生物降解医用高分子材料的优点 可生物降解高分子材料作为医用材料具有能被动物和人体吸收代谢的特点， 与不可降解的聚合物药物缓释体系相比，主要具有以下优点： ( 1 ) 缓释速率主要由载体的降解速率控制，对药物性质的依赖较小，药物 包裹量和几何形状等参数的选择范围更广。 ( 2 ) 释放速率更为稳定。在扩散控制释放体系中，释放速率一般都会随时 间而递减；如果使用可降解材料作载体，随着材料的降解，药物的渗透率加快， 可抵消扩散速率的降低，在理想的情况下，释放速率可维持恒定，达到零级释放 动力学模式。 ( 3 ) 更适于不稳定药物的释放要求。 2 1 3 可生物降解高分子材料的降解机理 生物降解高分子材料的降解分为本体降解( b u l k e r o s i o n ) 和表面溶蚀( s u r f a c e e r o s i o n ) 。本体降解过程是降解在整个材料内同时发生；表面溶蚀是降解先从表 面发生，由表及里，降解速率保持恒定。高分子材料在体内降解涉及的反应有水 解、酶解、氧化等。对大多数生物降解材料，尤其是合成的高分子材料，降解过 程主要是水解反应，其形式为：直线型高分子主链内不稳定键断裂；主链为线型 而带侧链，高分子侧链基团的水解；交联网状高分子内不稳定交联链的断裂。通 过以上三种形式使聚合物分子变小，达到降解的目的。 影响水解反应的因素主要有( 1 ) 分子链是否有易水解的键。如酸酐和原酸酯 最易水解，其次为酯键和酰胺键。( 2 ) 材料的结晶性、相对分子质量等。( 3 ) 亲水、 疏水性以及环境中p h 值等。由于疏水性聚合物吸水量少，故降解速率慢；而亲 第二章文献综述 水性聚合物可吸收大量水分，降解速率加快，特别是含有羟基、羧基的高分子， 不仅因为其较强的亲水性，而且由于其本身的自催化作用，所以比较容易降解； 另外不同p h 值下聚合物的降解速率也是不同的，聚酯在碱性和酸性环境中降解 较快，而在中性介质中降解最慢。 2 2 药物控制释放给药系统 近年来，可生物降解高分子材料作为药物控释载体的研究十分活跃，并越来 越受到人们的重视。药物缓控释制剂与以往的第一、二代药物制剂相比有着巨大 的进步。第一、二代药物剂型无论口服或注射，药物浓度起伏很大，有“峰谷” 现象，给药后血药浓度过高时，可能产生副作用，甚至中毒；血药浓度低于有效 浓度时，又不能呈现疗效，需要多次服药或注射，给病人带来不便和痛苦。 药物控释制剂能够选择性地到达特定的靶位置，较长时间内持续稳定浓度的 释放药物，很好的解决了上述问题。目前，药物控释制剂的主要给药形式是：体 内植入型圆形片剂或圆柱形药捧、微粒化药物制剂、原位凝胶制剂等。 2 2 1 体内植入型片剂或药捧 体内植入型片剂或药棒是将可降解的聚合物与合适剂量的药物混合成型制 成，通过聚合物的降解，药物不断的释放出来f 16 1 。其具体成型方法有： ( 1 ) 压模成型 可降解聚合物和药物共溶于溶剂后形成溶液，经喷雾干燥，形成粒度极小的 固体粉末，用液压机在极高的压力下，在活塞形模具内压成圆片，由于在室温下 进行，避免了药物和聚合物之间的相互作用，特别适合于热不稳定性药物的成型。 此法制成的片剂具有很好的释药重现性。现已获f d a 批准应用于临床治疗复发 脑胶质瘤的新药b c n u p ( c p p s a ) 控释片g l i a d e l ，由于b c n u 的热稳定性差， 即是以二氯甲烷为溶剂采用此法成型。也可以将药物和聚合物经物理混合研碎形 成粉末，压模成型后的片剂药物释放的重现性差，有时存在突释效应，这主要是 药物在聚合物中分布不均匀和药物粒度不均引起。 ( 2 ) 熔融成型 熔融成型即是将聚酸酐和药物采用溶剂共溶或物理混合研碎形成的固体粉 末，在高于聚合物熔点1 0 左右熔融，然后注射成型或注入模具后，在极低的 压力下压模成型。此法依模具的几何形状和规格大小，可制成各种几何形状和尺 寸的剂型，制成的制剂药物分布均匀、结构致密、机械强度好，特别适合体内长 时间持续给药，并具有很好的释药重现性。熔融成型由于在加热条件下进行，热 第二章文献综述 敏感性药物和聚合物熔点过高均不适合采用此法成型。 2 2 2 微粒化药物制剂 微粒化药物制剂主要以注射方式给药，包括静脉注射、皮下、肌内注射等， 还有口服、鼻腔给药等方式u 7 - 1 8 】。 微粒和纳米粒药物主要被网状上皮细胞丰富的肝、脾、肺、骨髓等吸收，作 为外来异物被巨噬细胞吞噬，有些颗粒能被溶酶体中的酶系攻击，导致其裂解并 释放药物。颗粒的粒径直接影响其体内分布，比如粒径小于5 岬的微粒可以通 过肺，粒径小于3 0 0n m 的纳米粒子可以进入血液循环，粒径小于1 0 0n m 的纳米 粒能进入骨髓，纳米粒系统更容易通过胃、肠粘膜和鼻腔粘膜，甚至皮肤的角质 层，使口服、鼻腔给药和透皮吸收的生物利用度得以提高。 纳米给药系统可以通过一定的化学或生物修饰，可以把药物运送到特定的组 织细胞内进行释放，而在其它部位不释放，即实现靶向给药。纳米控释系统可以 大大提高药物的生物利用度，减少毒副作用，如果能直接到达病变细胞内释放， 则不会损害好的细胞，达到更好的治疗效果。因此，纳米控释系统主要用于毒副 作用大，生物半衰期短，易被生物酶降解的药物的给药。 2 2 3 原位凝胶制剂 原位凝胶( i ns i t ug e l ) 是指以溶液状态给药后立即在用药部位发生相转变，形 成非化学交联的半固体制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良 好的组织相容性，同时，独特的溶液凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方 便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，加之广泛的用途 和良好的控制释药性能，原位凝胶给药系统己成为药剂学领域的一个研究热点。 原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应，使聚合物在生理 条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。根据响 应机制的不同可分为温度、离子强度或p h 敏感型原位凝胶等。 ( 1 ) 温度敏感型原位凝胶 温敏型原位凝胶是目前研究最为广泛的一种敏感型凝胶，这些聚合物在结构 上均包含一定比例的疏水和亲水嵌段，其温度敏感的胶凝行为多与不同性质的嵌 段间和嵌段与溶剂间的相互作用有关。 温度敏感型原位凝胶研究最多的是： 泊洛沙姆【l 叽2 0 j 。泊洛沙姆为由聚氧乙烯( p e o ) 和聚氧丙烯( p p o ) 组成的嵌 段共聚物。 9 第二章文献综述 聚7 , - - 醇嵌段共聚物。聚乙二醇( p e g ) 与聚乳酸( p l a ) l 2 1 - 2 3 、乳酸羟基乙 酸共聚物( p l g a ) l 2 4 - 2 6 或聚己内酯( p c l ) 形成的嵌段共聚物【2 7 渤】，其温度敏感 型原位凝胶的胶凝温度与共聚物中亲水性f e g 嵌段和可生物降解的疏水嵌段的 长度和比例有密切关系。 ( 2 ) 离子敏感的原位凝胶 体液含有多种离子和蛋白，某些多糖类衍生物能够与其中的阳离子络合而改 变构象，在用药部位形成凝胶。如海藻酸盐等。 ( 3 ) p h 敏感的原位凝胶 通过改变高分子溶液的p h 值能够诱发某些聚合物胶凝。此类聚合物分子骨 架中均含有大量的可解离基团，其凝胶行为是电荷间的排斥作用导致分子链伸展 与相互缠结的结果。这类聚合物有醋酸纤维素酞酸酯和丙烯酸聚合物等。 2 3 聚酸酐概述 对聚酸酐最早的研究是希望其能够代替一些聚酯、聚酰胺等用于纺织行业。 然而由于酸酐键的水解不稳定能使它们很快失去强度和柔软性能而未获成功。 在上世纪6 0 年代中期以后的十几年中，聚酸酐的研究几乎完全停滞下来。七十 年代，以美国麻省理工大学教授r o b e r tl a n g e r 为首的研究小组注意到聚酸酐的水 解不稳定性，开始了聚酸酐药物控制释放材料的研究。在随后的二十年中研制开 发了多种不同种类的聚酸酐并对其物理化学性质、生物相容性、药物控制释放性 能、制剂成型加工方法和药物释放机理等作了大量研究 3 ，于1 9 9 6 年获f d a 批 准应用于复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗【3 1 | ，将聚酸酐的研究和应用带入一个 全新的领域。 2 3 1 聚酸酐材料的制备方法 聚酸酐共聚物的制备方法与聚酸酐均聚物的制备方法大致相似，文献记载的 主要有以下几种： ( 1 ) 高真空熔融或溶液缩聚法1 3 2 j 高真空熔融缩聚法是合成聚酸酐及其共聚物最常用的方法。二元羧酸单体和 其它单体与乙酸酐反应生成相应的预聚物，预聚物在高真空熔融条件下或在溶液 中发生缩聚反应，脱去乙酸酐而得到产物聚酸酐或其共聚物。在实际中通过调节 单体的反应比例或单体的种类，即可合成一系列不同比例或不同种类的聚酸酐共 聚物，反应条件及相对分子质量都可以达到相应的要求，是合成聚酸酐共聚物的 理想方法。 1 0 第二章文献综述 ( 2 ) 酰氯羧酸酰化法【3 3 - 3 4 】 酰氯羧酸酰化法是通过二元酰氯对单体的酰化反应，生成聚酸酐共聚物。 该方法反应条件温和，特别适合于热稳定性差的聚酸酐共聚物的合成。但该方法 合成原料酰氯与单体只能按摩尔比1 ：1 的严格配比进行反应，且合成的聚酸酐共 聚物相对分子质量较小，机械强度差，一般应用范围有限。 ( 3 ) 开环聚合法【弱j 环状酸酐单体在催化剂作用下开环聚合，此法的单体转化率和产物的相对分 子质量都有待进一步提高。 ( 4 ) 光引发聚合 近年来，m u g g l i p 6 1 等对光引发合成聚酸酐进行了研究。采用光引发剂2 ，2 二甲氧基2 苯基苯乙酮( d m p a ) 或樟脑醌( c q 、乙基4 n ，n 二甲基胺安息香酸 ( 4 e d m a b ) 云j i 发二甲基丙烯酸酐与癸二酸、1 ，6 - 5 叹( 羧基苯氧基) 乙烷( c p h ) 聚合， 得到性能较好可代替整形手术中的金属钉的聚酸酐。 目前，聚酸酐的合成普遍采用高真空熔融缩聚法，这一方法对大多数羧酸单 体都实用，而且不同单体配比连续可调，合成的聚酸酐产率和纯度均较高，现已 成为聚酸酐合成的较理想方法。 2 3 2 聚酸酐材料的研究现状 到目前为止，人们合成的聚酸酐种类已有很多，如脂肪族聚酸酐 3 7 - 3 9 1 ，芳香 族聚酸酐【4 0 - 4 2 1 ，不饱和聚酸酐，可交联聚酸酐【4 3 1 等。然而在药物缓控释领域应用 最多的实际上是由不同单体按照一定比例聚合而成的各种聚酸酐共聚物： ( 1 ) 不同单酸酐组成的聚酸酐共聚物 将不同的单酸酐按一定比例进行共聚所形成的聚酸酐共聚物，是目前研究最 多，也是研究比较成熟的聚酸酐共聚物。虽然此类聚酸酐共聚物已有很多，然而 在药物缓、控释领域中得到应用的仅有以下几种：聚 1 ，3 双( 对羧基苯氧基) 丙 烷癸二酸 p ( c p p s a ) ，s a ：c p p = 8 0 ：2 0 或s a ：c p p = 5 0 ：5 0 1 、聚( 芥酸二聚体 一癸二酸) p ( e a d - s a ) ，e a d s a = 5 0 ：5 0 、聚( 富马酸一癸二酸) p ( f a - s a ) ，f a ： s a = 2 0 8 0 等。这几类聚酸酐在氯仿、二氯甲烷等常用溶剂中具有较好的溶解 度，并且熔点较低( 1 0 0 。c 以下) ，具有较好的机械强度和柔韧性，易于加工成型。 现将其分别介绍如下： 聚 1 ，3 - 5 叹( 对羧基苯氧基) 丙烷癸二酸】 聚【1 ，3 - , x v y , ( 对羧基苯氧基) 丙烷癸二酸 p ( c p p s a 疏水性适中，应用配比为 s a ：c p p = 8 0 ：2 0 或s a ：c p p = 5 0 5 0 ，对水溶性药物的释放速率较快，一般用 于卡氮芥、紫杉醇等脂溶性药物。自上世纪8 0 年代末，f u n g l 4 刮等开展了b c n u ( 卡 第二章文献综述 氮芥) p ( c p p - - s a ) ( s a ：c p p = 8 0 ：2 0 ) 控释片( g l i a d e ) 瘤内给药治疗复发恶性脑胶 质瘤的研究。临床实验表明，该控释片有效延长了病人的生存时间，提高了生存 质量。近年来，g i i a d e 已获欧美等十几个国家的批准应用于临床，这是近2 0 年来 美国推出的第一个治疗脑癌的新药。而m a s t o r s 研究了聚酸酐麻醉剂释放体系， 用二丁卡因或布比卡因与p ( c p p s a ) ( s a - c p p = 8 0 ：2 0 ) 组成长效局部麻醉剂，用 于治疗慢性疼痛，手术镇痛和新生儿疼痛，并可减少全身性毒副作用。此外，紫 杉醇、氟脱氧尿苷、环磷酰胺衍生物( 4 h c ) 等抗癌药物与p ( c p p s a ) 组成的瘤内 控释给药系统已开始用于继发性脑癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、 头颈癌及前列腺癌等术后瘤内化疗，有的已进入动物实验或临床研究阶段。 聚( 芥酸二聚体癸二酸) 聚( 芥酸二聚体癸二酸) p ( e a d s a ) 具有较强的疏水性，应用配比为e a d ： s a = 5 0 - 5 0 ，对脂溶性药物的释药速率较慢，主要应用于硫酸庆大霉素、顺铂、 卡铂等水溶性药物或易水解失活药物的控制释放。目前，p ( e a d s a ) ( e a d s a = 5 0 - 5 0 ) 与庆大霉素组成的圆柱形控释药棒s a p t a c i n ( 3 m m x