（材料学专业论文）聚乙二醇单甲醚接枝改性壳聚糖的制备和性能研究.pdf

中文摘要 本文对聚乙二醇单甲醚( m p e g ) 接枝壳聚糖进行了研究。通过官能团偶联反 应将醛基化的聚乙二醇单甲醚接枝到不同分子量壳聚糖上，制得了梳形可分散于 水的聚乙二醇单甲醚接枝壳聚糖( c s g - m p e g ) ，并对c s g - m p e g 的流变性、聚 电解质性质进行了研究。采用红外光谱口t i r ) 、核磁共振( 1 h - n m r ) 、x - 射线衍 射( x r d ) 、差示扫描量热( d s c ) 、热失重( t u ) 对c s g - m p e g 的结构和性能进行了 表征。结果表明，聚乙二醇单甲醚与壳聚糖发生了接枝反应，c s g m p e g 表现 出不同于壳聚糖的性质。 用三聚磷酸钠( t p p ) 与聚乙二醇单甲醚接枝壳聚糖通过离子凝胶法制得了亚 微米粒，采用激光粒度仪和透射电镜对亚微米粒进行了表征。结果表明，所制得 的亚微米粒粒径在1 0 0 8 0 0l l l n 之间，呈现球形结构。 本文还通过氧化还原引发剂硝酸铈铵( c 舢引发壳聚糖主链开环，与聚乙二 醇单甲醚甲基丙烯酸酯( m p e g m a ) 进行自由基接枝，制得了聚乙二醇单甲醚甲基 丙烯酸酯接枝壳聚糖( c s g - m p e g m a ) 。考查了反应温度、反应时间、引发剂浓 度、单体浓度对接枝率和接枝效率的影响。采用红外光谱对c s g m p e g m a 进 行了表征，并对c s g - m p e g m a 的溶液性质进行了初步探讨。结果表明，这种 方法可以将聚乙二醇单甲醚接枝到壳聚糖上，但接枝度较低。 此外，本文还用碘甲烷将聚乙二醇单甲醚碘化后，在氧化银催化下与邻苯二 甲酸酐保护的壳聚糖反应，经水合联氨还原脱除邻苯二甲酸基团后制得了羟基接 枝的聚乙二醇单甲醚接枝壳聚糖( c s o - m p e g ) 。采用红外光谱对c s - o m p e g 结 构进行了表征，结果表明聚乙二醇单甲醚确实接枝到了壳聚糖上，但是由于聚乙 二醇单甲醚碘化度较低以及接枝反应时催化剂的非均相催化使得接枝度低，具体 工艺还有待于进一步研究。 关键词；壳聚糖；聚乙二醇单甲醚；接枝反应；亚微米粒 a b s t r a c t t h i st h e s i ss t u d i e dt h eg r a f tr e a c t i o nb e t w e e nm e t h o x yp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( m p e g ) a n dc h i t o s a n , a n dt h ep r o p e r t i e so fm e t h o x yp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) g r a f t e d c h i t o s a n ( c s g m p e g ) c s g m p e gs a m p l e sw i md i f f e r e n tg r a f td e g r e e w e r e p r e p a r e db yt h er e a c t i o no fa l d e h y h y d e dm e t h o x yp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) a n d2 - a m i n o f u n c t i o n so f c h i t o s a n t h ec o m b s 1 1 a p e dc s g - m p e gc a nb ed i s p e r s e di nw a t e r t h e i r s t r u c t u r e sa n dp r o p e r t i e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yf t m , 1 h - n m r , x r d ，d s ca n dt g t h er h e o l o g l c a lp r o p e r t i e so fc s g - m p e gw e r es t u d i e db yu b b e l o h d ev i s c o m e t e r c s g - m p e gs h o w sd i f f e r e n tp e o p e r t i e sf r o mc h i t o s a ms u b - m i c r o p a r t i e l e sw e r e p r e p a r e db yc s - g - m p e ga n dt r i p o l y p h o s p h a t et h r o u g hi o n i z eg e l a t i o n t h ed i a m e t e r a n dm o r p h o l o g yw e r em e a s u r e db yb i 9 0 p l u sp a r t i c l es i z ea n a l y z e ra n dt e m r e s p e c t i v e l y t h er e s u l t s i n d i c a t et h a ta l lt h es u b m i c r o p a r t i c l e sp r e s e n ts p h e r e s t r u c t u r e sw i t hd i a m e t e r sb e t w e e n1 0 0n l t ia n d8 0 0a m m e t h o x yp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) m e t h a c r y l a t e ( m p e g m a ) 酎a f i e dc h i t o s a n ( c s g - m p e g m a ) w e r ep r e p a r e db yt h er e a c t i o no ft h ev i v y lg r o u p so fm p e g m a 谢t hf r e er a d i c a l so nc h i t o s a nm a i nb o n e si n i t i a t e db ye e r i ea m m o n i u mn i t r a t e ( c a n ) t h ei n f l u e n c e so fr e a c t i o nt i m e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，c o n c e n t r a t i o no fc a na n d m p e g m ao nt h eg r a f td e g r e ea n dg r a f te f f i c i e n c yw e r es t u d i e d t h es t r u c t u r eo f c s - g - m p e g m aw a sc h a r a c t e r i z e db yf t i r , a n dt h e i rs o l u t i o np r o p e r t i e sw e r e s t u d i e d t h er e s u l t si n d i c a t et h a tc s - g - m p e g m ac a nb ed i s p e r s e di ns e v e r a ls o l v e n t s s u c ha sd m f , d m s o n a o hs o l u t i o ne ta 1 m o r e v e r , c h i t o s a n - o - m e t h o x yp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( c s - 0 一m p e o ) w a so b t a i n e d b yt h ee t h e r i f i c a t i o nr e c t i o no f h y d r o x y lg r o u p so f n - p h t h a l o y lc h i t o s a na n dd i o l i z e d m e t h o x y lp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) i nd m fa tt h ep r e s e n c eo fa g a o t h ep h t h a l o y l g r o u p sw e r er e m o v e db yh y d r a z i n em o n o h y d r a t et or e g e n e r a t ef r e ea m i n og r o u p s f t i rs h o w e dt h a tm p e gh a sb e e ng r a f t e do n t ot h eh y d r o x y lg r o u p so f c h i t o s a n k e yw o r d s ：c h i t o s a n , m e t h o x yp o l y ( e t h y l e n e g l y c 0 1 ) ，g r a f tr e a c t i o n , s u b m i c r o p a r t i c l e s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫鲞盘壁或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：由g 未梅签字日期：口占年月砷日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解盘生盘茔有关保留、使用学位论文的规定。 特授权鑫壅盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：由b 痞讳咎 签字日期：加口6 年2 月伯 、 丕硼劣缉 天津大学硕士学位论文 聚乙二醇单甲醚接枝改性壳聚糖的制备和性能研窍 第一章前言 壳聚糖及其衍生物具有许多独特的性质，如抗菌性、抗微生物性、对重金属 离子的螯合性、抗病毒性，抗癌性、促进伤口愈合等。因此，壳聚糖在药物释放 体系、伤口愈合材料、污水处理、重金属回收、膜分离、化妆品、抗凝血药物、 日用化工等方面均获得了广泛的应用。目前，壳聚糖已成为一种新发展起来的具 有特殊性能的生物高分子材料。 作为一种天然碱性多糖，壳聚糖具有复杂的双螺旋结构，其大分子链上分布 着许多羟基、氨基，还有一些n 乙酰氨基，具有可生物降解性、生物相容性、 黏膜粘结性、促透性和阳离子性，作为多肽类药物载体表现出特有的优越性。负 载多肽和蛋白质药物的壳聚糖纳米粒一般采用离子凝胶法制备，载药壳聚糖纳米 粒能够促进蛋白质药物在肠部的吸收，提高药物的生物利用度并且具有p h 敏感 性。但采用壳聚糖直接制备纳米粒存在一些缺陷，因此有必要对壳聚糖进行改性。 壳聚糖衍生物一般采用n 羧甲基化、磺化、季胺化以及n 或o 羟烷基化等方法 制备，但是为了提高壳聚糖的溶解度，必须引入大量的小分子量化合物，使较多 的氨基葡萄糖单元的结构被改变，影响壳聚糖的本身性能。聚乙二醇单甲醚 ( m p e g ) 是一种不带电荷的线性大分子，既可溶于水，又可溶于绝大多数的有机 溶剂，且具有无毒、生物相容性好等优良性质。通过将聚乙二醇接枝到壳聚糖上， 制备亲水性壳聚糖衍生物，可在较小的取代度下，显著提高壳聚糖在水或有机溶 剂中的溶解度。目前，聚乙二醇壳聚糖接枝共聚物的制备主要是通过聚乙二醇 与壳聚糖的氨基反应进行的，如用醛化聚7 , - - 醇和氨基反应制备的亲水性壳聚糖 衍生物与壳聚糖具有类似的生物活性。本文选择适当的方法对聚乙二醇单甲醚进 行端基活化，活化后产物可与壳聚糖上的羟基及氨基进行反应，所得接枝产物的 溶解性较壳聚糖有较大改善，可溶于水及部分有机溶剂。 由于氨基是壳聚糖具有众多功能性的主要原因所在，因此如果在壳聚糖的c 6 位上接枝聚乙二醇，可有效地保留壳聚糖上的氨基。这种壳聚糖衍生物是一类带 有较大量氨基的双亲水性接枝共聚物，壳聚糖链段的伯氨基可用来键接各种功能 性基团如靶向基团、酶抑制剂和促透剂等，从而实现壳聚糖的多功能性。 第二章文献综述 2 1 壳聚糖简介 第二章文献综述 壳聚糖( c h i t o s a n ，( 1 , 4 ) - 2 一氨基- 2 - 脱氧一p - d - 葡聚糖) ，是由甲壳素( c h i t i n ， ( 1 ，4 ) 一2 一乙酰氨基- 2 - 脱氧- p d 一葡聚糖) 经脱乙酰化反应而得到的一种生物高分子。 甲壳素及壳聚糖的结构式如下： 呻蛭础 一。撬_ 峰t 甲壳素大量存在于海洋节肢动物( 如虾、蟹) 的甲壳中，也存在于昆虫、藻类 细胞膜和高等植物的细胞壁中，分布极其广泛，在自然界的储量仅次于纤维素， 每年生物合成的甲壳素有1 0 0 亿吨之多。因此，它是一种取之不尽、用之不竭的 再生资源。 ， 壳聚糖是天然多糖中唯一的碱性多糖，为白色无定型、半透明、略有珍珠光 泽的固体。因原料和制备方法的不同，相对分子质量从数十万至数百万不等，不 溶于水或碱，可溶于稀的盐酸、硝酸等无机酸和大多数的有机酸。在稀酸中，壳 聚糖的主链也会缓慢地水解。 2 天津大学硕士学位论文 聚z , z 醇单甲醚接枝改性壳聚糖的制备和性能研究 舭脱乙酰度和粘度是壳聚糖的两项主要性质指标。脱乙酰度低于7 0 时， 脱乙酰度越小，壳聚糖在1 的盐酸溶液中的溶解度就越小，小到不能溶解就是 甲壳素。通常粘度在1 0 0 0 x l o 弓p a s 以上的( 1 壳聚糖乙酸溶液) 称为高粘度壳 聚糖，粘度在0 0 0 1 0 0 0 ) x l o d p a s 的称为中粘度壳聚糖，粘度在l o o x l o 一3 p w s 以下的称为低粘度壳聚糖。 2 2 壳聚糖的应用 2 2 1 壳聚糖在医药领域的应用 壳聚糖属天然高分子化合物，其分子链上的游离氨基在弱酸溶液中结合一个 质子，生成阳离子聚合体，有很强的吸附能力，是一种良好的絮凝剂，在中药水 煎液的精制过程中，利用壳聚糖作为澄清剂，能有效保留其中大部分有效成份， 并能有效地保留水煎液中z n 2 + 、ca _ 2 + 、m n 2 + 浓度，对重金属p b 2 + 有明显的去除效 果。与传统的醇沉积工艺相比，对不易除去的鞣质、树脂等有较好去除效果翻。 壳聚糖是一种天然、无毒、可生物降解的化合物，与机体之间有良好的相容 性。从结构上看壳聚糖与细菌细胞壁上的肽聚糖有相似之处，都是通过d i ，4 糖 苷键连接的多糖聚合物，可被体内存在的溶菌酶、水解酶等降解成低分子壳寡糖 和葡萄糖胺，其分解产物对人类健康无害。近年来，随着新型药物传递系统的发 展，壳聚糖成为应用广泛的新型辅料。用壳聚糖制备的靶向制剂具有靶向释放药 物、降低药物毒副作用、增加药物吸收、提高药物生物利用度以及提高药物的稳 定性、改变给药途径等特点，因此，壳聚糖在靶向给药系统中有广阔的应用前景 【3 ，4 1 。 2 2 2 壳聚糖在食品工业中的应用 壳聚糖在食品工业中的作用主要作为保鲜剂和抗菌防腐剂。目前的研究表 明，用壳聚糖在果蔬上涂膜后，所形成的膜具有一定的隔氧性和阻水汽性，可以 调节果蔬的生理代谢，达到保鲜的效果；而壳聚糖作为抗菌防腐剂的原因则在于 它是一种带正电荷的高分子离子化合物，在微酸性环境中具有较强的抗菌抑菌作 用【5 】。 2 2 3 壳聚糖在造纸工业中的应用 壳聚糖是线性大分子，相对分子质量大，具有成膜能力，分子链上有大量正 电荷中心和羟基，在造纸中主要是用作增干强剂、增湿强剂、助留剂和絮凝剂嘲。 第二章文献综述 2 2 4 壳聚糖在纺织工业中的应用 作为低等动物组织中的纤维成份，壳聚糖分子中存有大量的氨基和羟基，可 以通过化学反应在其上引入各种功能基团进行化学修饰，表现出了极高的应用价 值和广泛的发展前景，是一种新型的多功能织物整理剂，在印染、抗折皱、防毡 缩、抗菌和纤维滤嘴等方面应用广泛。此外，将甲壳素或壳聚糖纺成纤维，进而 可加工成外科用的可吸收手术缝合线、伤口敷料、人造皮肤等医用材料川。 2 2 5 壳聚糖在环保中的应用 壳聚糖对金属离子络合吸附，使其在废水处理中作为金属离子的螯合剂和活 性污泥絮凝剂而得到广泛应用。 含镉废水是世界上危害较大的工业废水之一。采用壳聚糖作吸附剂，可有效 除去水中微量的镉( i i ) ，即使有铅( i i ) 、锌( i i ) 存在时，对镉的吸附也很强，而且 不易造成二次污染，采用壳聚糖作吸附剂是一种很有前途的方法。李琼等p j 研究 了壳聚糖对c u 2 十的吸附特性，考察了c u 2 + 的浓度、壳聚糖用量、吸附时间以及体 系p h 等不同的吸附条件下，壳聚糖对废水中c u 2 + 的吸附效果，有望找到一种处理 含铜废水的新途径。 。 壳聚糖与活性炭等一起处理自来水，可使砷含量降低到0 0 5 陷g - 1 以下，能 明显减少水中致癌的c 1 2 、c o d 和细菌，还能除去c u 2 + 和s 0 4 2 。，改善饮用水质， 有益于人体健康。 壳聚糖在氧化池废水处理中作为絮凝剂分离悬浮物质，其用量比硫酸铝和三 氯化铁更低，处理效果也很好，在p h 值为5 5 9 5 ，壳聚糖浓度为2 5 - 4 0m e i 下发 生还原反应，6 0m i n 日o 可达到最大净化程度。 助洗剂磷酸盐有污染，用降解壳聚糖与水杨醛改性衍生物模拟助洗剂磷酸盐 在水溶液中的性质，有可能达到完全或部分替代助洗剂磷酸盐的目的。 用甲壳素处理含放射性钚废水，放射性强度去除率为9 5 ，吸附钚的甲壳素 灰化，可回收纯净钚。 目前，日本将7 0 - 8 0 的壳聚糖作为絮凝剂，用于处理下水道的污泥、污 水和各种工业废水，取得了相当好的效果。 2 3 壳聚糖的改性 作为天然氨基多糖，壳聚糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，是一种 4 天津大学硕士学位论文聚乙二醇单甲醚接枝改性壳聚糖的制备和性能研究 引人注目的生物大分子材料。近年来，人们应用各种方法对其进行改性以开发其 潜在的应用价值。壳聚糖的改性按方法分为物理改性和化学改性，按应用划分为 溶解性增进改性、生化性质改性等。 甲壳素壳聚糖是分子结构规整的线型高分子，结晶度高，使得溶解性非常 差。既不溶于水，也不溶于普通的有机溶剂，从而制约了它们的广泛应用。壳聚 糖只溶于稀酸水溶液中，虽然近来也有溶于c 0 2 水溶液的报道，却对其进一步 的化学改性研究很不利。但甲壳素和壳聚糖的分子中存在羟基和氨基，通过化学 改性可在重复单元上引入不同基团。这些衍生物的制备，一方面可改善它们的溶 解性能，更重要的是不同取代基的引入可赋予甲壳素和壳聚糖更多的功能。因此， 对甲壳素和壳聚糖进行化学改性是甲壳素化学研究中最活跃的领域之一。这方面 的研究主要有以下几方面的研究进展。 2 3 1 分子链上引入体积大的侧基 甲壳素与壳聚糖的溶解性问题的产生，是因为它们分子结构规整，存在分子 内氢键，易于结晶。如果破坏这种规整性，削弱分子内氢键，使其结晶度下降， 便具有一定的溶解性。n i s h i m u r a 等【8 】在壳聚糖分子链上引入体积较大的侧基，如 苯甲酰基( p h t h ) 、对甲苯磺酰基( t s - ) 、三苯甲基( t r - ) 和乙酰基( a e ) 等，使它们有 了一定的溶解性，能溶于，n - u _ 甲基甲酰胺( d m f ) 、n ，n - - - 甲基乙酰胺( d m a e ) 、 二甲亚砜( d m s o ) 、吡啶( p y r ) ，甚至能溶于低沸点溶剂二氯甲烷和氯仿中。 生物医学领域更感兴趣的是它们的水溶性，因为只有水溶性化才能使之进入 细胞液中发挥其功能作用。有报道采用改性的水溶性甲壳素，比壳聚糖和甲壳素 更有利于伤口的愈合，且形成的皮肤张力强度高，不出现伤痕。在与壳聚糖偶联 的抗癌前体药物中，水溶性前体药物的缓释效果优于水不溶性的药物。 2 3 2 引入低分子亲水性基团 为解决溶解性，除了破坏分子链的结构规整性外，还可用引入亲水性基团的 方法，实现水溶性化。这主要包括引入低分子亲水性基团和接枝水溶性聚合物两 种方法。 研究较早的是在碱性条件下，和一氯乙酸进行羧甲基化。水溶性的多羧甲基 多糖具有免疫调节作用，还具有促进细胞生长、抗心率失常等生物活性【9 】。用环 氧丙烷在氢氧化钠催化下进行羟丙基化，达到d s 0 3 0 时，壳聚糖即可完全溶于 水中。与甲壳素羟丙基化取代主要发生在c 6 位羟基上不同的是，壳聚糖的取代 反应主要发生在c 2 位的水h 2 上【l o l 。s a s h i w a 等1o 】用唾液酸( s i a l i ea c i d ) 与壳聚糖 进行取代反应，当d s 0 5 3 时，它是一种水溶性物质，且具有免疫活性，显示出 第二章文献综述 了抗流感病毒活性。唾液酸是一种单糖，出现在许多寡聚糖链的终端，是与受体 相作用的主要残基之一【1 ”。有趣的是，壳聚糖具有抗微生物性，其机理【1 2 】也与 唾液酸有关，据认为是：a 阳离子性质的壳聚糖与磷酯中的唾液酸相结合，从 而妨碍了微生物中的物质运动；b 低聚壳聚糖能渗透进微生物细胞中，从而抑 制它的生长。 2 3 3 接枝水溶性的聚合物 接枝共聚是甲壳素和壳聚糖改性的重要方法之一，它可以通过引入高分子侧 链赋予甲壳素和壳聚糖以某些新的优异性能。对甲壳素、壳聚糖进行接枝共聚改 性反应主要有两条途径：( 1 ) 在上述高分子的骨架上产生大分子自由基进而引发 另一种单体聚合；( 2 ) 通过上述高分子分子链上的反应性官能团与其它的聚合物 分子链偶合。 2 3 3 1 自由基引发的接枝反应 通过引发剂引发、光引发或热引发等方式在壳聚糖和甲壳素的分子链上产生 大分子自由基，可以引发乙烯基单体进行接枝共聚反应。 在各种引发体系中，c e 4 + 的引发效率最高，对其引发的接枝共聚反应也研究 最多；过硫酸盐、f e n t o n 试剂引发体系也有较高的引发效率；而三正丁基硼烷、 偶氮二异丁腈等引发体系的引发效率较低，较少使用；光引发、热引发的接枝共 聚反应则主要在纤维的表面进行。 2 3 3 2 偶合接枝反应 以壳聚糖主链上的氨基和羟基等反应性官能团，采用偶合的方式与其它末端 带有反应性官能团的聚合物反应是一种重要的接枝共聚改性途径。 聚乙二醇( p e g ) 是一种能够溶于水和多种溶剂中，具有良好的生物相容性和 可降解性的聚醚型聚合物。将甲壳素和壳聚糖与p e o 接枝共聚，可以将它们的 优异性能有效结合，产物适于用作生物医用材料。 p e g 与壳聚糖接枝时，一般使用单羟基聚乙二醇，先将羟基活化，如将羟 基氧化成醛基i l ”，或转化为异氰酸酯基【1 4 】、硝基苯羰氧基、马来酰亚胺基、乙 烯磺酰基【1 5 j 等。壳聚糖，g p e g 产物溶于水、乙醇中( 但完全干燥后只能被溶胀) ， 能被吡啶、d m f 和d m s o 溶胀。随着p e o 分子量的提高，其溶解性应变得更 好。不过，分子量超过1 0 0 0 时，p e o 本身是一种固体，在羟基转换为异氰酸酯 的活化过程中，其操作性不如液态p e o 方便。用两端都带羟基的p e g 活化后作 为交联剂，低度交联时，可得到水溶性的产物，但冷冻干燥后，就不溶于水，而 膨胀成海绵状材料，这种材料与细胞有很好的相容性【1 6 】。 6 天津大学硕士学位论文 聚乙二醇单甲醚接枝改性壳聚糖的制各和性能研究 n a l t i s 等【1 7 】通过端醛基聚乙二醇单甲醚与壳聚糖分子链上的氨基进行席夫 碱反应后，以n a b h 3 c n 还原制得了壳聚糖一g - p e g 。s u g i m o t o 等 1 8 1 对用这种方法 制得的各种壳聚糖g p e g 的水溶性进行了研究，几乎所有的接枝产物在酸性情 况下都可溶，甚至有些产物在中性和碱性条件下也可溶解，材料的溶解性能取决 于p e g 的分子量和取代度等，将接枝产物乙酰化后可获得水溶性的产物。m u s l i m 等【1 9 1 对采用这种方法制得的壳聚糖g p e g 作为生物材料的活性进行了研究。 a i b a 等采用氰尿酰氯活化的聚乙二醇单甲醚与壳聚糖反应制得了壳聚糖 g - m p e g 。p a r k 等 2 0 1 用琥珀酸活化聚乙二醇单甲醚，与半乳糖化壳聚糖进行接枝， 以改善半乳糖化壳聚糖在水中的稳定性，增强细胞渗透性，该产物是肝细胞靶向 d n a 的一种安全无毒载体。o u e h i 等【2 1 1 将端羧基聚z , - - 醇单甲醚与6 - o 三苯甲 基壳聚糖进行接枝，由于分子间氢键的相互作用，产物在水中有自发聚集现象， 在中性条件下由于自发聚集作用可包裹憎水性的- 苯基一1 萘胺( p n a ) ，而在酸性 条件下可释放，接枝共聚物可作为药物释放的载体材料。h o f f m a a 等圈以对硝 基0 苯基碳酸酯活化p e 0 一p p o p e o 三嵌段聚醚与壳聚糖进行接枝，产物可作 为缓释药物载体。 一 k w e n o 等1 2 3 j 将水溶性的聚乙烯醇( p v a ) 与壳聚糖接枝共聚，产物对抗癌药物 泼尼松( p e r d n i s o l o n e ) 的释放对p h 值的依赖程度比壳聚糖小，可通过控带t j p v a 的接 枝率、热处理和交联等方法对药物的释放进行控制。对维生素b 2 的释放行为研究 也发现了类似的规律。他们还研究了壳聚糖接枝水溶性聚乙烯醇( p v a ) 的溶解性 和机械性能，并用抗癌药物脱氢皮质醇作为模型药物进行缓释行为的研究。单纯 的壳聚糖作为药物载体，溶解性差，p h 值依赖性过强，机械性能不好等，而接 枝p v a 后，大大改善了对药物的释放行为。 y a l p a n i 等 2 4 1 将端羧基的聚( p 羟基烷基酸酯) 接枝到壳聚糖的分子链上。p a r k 等将葡聚糖接枝到半乳糖化的壳聚糖上作为肝细胞靶向d n a 载体。k i m 等在紫外 光的照射下，使环氧端基聚二甲基硅氧烷与壳聚糖接枝共聚，制得了对p h 值敏 感的水凝胶。 p a r k 等1 2 5 采用n 一羟基丁二酰胺( n h s ) 1 乙基3 ( 3 二甲胺丙基) 碳化二亚胺 ( e d c ) 法活化端羧基聚乙烯基吡咯烷酮后，使其接枝到半乳糖化壳聚糖的分子链 上，产物有很好的蛋白质吸附性能和d n a 结合强度，可作为肝细胞靶向d n a 载 体。 通过甲壳素和壳聚糖的接枝共聚改性，可以引入新的功能性高分子链，赋予 甲壳素和壳聚糖材料以某些新的优异性能，而同时又可以保持甲壳素和壳聚糖所 固有的优异性能，从而大大扩大了其应用范围，具有重要的意义。 但并非接枝了水溶性物质，就一定能改善溶解性。k i m 等【2 6 】报道，壳聚糖 接枝或混合聚( 异丙基丙烯酰胺) ( p n i p a a m ) 。p n i p a a m 本身溶于水、甲醇、 第二章文献综述 二氧六环，醋酸和甲酸，壳聚糖则只溶于其中的醋酸和甲酸，但二者接枝或混合 后溶解性大为减弱，不溶于水和常见有机溶剂，也不溶于醋酸，只溶于甲酸，原 因是形成了新的分子内、分子间氢键。 2 3 4 低聚糖化 解决壳聚糖的水不溶性，拓展它的应用范围，另一方法是使之低聚糖化，降 低分子量，使之溶于水中。分子量低于8 0 0 0 的，可全溶于水，用作具有一定生理 功能的保健品。低聚糖化有许多方法，如化学法【2 刀、酶法和糖基转移法【硎。最 早实现工业化的是酸降解法，不过分子量分布、降解过程都难于控制。近年来有 研究报道采用过氧化氢降解法，在2 醋酸或水中，以可控的方式降解制得水溶 性壳聚糖2 9 】，但尚未工业化。酶解法，条件温和，过程与产物分子量分布较易控 制，目前已有多种酶可用于壳聚糖降解。 2 3 5 超支化 壳聚糖不溶于水是由于分子结构规整，存在众多的分子问和分子内氢键，如 果能将直链的壳聚糖支链化，破坏其规整性，使结晶程度下降，结果又如何呢? 日本学者k u r i t a 等【3 0 j 采用全化学合成方法，得到了支化甲壳素，壳聚糖，实现了 水溶性化。 支化壳聚糖实现了水溶，超支化会不会更好7 超支化合物或称树枝状化合物， 目前正在蓬勃发展中。这类化合物是不可能结晶的，从而赋予较好的溶解性。超 支化合物具有很大的吸引力，不仅仅因为它的溶解性、超高官能度能使之成为药 物、新型的糖缀合物、探针、催化剂的载体骨架，另外还因为它们的棒形构象并 形成纳米结构。s a s h i w a 和r o y 等m 】研制了超支化聚合物接枝壳聚糖。先以五倍 子酸为中心，以三缩乙二醇为连接骨架，合成出唾液酸树枝状化合物；再将该树 枝状物键接到壳聚糖链上。这类新型的杂化物是水溶性的。当然，将超支化化合 物整体作为一个侧基考虑，当支化代数( g e n e r a t i o n ) 较低时，基团体积较小，与壳 聚糖反应空间位阻较小，能达到较高的取代度，因而产物溶于水；但当支化代数 较高时，它超庞大的体积，妨碍了它同壳聚糖间的反应，使取代度大为下降，从 而使产物不溶于水。因此对高代数的超支化合物接枝的壳聚糖，尚须采用其它手 段，才能解决水溶性问题，如s a s h i w a 等【3 2 1 ，用琥珀酰保护壳聚糖的氨基，对高 代数超支化合物接枝的壳聚糖，脱去保护基团后，再丁二羧酰化，即实现水溶性。 由于溶解性等的影响，甲壳素壳聚糖一直未能进行有效利用。尽管对此进 行了很多研究，其溶解性尚难以令人满意。一是有些虽能溶解，但溶解过程很长， 需数小时至数天，而且完全干燥后，不能溶解，原因未能查明。二是化学改性须 s 天津大学硕士学位论文聚乙二醇单甲醚接枝改性壳聚糖的制各和性能研究 在惰性气体环境下，进行基团保护，或在无水溶剂中进行，价格昂贵。要是能在 有水时进行( 排除完全干燥后根本不溶这一问题) ，而又无须基团保护就好了，多 年来一直期待有这么一种方法出现，酶催化法应能达到这一目标，但实例尚少， 有待进一步的细致研究。 2 4 硝酸铈铵在有机氧化反应中的应用 许多有机化合物在一般条件下的氧化反应往往不容易发生或难以控制。若采 用镧系试剂为催化剂效果则不同，特别是硝酸铈铵在有机氧化反应中具有良好的 选择性催化作用。 硝酸铈铵在有机反应中作为氧化剂有以下特点： ( 1 ) 能使采用其他方法不能有效达到的官能团转化得以实现。 ( 2 ) 反应的选择性好，副反应很少或根本不发生。给产物的分离和提纯带来很 大的方便。 ( 3 ) 反应条件温和、反应时间短、产率高。 2 4 1 硝酸铈铵在小分子氧化反应中的应用 芳香体系中的碳氢键氧化为羰基的反应，用其它的氧化剂是难以实现的。硝 酸铈铵能使萘、蒽、菲等芳香体系中的碳氢键氧化成羰基，生成醌类化台物。 c e ( n h 4 ) 2 ( n 0 3 ) 6 - - - - - - - - - - - + 0 o 硝酸铈铵能使酚和酚醚氧化成醌类化合物。如：以乙腈和水的混合物作溶剂， 在室温下，硝酸铈铵使2 、3 、5 、6 - 四溴对苯二酚氧化成2 3 、5 、6 - 四溴对苯 醌，产率高达9 3 。 b b b r c e ( n h 4 ) 2 ( n 0 3 ) 6 b - - - - - - - + b r c h 3 c nh 2 0 室温 b o 0 b r b r 第二章文献综述 当反应物是酚醚时，产物仍是醌。故此类反应，对于合成有价值的醌类化合 物是很有用的。 将连在芳环上的甲基或亚甲基直接一步氧化成醛基或酮羰基是比较困难的。 但当使用硝酸铈铵作为氧化剂，在中性或酸性介质中，室温下就能得到高产率的 醛和酮。连在芳环上的亚甲基氧化后的产物是酮；连在芳环上的甲基氧化后的产 物是醛。 成 咿啦一 c e ( n h 4 ) 2 ( n 0 3 ) 6 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - c h 3 c nh 2 0 室温 c e ( n h 4 ) 2 ( n 0 3 ) 6 3 + h n 0 3 室温 0 0 使用通常的氧化剂将醇氧化成羰基化合物，反应常常不易控制，易进一步氧 化生成副产物，且选择性差。使用硝酸铈铵氧化醇时，则可控制地氧化成羰基化 合物。 o 0 0 当化合物中伯羟基和仲羟基共存时，硝酸铈铵选择性地只氧化仲羟基。 脂肪醚的化学性质是相对稳定的。但用硝酸铈铵作为氧化剂，在酸性条件下， 可使脂肪醚氧化成羰基化合物。 o e t c e ( n h 4 ) 2 ( n 0 3 ) 6 - + h + c h 3 c nh 2 0 c e ( n h 4 ) 2 ( n 0 3 ) 6 h + c h 3 c nh 2 0 - o 邻二醇被硝酸铈铵氧化，发生碳碳键的断裂生成羰基化台物；a 羟基酮被氧 化生成邻二羰基化合物。 1 0 。 咀 天津大学硕士学位论文聚7 _ , - - 醇单甲醚接枝改性壳聚糖的制备和性能研究 c e ( n h 4 ) 2 ( n 0 3 ) 6 ， - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一 c h 3 c o o h室温 c e ( n h 4 ) 2 ( n 0 3 ) 6 * - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - c h 3 c nh 2 05 0 0 c 2 4 2c e 4 + ；j i 发的接枝共聚 o 硝酸铈铵是一种最常用的引发剂，其引发温度较低，在常温下即可引发接枝 反应，并且产物中均聚物较少。 利用铈离子氧化的最重要的特征是，经过电子转移使还原剂形成自由基。因 此，如果还原剂是淀粉，纤维素，或者聚乙烯醇等这些类似的聚合物，并且氧化 反应在乙烯基单体存在下发生，那么在聚合物上产生的自由基会引发聚合反应产 生接枝共聚物。由于自由基均产生在聚合物链上，因此这种接枝方法的产物基本 上是纯净的接枝共聚物。这种方法的另外一个优点是，反应能在比较温和的条件 下发生【3 3 1 。 2 4 2 1c e 4 + 引发淀粉接枝乙烯基单体 铈离子引发机理是铈离子首先和淀粉c 2 和c 3 羟基形成配位络合物，引起c 2 和c 3 的碳碳键断裂，其中一个羟基氧化成醛基，在相邻的碳原子上形成自由基， 同时4 价铈离子被还原成3 价铈离子，自由基再和单体反应后生成接枝共聚物。在 没有单体存在下，淀粉自由基会进一步反应被氧化成二醛。 铈离子是引发淀粉接枝乙烯基单体发生接枝共聚反应的重要的引发剂，不同 的乙烯基单体发生接枝共聚反应的活性有差异。在丙烯腈与淀粉的接枝反应中， 铈离子比锰离子引发效果好，而在淀粉接枝苯乙烯的反应中，f e 2 + - h 2 0 2 ； 发时 接枝效率比较高，硝酸铈铵几乎不能引发反应。y a s u s a t 0 1 3 4 1 发现铈盐引发丙烯腈、 丙烯酰胺、丙烯酸接枝到淀粉上的反应中，接枝活性以丙烯腈、丙烯酰胺、丙 烯酸的次序降低。s u g a h a r a 3 5 - i 鱼_ , 发现了相似的规律。黄河宁【3 6 】研究了以硝酸铈铵 为引发剂，淀粉接枝甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸的接枝 反应，这几种乙烯基单体与淀粉的接技能力以丙烯酸甲酯最强，其接枝能力顺序 为丙烯酸甲酯 甲基丙烯酸甲酯 丙烯酸丁酯 丙烯酸；研究还发现，降解后的淀 粉有利于接枝反应的发生，当淀粉达到溶解的程度，在溶液中淀粉链充分伸展， 第二章文献综述 有利于接枝反应的进行。a t h a w a l e 3 7 1 对甲基丙烯酸酯的酯化基团的长短对接枝的 影响进行了研究，采用硝酸铈铵为引发剂，比较了甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸 乙酯、甲基丙烯酸丁酯与淀粉接枝的活性，研究发现甲基丙烯酸甲酯 甲基丙烯 酸乙酯 甲基丙烯酸丁酯。r a h m a a 等 3 8 l 对硝酸铈铵引发淀粉接枝丙烯酸甲酯进行 了研究，当硝酸铈铵8 7 7a u n o l l ，丙烯酸甲酯o 8 0 3m o l l ，淀粉2 1 8 7g 甩，硫酸 0 1 7 5m o l l ，反应温度5 0 ，反应时间6 0m i l l 时，可以得到最佳接技率。 张连生等 3 9 1 研究了铈离子和过硫酸盐作为引发剂复合引发淀粉接枝反应，在 反应过程中，c e 4 + 被淀粉还原为c 矿后，可以被过硫酸盐氧化为c e 4 + ，使反应体 系中c e 4 + 保持较高的浓度，加速了引发反应的进行。王玉芹等t 4 0 j 也证明了在 c e s + _ c e 4 + 循环时，较低的铈离子就可达到较高的接枝率。张友全悛现，在铈离 子和过硫酸盐复合引发淀粉接枝反应时，c e 4 + 为2 o xlo - s m o l l 时，起引发作用的 主要是铈离子，随着过硫酸盐用量的增大，丙烯酰胺均聚的机会增大。 尚小琴等1 4 2 】采用铈离予作引发剂将丙烯腈接枝到淀粉上，在反应中，引发剂 和单体丙烯腈的加入顺序会明显影响产物的接枝率，当加入引发剂前加入单体 时，接枝效率较低，主要是由于烯类单体也能与铈离子形成配合物而消耗了引发 剂的缘故，并发现铈盐引发淀粉接枝丙烯腈聚合反应的最佳温度是3 0 3 5 。 a m a 枷e 【4 3 1 研究了硝酸铈铵引发玉米淀粉接枝甲基丙烯腈的合成，研究发现 增加单体浓度和反应时间可以提高接枝率，而增加引发剂浓度和提高反应温度对 接枝率的提高更明显。研究发现，在4 5 以上没有接枝反应发生。反应最佳条 件是：硝酸铈铵o 0 0 2m o l l ，甲基丙烯睛o 7 5 5m o l l ，反应温度3 5 。反应时 间1 8 0m i n ，在淀粉的结晶区也有接枝反应发生。 淀粉接枝反应一般在惰性气体的环境中进行，p o l 】l - i a v a d i 即】研究了淀粉接枝 反应在空气中和氧气中的反应情况，反应采用铈离子作为引发剂，研究了淀粉接 枝丙烯腈的反应情况，研究发现，氧气能支持糊化的淀粉接枝丙烯腈的反应，即 使在相同的条件下，氧气对可溶性淀粉和颗粒态淀粉起抑制作用，并且接枝过程 中发生了交联反应。 2 4 2 2c e 4 + 引发甲壳素和壳聚糖接枝乙烯基单体 以硝酸铈铵( c a n ) 等c e 4 + 盐引发甲壳素和壳聚糖与乙烯基单体接枝共聚目前 研究较多。有文献m 】称l i 等以小分子醇胺类化合物为壳聚糖模型，通过动力学研 究和聚合物链结构分析，建立了c e ”引发壳聚糖与乙烯基单体接枝共聚的引发机 理。张国栋和冯新德等m 1 以与壳聚糖链节结构更类似的苄胺葡氨糖苷为模型化合 物，甲基丙烯酸甲酯( h n d a ) 为乙烯基单体模型，通过动力学研究，快速原子轰 击质谱( f a b m s ) 和拉曼光谱表征等方法进一步验证了上述机理。 d o n g 等【4 7 j 以c a n 引发醋酸乙烯酯( v a c ) 在壳聚糖的乙酸溶液中接枝共聚，接 1 2 天津大学硕士学位论文聚乙二醇单甲醚接枝改性壳聚糖的制备和性能研究 枝效率可达7 0 8 0 。由于在酸性条件下壳聚糖分子链上氨基的质子化，使 其在参与反应的同时起到表面活性剂的作用，稳定了分散粒子。粒状产物干燥后， 亲水性的壳聚糖分布在粒子的表面，而憎水性的p v a c 链段则位于核内。接枝共 聚物对铜离子有很好的吸附性能。 s h a n t h a 等1 4 8 】以c a n i j i 发丙烯酸( a a ) 和甲基丙烯酸( m a a ) 与壳聚糖接枝共 聚，可获得较高的接枝效率并只有少量均聚物产生。通过聚合物分散技术制备负 载抗菌剂s a l p h a d i a z i n e 的接枝共聚物微球，在模拟的胃液和肠液中，载药微球具 有明显的缓释效果，因此，该接枝共聚物可作为缓释药物的载体。 k i m 等【4 9 】以c e 4 + 引发n 异丙烯酰胺( n i p a a m ) 与脱乙酰度为7 6 的壳聚糖接 枝共聚，在n i p a a m 的浓度为0 5m ，c a n 浓度为2 1 0 。m 时，2 5 下反应2h 可 达到最大接枝率4 8 。 j l l l l g 等1 5 u 】将单( 2 一甲基丙烯酰基乙氧基) 磷酸酯( m a p ) 和乙烯基磺酸钠s s ) 两种水溶性阴离子单体通过c e ”引发与脱乙酰度为7 0 和9 0 的壳聚糖接枝共 聚，产物具有两性表面活性剂的性质，具有一定的抗菌性能，并在p h 为5 7 5 时达 到最优。 p a r k 和k a n g 等【5 l 】将表氯醇交联的壳聚糖在c a n 的引发下与丙烯腈( m 叼接枝 共聚，再通过羟胺与氰基反应，制得偕胺肟化壳聚糖一g p a n 。产物对c u 2 + 、p b 2 + 、 z n 2 + 和c d 2 + 等都有很好的吸附性能，且吸附能力随p h 值和p a n 接枝率的变化而变 化。随p h 值的增加，解吸能力逐渐增加。接枝共聚物可作为吸附剂从海水和废 水中提取金属离子。 彭湘红等p 日以c a n - e d t a 共引发体系引发壳聚糖与m a a 接枝共聚，并以接枝共聚物为 载体制备了药物非诺落芬钙缓释片剂，该片剂在人工肠液中有一定的缓释效果。壳聚糖微球 及纳米球研究进展 蛋白质，多肽，低聚核苷酸及脂质类等大分子药物在生物环境中极易降解，