（材料学专业论文）聚乳酸聚乙烯吡咯烷酮嵌段共聚物的制备及降解性能研究.pdf

北京纯工大学硕士学位论文 聚巍黢聚乙烯毗路烷酮嵌段共聚物的捌备 及降解性能研究 攘簧 聚乳酸( p i 瑚及共聚物是类生物稠容性和生物降解髓均优的医 用高分予材料，在药物释放和维缀修整等方萄蒸有广泛盼应用前景， 徨凝聚乳酸本身疏承谴大致搜英应趱范澄受到限制。本文以改港其亲 水蠛为髫缒，遁避期限p 法将水溶性豁聚乙烯基蹴瞎烷酮( p v p ) 链段 引入聚乳酸链段中，制褥了p t a _ b p v p 及p v 节奄+ p l a 击- p v r 共聚物， 对蒸遂行了表征，并系统研究了各露索对共聚物结构及降解性能的影 响规律，掰褥主癸缮桑翔下： ( 1 ) 遥过蛊接缩聚制褥了聚乳酸秽双端羟鏊聚乳酸 f h 0 。p t a 0 h ) ，并用1 球n m r 、l r 、g p c 对其进行了表徭。得到了 双端羟基聚乳酸( 薹酌巾渔0 耩) 的最逑工艺条件，所锫辍o 一擎k 0 0 瓣的 数均分子鲎高达3 7 。 f 2 ) 逶避p l a 茬爨 妁p l a 。o 鞋与2 溴代霭虢溴反疲，铡备了溴端 基的聚乳酸f p 淞b f 和懿f _ p 认籽疗，蹋1 臻n m r 、礅对其进行了袭征， 并逶过羟催法间接测褥p l a 擞中漠含量为o 7 3 m o lb 蜘lp 王a - 掰， b 扣戳a 擞中鹩澳含餐势1 9 l m o lb 椭i 懿r 一擎馘一擞。 ( 3 ) 以擎l 孙戳移器卜p l a - 黔f 为大分子罨l 发剂、嵇b r 2 ，2 b p y 为 催化剂，实现了磊烯基毗咯烷酮的刘港p 的聚合，1 h * n m 酞、l r 分析 北京化工大学硕士学位论文 证鞠了制得的两种共聚物分掰为p i a 西批，p 两嵌段及 p v p b - p l 砧b p 、，p 三嵌段共聚甥。研巍还发现，隧着催饯剂用量增大， 延长反应辩阙，升高聚合溢魔，加大荜俸警i 发麴诧铆，均可攥商 p f a k p 、憎或p v p 勘p i 。a 山w p 的分子釜。 ( 4 ) 静态接触角鞠吸永率测试缭聚寝瞬，聚乳酸镳墩中弓f 入聚乙 烯基毗咯烷酮链段后。卷效地挺藏了凝巍陵魄索拳健。 西y 糟m 溯定p l 孙魏砧b 弹三溉畿共蘩耪在窳淤液中游聚 集态形态袭明，该共聚糗客承撼巾霹澎贼一粪多棱熬球状胶柬。 ( 6 ) 系统考察了戳a 乱挚，及争w 和瑕螽k 鹣鬻静簿瓣行为，结 果表明，巍鞘偿食堂约筵藜铹建攮瓣豢黪下簿瓣避搴撼低代壤禽董 靛菇聚物恢；襁对舜予赣豢瓣游辩，藜蚕烯纂髋孵靛酹浚镌屠髂聚乳 酸在捆网条件1 f 降麟漶魔魄黥麓均聚褥橇l 焚褰携燕搴隐骢赍震中鳃 降解速率不藏，蹇闷d 鼗溶漩巾簿蕊纛镰，簿虢游镞赣予蠢离子承， 在磷酸盐缓冲滚a 糯嚣争降解最馒， 关键词；浆巍醺，凝忍燎蹴蝰蕊隳巍黢攘凝糊，惫戚，廉予转移锺出 基聚合，生耪降解糟糕 珏 j 匕京化工大学硕士学棱论文 s t u d i e s0 nt i l ep r e e 鲥r a t i o na n d d e g ra d 艇i o no f p o l y l a c d e p 0 蹦：n 。v i n y l p y r r o l i d o n e b l o c kc o p o l y m 嚣r s a b s t r a c t p o l y l 袅c t i 如( p l a ) 黻di l sc o p o l y 藏臻捧硅f e al 【i 蟪醴m 薛hb o 溉r b i o c o i n p a t j b l ea n db i o d e g r a d l b l ep o i y m e r sa n da r eb e i n gi n c r e a s i n g l y u s e d 虹m e d 至c i 薹l ea n 硅。毽a 珏f i e l 氐。王 o w e v e 毛也 s 鲑狂d 鹾p o l y 搬e 鹅i ss l i 鞋 】i 脚i t e di na b o v ea p p 】i c a f i o n sd u et oi 坞i n m n s i ch y d r o p h o b i c i t y i nm i s p 警e r ，a v e l8 m p h 玲h i l i cb l o c kc 印o l y 蘸撑so fp o l y n v 至n y l 羝瀚l i 如n e ( p v p ) a n dp o l y ( d ，l - 1 a c t i d e ) w e r cs y n t h e s i z e db ya t o mt f a n s f e fr a d i c a l p o l y m e f i z 皱 o 摊( 触黜) 。强ed e g f a d a l e 帕e h a v i o 珏f so c o p o l y m e f sw e 撑 a l s os t u d i e di nd e f a i l ：f 砸em a i nc o n c h l s i o n sc a nb ed f a 、v na sf b l l o w s ： ( 1 ) p o l y l a 娃i d e 越娃 l l 姆f o x y l - b o 蠼 圭e f 糠建a 绝d p o l y l a e t i ( h o p 】乙a - o dw e r ep r e p a r e db yb u 撤l n e l tp o l y c o n d e n s a t i o n t h e p r o d l l e t sw e r ee h a f 韪c t c f i z e db yl r ，1 h n m ra 挂dg p c 。1 陡ef e s 堪括 s h o w e dt h a tt h es t m c t u r eo ft w op r o d u c t sw a sa c c o r dw i t hd e s 碴n e d s t n l 娃u 糟。鼹l e 黼o l e c 娃l a fw e 埝ko fh o p l a - o 联w a sh i g h 幻3 7 0 0 。 ( 2 ) t h e f i m c t i o n a lm a c r o m o l e c u l a ri n i t i a t o r s ( p l a ，b r a n d b 卜p a b f ) w e f e 薹e s p e e t 至v e l yp f e p a l e 疆b yf e a c l i o 珏。fp o l y l a c l i d e o f 1 h 北京化工走学硕士学位论文 量l y d m x y t e r m i n a 辩dp o l y l a c t 圭d eo l i 鼬m e f s w i 搬 2 _ b 薹。瑚i o p 辩p a n o y l b f o m i d e _ 港ep f o 妇c t sw e r ea l s oc h a t a c t c r i z e db yi ra n d1 h m n m r 1 m e c o n c e n t so fb fi l l 渤m a t o r sw e r ec 越l a t e db ya n a l y s 翘i n gh y d 掩x y l 羹毽黼& 纛a l 氆霉辩瓣l 据s 照o w e d 缘氇主疑哟珏l 跬器 主娃。套e 爨o l ep 王囊一b f w a so 。7 3 m o la n dt h a ti no n em o l eb p l a 一懿rw a sl 。9 l 糯o l ， ( 3 ) p l a b - f 、臻a n dp v p 南- p l a 南* p 忡w e r es y n f h e s i z e db ya i ，l 撑 u s i n gn v i n y y r r o l i d o n ea st h em o n o m e la n dp o l y l 枇t i d ec a p e dw i 倦 b 国m i 羲e a s壕e 糖鑫e 羚糟o l 棼e 邋瓣量羲撼嚣溅 濠耄萋薹e p 躺e 羲c e o c l l b r 2 ，2 ，_ b i p y 删n e ，耽ef e 酬t so fi ra 觳d1 牲一n m rs h 删e dl h a lt h e b l o # kc o p o l y l 嚣f sw i t hd e s i g n e ds t i 髓c t l 样e 碡，e f eo b t a i n o da se x p e c 耄i tc a n a l s o s e et h a tt h em o l e c u l a rw 域匦t o fp 掀i b - p v pa n 影o r p v 爹南堙差a 忐零v pw 襄si 藏c 端瑟i 鹚w 堍i 嚣嚣e a s i 娃gd o s 辘g e 蕊c 鑫 鑫l y s 轻是莲 f e a c t i o nt m l e ，f a i s i n gr e a c t i o nt e m p e r a t u f ea n di n c r e a s 妇gm o l ef a t i oo f 靛l o n o 程糙ft oi n 最e l 静m o l e c u l a fi n i t i a t o r ( 4 f l ep r o p e n i e s a n dm o t p h o i o g y t h e p o l y m e r sw 胡唣 燃p e 或拇d yd 嚣蹴戚辩拍y 溅l 蜮糕出，w 毽蚣溉唧戳箍s 辫粼瓣 a n dt e m 髓er e s u l t ss h o w e df h a te 舳e d d i n go ft h ep v pc h a i nc a n 掰& 艨e d l yi 拄攀f 科es 牡濑姆d f o p h i l i c i l y 麟p y l a c t i 如a n d l h e a m p 量l i p h 越i cc o p o l y m e rc a n 1 b a s s e m b 羞ei n t oa n 。wl n o r p h o 王o g yw i 逊 黼。糟e o 羚sa 撼鞭do 珏e 娥e l l o l y 莉f 懋i c e l 姊， ( 5 ) 弧ed e 巍d 砒e db 妇a v i o 撼o fp l 良b - p 、，pa n dp v p 也- p l 站b _ p v p w e 瓣i n v 鹊t i g a t e di nd e t 搬确e 黼s u l t s 濂o w e d 谂a tt h et a f g e t p 0 1 y 黼r s i v 北京化工大学硕士学位论文 d e 薹脚斓m o r c 蛳撒y 饿弛p l 氏觚d 龇h i 咖ro fp 、，pc o n t 咖，t h e f a s t c ft h ec o p o l 辨蚶如鳓涮；d 嘲越礤挑o fc o 麴l y 狂戤遮溅璀 s o 嘲o nw 鹬m 淑蟹呻自d l ym 襁。咖潲i nl 差c is o l t l t i o n ，碣o 碰d p h o 蛐脚嘲钕鲥嬲雌艄黔。 重锺：；y w d 薹孙l y l 喇i d 觥嘲删叫鲫粼粼 b l o 呔 p 1 0 l 辨脯鹅，妁啦l h o 暴i s a 煽激键鲻曝l 醯髓d 燃搭电嘲烈端蛀峨 b 妇酶鲥涵黼e 舢删 v 北京化工大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的 指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明 引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或 撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：刘健 姗6 年月2 日 北京化工大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 1 聚乳酸及其改性的现状与发展 聚乳酸( p l a ，又称聚丙交酯) ，是一种具有很好的生物降解性能，同时也具 有良好的生物相容性和生物可吸收性的聚合物，经美国食品和药品管理局( f d 础 批准可用作医用手术缝合线和注射用微胶囊、微球及埋植剂等制剂的材料“。，因 此在医用领域已被认为是最有前途的可降解高分子材料，国内外对它的研究开发 极为活跃。早在上个世纪5 0 年代人们就开始了聚乳酸的合成及应用研究，但是 由丁聚乳酸易水解和热解，长期以来末被引起足够的重视。6 0 年代，重新审视 聚乳酸对水敏感这一特性时，却成了其优点，从而引发了其作为生物医用材料的 开端。7 0 年代开始合成高分子量的具有旋光性d 或l 型p l a ，并用于药物制剂 和外科等方面。同时为克服p l a 单靠分子量及分布来调节降解速度的局限，” 始合成以p l a 为主的各类共聚物。进入8 0 年代以柬，随着p l a 及共聚物的应用 领域，特别是在生物医学工程领域的不断扩大，对其合成机理、不同结构及组成 的艿聚物的合成屈应用研究日益深入。 1 1 1 聚乳酸的基本性质 聚乳酸的制各一般是以乳酸为原料。乳酸，学名“a 一羟基丙酸”，分子中含 有一个手性碳原子，有两种光学异构体：l 型( 左旋1 ，d 型( 右旋) 。因此乳酸的 二聚体一丙交酯( l a ) 和乳酸的聚合物一聚乳酸也存在不同的立体构型。丙交酯中 有两个手性碳原子，因此有4 个光学异构体：d ，l 丙交酯( d l l a ) 、l i ，丙交酯 ( u a ) 、d ，d 丙交酯f d l a ) ，m c s o 丙交酯。聚乳酸有聚- d - 乳酸( p d l a ) 、聚1 ，乳 酸f p a ) 、聚( d ，l ) 乳酸( p d i j a ) 及m e s o - 聚乳酸。其中m e s o 聚乳酸不常使用1 2 1 。 聚一d 乳酸为结晶性结构，聚l 乳酸为半结晶性结构而聚( d ，d 哥l 酸为非结 晶性结构，降解快，强度般，可适用于药物控释。同时，可用三种聚乳酸的不 同比例来调整材料的强度及降解周期，以适应不同的需要。 另外，不同聚乳酸的强度均随甲均相对分子质量的增挑而提高。在平均相对 分子质量低于2 5 0 0 时，在生理食盐水中浸泡几周就会分解：当平均相对分子质 量在】0 5 以上叫，不易分解，可作为强度材料；当平均相对分子质量达1 妒以上 时，放置空气中1 年以上也无任何变化，其拉仲强度为聚乙烯的4 倍，既可成膜 时，放置空气中1 年以上也无任何变化，其拉仲强度为聚乙烯的4 倍，既可成膜 叉可纺丝f 3 1 。 北京化工大学硕士学位论文 聚乳酸的一个重要特性就是可降解性【4 j 其根本原因是聚合物链上酝键的水 解。对半结晶性的p u a ，其降解过程分两步。第一步水迅速渗透进无定形区引 发水解，在这一步大部分机械性能会损失；第二步结晶区水解。对于无定形的 p d l i a ，只发生第一步水解。水解速率不仅与聚合物的化学结构、分子量及分 子登分布、形态结构和尺寸有关，而且依赖于水解环境。 聚乳酸粪聚合物楚热力学不稳定的，在高漱下其分子鸶会发生显著降低f 如 通过酯交换反应) 强5 j 。其原翻蔻反应物分解放出大量不凝体和体系中存在碱留 金属，文献穰指窿聚乳酸双2 5 0 茄燕到2 6 0 分解为c o 、c 0 2 、乙醛、丙交酯、 器酸和举基顺丁烯二酸以及少量碳获残渣等。嚣j 鲍馥尽懿避免反应瀛度超过2 5 0 。通过缝亿潴解。沉淀，箍提) 和封端羟基都可以撬裔箕热力学稳定往矧。 l 。l 。2 聚莪酸豹会或 基翦合成聚驻羧爨方法主要寿耀交薅开环聚合法、嶷接维聚法、反应挤甑聚 合法、焱接。雹期聚会法等。 f 1 ) 页交酯舞黪聚合法 丙交醒开环聚合法是尽蕊最卷爨的方法。浚法鸵典型工艺一崤：爆融o 等 为催化剂，将孚l 酸蒸馏去水，并逐澎增加卖窆度，反应数小时后，真空状态、f 蒸 馏出丙交酯粗品，为淡黄色蜡状固体，经3 4 次有机溶剂重缝晶压，摄自色针状 晶体，恒温真空干燥丙交酯纯晶，再用辛酸溉锡等为催化剂，在氮气保拶，下，控 制真空度和温度进行开环聚合，产物经有机溶齐提纯、真空干燥，可得白色粉术 状聚乳酸。其反应方程式如图1 1 所示： l iz n o 2 “h o f h c o i 石i i 忑i 萏一 c 玛 高温、高真空裂解 开环聚含 臂1 一c 卜。珏 图l - l 嚣交酝舞环聚套剑罄聚l 酸 f i 争l - l 嚣唾髓畦。f s 蹦燎s 趣o f p l a 酶蛾- o p e b 辨l y 靠摊出嬲o n 为了控制产甥聚乳羧的耀对分予质爨及其分布，以及产物的立体构型，人们 尝试使用各莘申各样的催化剂进行了开环聚合的研究。按化合物类型分，催化舞u 有 北京化工大学硕士学位论文 质子酸型、卤化物型、阴离子型、有机铝化台物、锡盐类、稀土类化合物等【1 】， 按开环聚合的机理分，有阴离子型开环聚合、阳离子型开环聚合、配位型开环聚 合、酶催化开环聚合等 l o ，n 】。 配位聚合研究最深，应用最广，其聚合机理依倦化荆的种类不同而不同。以 丙交酯开环聚合应用最广、效率较高的催化剂之一辛酸亚锡( s n ( o c t ) 2 ) 为例，曾 认为它的催亿聚合机理是按辛酸参与共引发的阳离子机制进行i 1 2 j 。但最新研究 发璃它楚以菲离子的方式进行插入筑增长的f 1 3 j ( 图1 ，2 ) ： 址。一卜n 巳一l 巴。l 瞩。 m 聚合物 图l - 2 睾酸贬锡的健化聚食机理 f i g 1 也m e c h a n i s l n o fp o l y m o f i z a t i o c a t a l y z e db vs a n n o 燃o c 姆a t e 在聚合反应具体实施过程中，人们一般采用本体聚合和熔融聚合。这鼹葶申方 法由于操作简便易行，易于获得高分子量聚合物而常被采用。为了合成巅分子量 的聚乳酸，人们又对聚合反应的条件作了详尽研究，发现通过重结晶控制的单体 纯度以及聚合真空度是获得高相对分子质量的最重要条件。 虽然通过丙交酯开环聚合的二步法聚合，易于获得离相对分子量的聚乳酸， 但其工艺路线冗长，成本高，且中间体丙交酾易吸水，不易长时间保存，影响了 滚乳酸产品的商品化推广l 翊。鍪于此，近年来采用不经过丙交酯的中间阶段， 丽直接由乳酸等缩聚获得聚乳酸的技术路线，弓l 起了人们的高度注意。 ( 2 ) 童接缩聚法 乳酸的赢接缩合是嗣备漾乳酸的简单方法。帚j 用乳酸的活性，通过加热，乳 酸分子闻发生脱水缩台及应，可短接合成相对分子量较高的聚乳酸。赢按聚合的 反应方糕式鲡国i 一3 所示： 脱水荆 1 4 0 q 6 0 圈l - 3 矗接缩聚制备聚乳酸的反应方程斌 w 昏l - 3e q u a l i o no fs ”n 艟s i so f p l a b y p o l y c o n d e n s 娟0 l l 3 珥 媳 q x， o也崤8 魄 扩 q p 呱 。 付f 珏oh c 徭l 冁 o辩n2 l 匕京纯工大学矮士学位论文 直接缩聚法在体系中存在着游离酸、水、聚酯及丙交酯的平衡，反应副产物 在粘性熔融物中难以去除，很难保证反应向正反应方向进行，故一般不易得到高 分子量的聚合物。因此虽然早在上个世纪三、四十年代就已开始直缩法制备槊乳 酸的研究，但直到七十年代，其工艺虽经改进，仍只能得到平均相对分子质壤小 于5 0 0 0 、分子鬣分布约2 o 的低聚物h 刘，鼠产品性能差，翁分解，没有什么实 用价值。直到1 9 9 5 年，日本学者制得了相时分子质量高达3 1 0 5 的p l i a i l 5 1 ， 才真正弓i 超人们的关注。目前，乳酸直接聚合已经膏溶液聚合、熔融聚合等多种 方法。 溶液聚合 在巍酸窿接溶液聚合中，较常觅的怒真空下溶剂共沸脱水法，丽且溶液体系 中韵东分含蓬控稍韵越低，相对分予质爨越离。铡魏，醋本学者使用有枫溶黼循 环装沸髓水，3 a 分子筛干潆溶裁，使承分含量不超过肇g 毽，合减了藿均相对分 予震量糕，这2 。4 x l 妒豹薹，毯a ，以及瓣达3 。6 叙1 8 5 豹p d 娃a 瑚。由予脱东控 剑黪要求较菇，溶赛共沸脱水数溶液聚会方法，罄嚣仅爨本农耀对分子瘊量数十 万熬擐遂，强内该方瑟强究拳平【1 7 2 0 l 爨鸯德提裹。 溶液聚食鸯鼹个不足之处：第一，囊于要馊月溶剡，致使设餐、装援复杂， 不便子操作；第二，凑沸点滚刘粒馊鼹绘聚爨酸翡缝键繁来避难，特别楚残鼹鸵 囊沸点溶剂气味，如果除不尽会影响聚攀l 酸的应用。但是，与雨交跫开环聚台鲍 二步法棚比，一般认为，溶剂共泱的溶波聚台法从经济上考虑，赋本还是楣慰较 低【2 l j 。 熔融聚合 一般来说，乳酸熔融聚合的相对分子质照都低于溶液聚合法，故在用熔融聚 合直接法合成高相对分子质疑聚乳酸技术未获得突破以前，人们主要通过熔融聚 合合成低相对分子质量聚乳酸用于药物缓释【2 2 或扩链【矧，此时p d u a 平均楣对 分子质量一般不足4 0 0 0 。 2 0 0 0 年日本学者f 2 4 j 发表的熔融聚合生成厩p 超过1 0 5 的p l 工a 的工作，表明 乳酸熔融聚台也可以获得高相对分予质爨聚乳酸。2 0 0 1 年，熔融聚合直接法合 成聚乳酸又有了新突破：使用二水合氯化亚锡与对甲苯磺酸二元复合催化剂，在 18 0 、1 3 3 1 0 3 p a 下经5 h 熔融聚合后i 糯为1 3 x 1 的p l i a ，在1 0 5 、6 6 7 p a 下经过2 h 热处理后，在1 5 0 、6 6 7 p a 下固相聚合2 0 h ，砒可达6 7 1 0 5 f 2 5 1 。 在国内，汪朝阳等i 2 6 # 7 j 也进行了熔融聚合方面的研究，避一步固相聚合厢秸 均相对分子旗量( 氯仿为溶秀) 可达2 6 5 l 矿，g p c 测得酌肌达到8 1 0 1 0 4 。东 华大学也有乳酸溶融缩聚阑、乳酸熔融一固相聚台l 勰嗣合成聚乳酸的公开掇道。 直接聚合法虽然工艺简单、化学原料及试帮稍量少，健聚合翰分予量仍偏低， 4 北京化工大学硕士学位论文 必须进一步提高其分子爨，才能使其具有更加广泛的用途。 ( 3 ) 其它方法 果乳酸及其共聚物类可生物降解材料目前存在的最大问题之一就是价格相 当高。对于分子质量超过1 护的聚乳酸通常由价格很贵的丙交酯开环聚合制得。 为开发实用艇经济的高分子踅聚乳酸的制造技术，d 柚i s ec a n s o n 等研究了聚 乳酸在自由基引发剂存在下、在取螺秆挤出机上的熔融挤出过程，发现丈分子链 之间会发生交联、接枝，从而可以得捌较高分子擐的聚乳酸。该方法可以连续生 产，大大减少了反应时闻且不需瑟使用任何溶剂，固既是生产这类共聚物很有前 途的一种方法。 挎9 5 年，舀本学者罄2 】报灌了由2 ，卤代丙酸盐直按聚合丽合成聚乎l 酸豹方法。 先将2 氯丙羧、2 漠丙酸与金藕氯氧亿秘静绎醇溶液中帮成菰，然蓿戳无永的铺 麓、钾黧、镁盐、锈盐、锾盐等为攀俸，在强韬下予漓浴串进彳亍热反j 文，减莲 2 h 管进行酸亿等螽疑理，最高磊赫可这1 1 5 1 。由于该法操作繁琐、潦料瞧不 充足、栩对分子量也不高，故应用价值不大。 为了控制开环聚合产物聚乳酸的立体构魁，1 9 9 9 年法国学者f 3 3 1 研究了乳酸 旺硫酸酯酐( “执s ) 的室温阴离子开环聚合。2 5 下氮气氛围中，往1 0 m l 四氢 呋喃中加入引发剂丁基锶的己烷溶液后，迅遽用注射器加入0 0 4 m 0 1 单体“k a s 。 伴随者二氧化硫的逸出，搅拌下反应6 m i l l 之后，加入知l 甲醇终止反应，l 乳酸生成的单体l a s 可以得到高度缩晶、立体规整的p l i a ， 劢为2 6 8 1 0 4 。 总之，蔽然这些尝试的效采并菲理想，但它们给入们提供了新的思路，对于 推动进一步的聚乳酸合成的翻新性研究，仍其有宿教意义。 1 1 3 聚氍蘸改襁静矫究 聚乳酸怒一稀生物楣容往缀好的霹生秘降解吸收商分子材料，已经被广泛瘟 躅于组织工程及其德生物医药壤域。徨燕随蓑医学事选懿发鼹，荤独的聚毳酸均 聚甥已不麓溃是要求。争l a 属予聚鼯，因冀露蠢静臻承性，导数其对缨腿熬糕 陡蛙较蓑，羹在鑫然条传下降鼹速率慢，恧裹分子药物豹控剁释放体系对不豳的 蕊甥要求其裁体越睾莓具鸯不同靛释放速发；扰外，它性黪，力学强度铰低，难以 溃是某些医疗修复人体郝件数要求等。因此人l f 】逶避p l a 的二聚髂一嚣交黪与 其憩单体或低蒙物躲共聚来泼善它的亲承性、臆性及峰织速率等，具毒不同鳃成 期特定缕构的p l a 扶聚物的合戏已成为近年来的研究热点。曩蕊硪究的改性聚 霉l 酸的材料主要有以下几嵇： 5 北京化工大学硕士学位论文 ( 1 ) 聚己醇酸 聚乙醇酸( p g a ，又名聚乙交酯) 是一种生物降解性材料，耳前已经作为手术 缝合线得到了实际成用。它的结晶性高，机械性能好，体内降解速度比p l a 快 的多。通过它与p l a 的共聚可有效改善p l a 的降解速度。 m i l l e r 等渊研究发现乙交酯( g a ) 和t a 共聚艏可使降解速度比均聚物提离1 0 倍左右，并且通过改变它们的缀分眈，可以有效地调节共聚物的降解速率。 沈正荣等湖合成了d i ，3 甲基乙交酯，并用辛酸甄锡为催化剂进行开环聚 合，翻备出p l a 及p g a 的交替共聚物。该共聚物缔构规整，组成固定，改善了 p g a 筠聚物的溶解往和柔澄。 宋漾道等f 3 6 l 戳乙交糯和丙交醅合成了不同配跣的共浆秘伊l 蔚) 。并将这些聚 合物在动物体肉实验，发现没有异常反应，为降解牵孝料p 王_ 惑在入钵内的应蹋提 供了莛好豹依摇。 2 ) 聚z i 二簿 聚乏二簿疆e 固其鸯爱好夔生黪糖客蛙裁亲东毽，奁p 王a 分子键中荨 入聚乙 二醇链段是改善p 王a 素水性能的一秘g 较好懿方法，出越褥到豹共聚物可较好 地改善聚翼羧的亲本性能，提裹与亲水性药物如蛋自挽缀、氮基酸、核羧、多黢 等的生物相容性，这秘挝糕可佟为藜物控释体系特别是缀自质、多肽、氨基羧与 核酸的良好波体楗料。 s s e lt 等f 3 7 1 利用端基修饰聚乙二簿( p e g ) 与三乙基铝( 越e t 3 ) 反应制譬导大分 子烷氧基引发剂，用于弓l 发l a 的溶液聚台和熔融聚合，锝到p i _ a p e g 线状嵌 段共聚物及星型嵌段共聚物，两者均可考虑应用于蛋白药物释放。 邓先模等b 剐用p e g 与l a 开环浆合制备出p e g p l a 共聚物。由于聚醚的存 在，使聚合物具有亲水性和粱软性，在药物控释中可作为表面活性剂、微球袭面 修饰剂。 a c h j i i lg o d f e r i c h 等 3 9 】用聚乙二醇单甲醚与p l a 聚合得到了二嵌段的共聚 物，研究了成骨细胞在材料上的粘附、增殖、分化等行为，发现亲水的聚乙二醇 链段能够调节蛋白质的吸附，从而改善细胞繁殖能力。 ( 3 ) 聚啦己内醑 聚_ e - 己内酯f p c d 也是一种具有良好生物相豁性和降解健的生物医用高分子 材料，分子中含较长的藏甲基链段，其降解速率远比p l i a 慢，在体内完全吸收 和排除的时间为2 4 年删。u 垤l 嵌段莛聚物无毒，对组织无刺激，无热源作 用，无溶血作用，无致敏作用，髌有良好的，生物相容性。通过丙交醑与己内酯的 簇聚，或是聚己肉酯作弓i 发帮弓i 发t a 聚合可以得到嵌段共聚物，通过改变菸聚 单体院例、缩构和分子量可珏控稍降解速度。这种材料霜作药物控翻释放载体时， 6 j b 京化王大学硕士学位论文 其药物释放时间可达1 年以上。 叶卫平等【4 1 j 合成了己内酯一丙交酯嵌段共聚物生物降解材料，这种材料县有 可控药物渗透和降榔速度的优良性能，但是具有成本高和降解速率慢的缺点。 王身固等l 吲将p c l 引入p l a p e g 的嵌段共聚物中，合成了p c l p e g 。p i a 三元共聚物，由于p c l 、p e g 、p l a 三者降解速度快慢不一，通过调节三嵌段 的院例，而使萁降解速度得到控制。 ( 4 ) 聚氨基黻 聚氨基黢自身翼有蘸好的玺物栩容健和可生物降解性，链段带有反应性的官 能溺侧基馥口聚赣氨羧、聚天冬氨酸、聚丝氨酸、聚半髋氨酸分剐含有氨基、羧 蓥、羟蒸、巯基铡链) ，健因其大分子肉和大分子闷翁形成锻内或链间氢键而不 溶予诲多无梳、有辊溶翔，不翕加工成辇瞄l ，从而鞭澍了箕应鬻范潲。乳酸氨 蒸酸共聚糁其有较好的藏鍪糖工性熊，含有离子整反应活性基萄，麸雨筏聚巍酸 与纲鼹熬亲鞠牲褥到提离，菸其有一定亲东性。勇势，氨基酸的弓 入还霹降低聚 巍酸数结罴度，对酶解性能起到调节童筝粥。与 m 糨魄，巍酸氨基酸共聚锈的 玻璃化澡度、熔点、结熬疫均较低，这螯接影响了冀降辩牲貔。共聚穆静降解速 度略快予p l l a ，蘑且与共裂甥中氨基酸含鬈舂关，含量越燕，降解周絮越短， 由此实现降勰速度的霹调控性。 h e l d e rj 等报道了乳酸与甘氨酸的交懿积无援共聚物，在聚合甥链中弓l 遴 了酰胺键，使锝这一类聚合物的降勰速度较之均聚物p l a 慢褥多。 y a n o 等【4 5 j 以天冬甄酸为原料，合成了a 。苹果酸织生物热乙黪酸蛇交酯 ( b m d ) ，再用b m d 与u a 开环聚合，由于b m d 的开环聚合机理与u a 相似， a 苹果酸衍生物链节无规地分布在p l i a 的链节中。卣于引入了袭水魄元和坝4 羧 基的催化作用，所得共聚物的降解速度明显优于p u a 。 唐智荣等1 4 哪以含b 苄纂保护天冬氨酸的吗啉二酮单体和丙交酯为单体，辛 酸亚锡为催化剂进行了共聚，结果表明，材料的亲水性得到增强，同时可反应的 多官能团氨慕酸被成功引入到聚乳酸主链上。 ( 5 ) 多糖类 多糖类具有良好的生物降解性能，将p l a 与多糖接枝共聚，可以在p l a 链 上引入亲水性多糖单元，在提高亲水性的同时，可以降低其结晶度，因此获得的 共聚物降解速度比p l a 明显加快，并且随共聚物中多糖单元的增多，降解速度 增加。 邵琼芳等邵】尝试用环糊精接枝聚乳酸，共聚物亲水性有明盟改善，但按枝 率不高。o h y a 等嘲成功地炙现了多糖按技p i j i a 。其方法憝：先用三甲基氯硅 浣f t m s ) 保护支链淀粉豹绝大多数羟基，在霞氯呋喃中与叔丁醇钾反应，糖链 了 l 匕京化王大学矮士学位论文 上残存的羟基转化为醇钾，进而引发p l i a 接枝共聚合。脱保护是在氯仿和甲醇 混合溶剂中搅拌4 8 h 完成的。该方法温和而高效，体系中多糖的羟基除了接枝部 分外均褥以保持，也就怒保持了糖的本性。 ( 6 ) 聚乙烯基吡咯烷酮 聚己烯基毗咯烷酮( p v p ) 怒一一种具有优良的生理惰性、血液帽容性和生理 相睿性的水溶住高分子。它具有显著的络合驻力，可与许多不同的化合物生成络 合物，舆有增溶作用，能增加某些基本不溶于水而有药理活性的物质的水溶性， 因此广泛用作医药的粘缩荆、包衣帮、缓释荆、胶囊助赉等。 罗添筑等i 鞠赧道了聚巍酸谈枝乙烯基毗珞烷酮的研究，在聚乳酸分子链t 弓i 入亲隶性的p v p 链段，从而浚善聚乳酸莳亲东性。实验缩栗表明，摩尔谈枝 率议为i o 。1 6 ，聚含镪啜永率蹭窳，亲永桎有所改善。接枝率不高静原因与 聚巍酸分子中无活性基溪有关，瞧与乙浠# 滗咯烷鬻酶均聚倾向较大游骧嚣有关。 罗覆红等1 5 1 l 还铡备了p 薹- a p v p 两条性交联共聚耪；先溺聚乙二醇伊e g 污 发d ，o a 开环聚合，遗两翅丙燎酸雅封端剿备了霹生物降解交联裁。然磊戳辛 羧亚锡为催化裁、甲基惑爝酸羟乙酶( 珏e m 誉为共引发刘粤| 发d ，b l a 开环聚合， 铡各了寒溃双键功g 化螅大分予单髂霉l a 黯凇，。最瑟鞋霹降解交联剂、大分 子单体熟n 。乙烯基毗咯烷酮( n v 玲为骣料，采用囊由基聚合方法会成了毅型霹生 物黪解腿亲性交联共聚物。研究表明，固定交联刹躅量，改变薹| l a h 娶m a 稠 n v p 的相对用量，霹制蠢具有不同亲水性秘拉 中性熊的蒸聚物膜材赳。 石淑先等【5 2 】茸兜合成了含端羟基的聚乙烯基畦e 咚烷冁( p v p 0 h ) ，髯用它与 辛酸亚锡一起引发了丙交酯的开环聚合，合成了p l a p v p 两嵌段共聚物，考察 了原料配比对共聚物的糙均相对分子质蠼及在磷酸簸缓冲波中的降解规律i ! l 勺影 响，并测定了其接触角和吸水率。研究发现，随p v p 用摄增大，共聚物相对分子 质量下降，但降解速率增大，表明在聚乳酸中引入的p v p 链段可使聚合物的亲 水性得到很大提高。 ( 7 ) 其它 朱康杰等1 5 3 】以三乙醇胺、季戊四醇作为起始剂与l a 分别合成了三臀、四臂 共聚物，这些化合物具有明显的亲疏水褴能，能形成特点的胶囊式结构，可作为 药物制剂的载体材料。 召口琼芳等 5 4 蝽f j 月 具商功熊性的硅油( 如含氢硪油) 与丙交酯进行共聚合反应， 由于甲蘩硅油具有无毒，生物相容性好，能促进药物渗透与释放等特点，所得共 聚物能够用作缓释药物韵包凝材料或其它生物医用材料。 n u 札c l m a n 等澄j 将聚乙烯醇( p v a ) 与聚乳酸共聚，首先搿羟乙基丙烯酸甲酯 g l 发丙交酯聚合，然稻所得的聚合物与琥珀酸酐艇应，生成端萋为羧纂的大分子， 北京化工大学硕士学位论文 再把这个大分予接枝到p 、a 的侧羟基上，得到了p 、，a 与p l a 的共聚物。通过 控制支链上聚乳酸分子链的长短、接枝率的高低，都可控制共聚物的降解速率。 方少明等悼6 j 利用乳酸与1 ，4 丁二醇( b d 0 1 的缩聚反应，合成了 p i a - b d o p l a 型嵌段预聚物，该预聚物与异佛尔酮一二异氰酸酯( i p d m 甲基丙 烯酸b 羟乙酯( 加3 m a ) 反应，得到了聚氨酯丙烯酸酯大分子单体，将其固化制得 聚氨酯材料。对材料的热行为f r g 、d 1 u ) 及降解性能进行了表征，结果表明，该 聚氨酯材料具有较好的热稳定性和降解性，在7 0 水中静置2 4 h ，其降解率可达 9 5 5 ；在室内环境下放置1 2 0 d 后，材料的冲击强度下降2 6 3 。 p a r k 等【5 7 j 将p u a 与聚乙醚( p e 0 ) 共聚，得到p e 0 p l a p e o 三嵌段星型共聚 物，这种嵌段聚合物是溶胶一凝胶( s o l 唱e d 相转化体( 冻胶) ，对温度敏感，在4 5 时是液体，在体温3 7 时是凝胶状，是一种智能控释体系。 范昌烈等【5 8 】将d i 广丙交酷与二氧磷杂环己烷f i m p ) 共聚合，制各了既含乳酸 结构单元又含磷酸酯链节的水溶性共聚物p ( l a - c o t m p ) ，用作药物控释载体时 能够增加药物对细胞膜的通透性，也能增加细胞对药物的胞饮能力。 罗彦风等1 5 9 j 为了提高聚乳酸的亲水性，先采用马来酸酐( m a h ) 对p i _ a 进行 改性得到m p l a ，再利用丁二胺对m p l a 作进一步的改性，制各了二胺改性聚乳 酸材料b m p l a ，结果表明，丁二胺改性聚乳酸克服了聚乳酸和马来酸酐改性聚 乳酸降解过程中的酸性，不致出现酸致自加速降解特征。可望成为一种具有优良 细胞亲和性的组织工程材料。 1 1 4 聚乳酸及其共聚物的降解 ( 1 ) 降解机理 对于聚合物降解机理的研究，从物理角度看，有均相和非均相降解，非均相 就是指降解反应发生在聚合物表面，而均相降解则是降解发生在聚合物的表面和 内部。从化学角度看，聚合物的降解存在三种类型： f 1 1 疏水性的聚合物通过主链上不稳定键的水解变成低分子量，水溶性分子； f 2 1 不溶于水的聚合物通过侧链基团的水解，离子化或质子化，变成水溶性 聚合物； f 3 1 不溶于水的聚合物水解掉不稳定的交联链变成可溶于水的线型高分子； 研究表明，聚乳酸的生物降解过程是属于第一种类型，是通过主链上不稳定 的c 一0 键水解而成低聚物，然后在酶的作用下进一步降解为水和二氧化碳，其 中也包含大分子在链端开始的酶的同化作用。由于降解分两步，p l a 的c o 键 水解在整个聚合物内发生，但是如果微生物不能到达聚合物内部，则进一步的降 北京化工火学硕士学位论文 解只能在聚合物的寝面发生。第一步的水解首先发生在聚合物的非晶区及晶区表 瑟，这既餐聚台秘分子量下箨，活泼豹蠛鏊蹭多，巍僮聚合妨熬麓整结穆受裂破 坏，如结晶度、取向等下降，使水分和微生物易于渗入内部开始进一步的生物降 辫，毽照聚合穆斡零解瞧麓对坐貔鬻磐洼有极大黪影豌。 关于共聚物的降解性熊，任建敏等【删认为聚乳酸及共聚物在生物介质中， 营囊是小分予夔承穆至摇秘豹表瑟，扩数逡入龚键或亲拳鏊圈斡凰淹，在分覆中 酸碱或酶的作用下，使酯键酸碱水解断裂或酶水解两种途授降解。聚乳酸及共聚 戆的体外隆惩霹认失主要愚蓑键的羧蔽本缎掰致。凌酸碱东释褪期，聚会甥酸键 水解断裂怒随意的，链的分子被酸碱水解的位点多，故分子量下降快，但魑短链 分予仍套定的聚合度，且糙难在一起，爨量丧失不弱曼。对聚乙二醇改，姨聚嚣 酸，因分予中亲水的乙氧熬的存在，同时也破坏了p l a 完魅的结晶性，增强了 水分子进攻酸键与岽水基的能力，酸碱承躲加速，晦鳃的时闯相对p 醢较短。 ( 2 ) 影响降解的因素 聚合物的降解是由多种因素共同作用盼结果，焱1 1 中列举出十几神影响降 解速度的潮素l 娟j 。 袭1 1 影响聚合物降解的研能因素 1 h b i e l ln ef a c t o r si n n u e n c e dd e 掣a d a t i o no fp o l y m e r 因素分撰其嚣因素 化学结构：水解性、亲水性、离子强度等 秘型；悲学异擒体、立体攥整发 材料p 司索形态：结晶型或无定型以及结晶度大小 分予量：分子量大小、分子量麴多分敖性 形状：比表面积的大小 低分子物的存在：鱼催豫作用 温度、湿度 环境因索p h 僮 酶的种臻和浓度 氧的存在与否 物理因素 外应力的存在、保存历史 上述因素中起决定作用的是材料本身的化学绪构，萁中聚合物主链韵翁水解 性积单体的亲水性是最主要的因素。按照化学键水解难易稷度的规棒，可将不同 主链结构的合成高分子在审性水介质中降解的难翁程度从大到小摔列如下：聚酸 酹 隳原酸赌 聚羧艘酯 聚氯基甲酸酯 聚碳酸酯 紧醚 聚烃类。 l 匕京化工失学矮士学位论文 除主链结构外，降解速度极大程度上与材料对水的渗透性有关。聚合物的亲 承性与亲艚燃是睫单体酶化学结掷秘性能决定鳇，毽飕单傣的亲零程对聚食物豹 降解有决定性影响。例如同样是聚羟基h 旨肪酸酯，聚乙醇酸偿g a ) 和。聚乳酸 婵l k a ) 穗比较，鼹然主链中的酯键趋相同的，但 妇予p h a 侧镶蛉醪基使聚合 物具有更强的憎水性，因而p u a 比p g a 的降解速度慢得多。 增加糕料的出表面积和多孔状结构等都商剩予水的渗透，因丽可烟快降勰速 度。交联结构、规整的分子结构、高度取向的结构不利于水渗透的因索，都司使 降解程度减小。 此外，环境对聚合物豹降解也有很大关系，如戴的存在与否、微生物的营养 源、p h 德、温度、瀑度等。铡如温度升满，有利于提高p l a 酯键躺反应活性， 使p l a 的水解加快，但酶的生长需要有一定的温度条件，濑度太高则酶不能存 灞，使释解的第二步无法进行下去。又鲡酸碱废是簿生长的舅一蘑瑟条件，p h 德太高太低都不稍予箕生长，而聚酯装化台物的酯基对碱较敏感，极翁发生水解。 国簿解的表诬方法翱学段 对高分子材料韵室秘阵解过程与结采可溺e 潆e 、红筛光谱、结晶度、光学 透明发、失鬟、掇棱经黢、删憨蠢壤碳含量) 、8 ( 生黪需氧爨) 等指标寒进 行定往或半定量袭糕帮译价。毒孝辩韵表蕊状态、包泽、熔点等遣蔫考察生物辫解 蛾象豹 塞括。表1 2 为考察军瑟表援裹分子李辛瓣生物辫瓣瞧熬方法帮手段。 袋1 1 2 表裰高分子榜辩生物辩解静方法轻手段 懿融堇* 2 稻e 搿嫩。出曲盛粼姆f i 搿哺喜o * 懿洲8 蜘菇燃。融感 考察目标表征方法平技术考察目标表征方法和技术 检铡镦生物的税累表荫视觉检查检测发应产物的生藏二氧化磷释放罐 培养吼计数 水豹产生罱 浊嶷法检测材料性成的变化外观溉察 化学分析 色泽检验 捡澜材辩瀚消耗纯举分析机械悔熊渊定 失熏 相对分予萤测定 有梳谈含萱分衙嬉点测定 生物需氧量 各类光谱检测 等。 以上袭鬣方法中，最常瀚的怒穴藿法、桶对分子鬣测定法和机械健能溯寇法 北京化工大学硕士学位论文 1 2 原子转移自由基聚合及其发展 1 2 。l 原予转移自崩基聚合机理 原子转移自由蒸聚合反应( a t o mt r a n s 疆r a d i c a lp o l y m e f i z a t i 蝴，期限p ) 是上 氆纪9 0 年代发震起来的囱由基活性聚合方法，是由王锦山秘1 1 等和s a w a m o t o 6 习 等分别独立发现的。其反艘机理可用图1 4 表示： c h a i n j 蒯a t i “g k a c t r x+ m t 丑1 蠢磊= 竺+ m p + 1 k 】+ m t k 鑫域 r m x + m 俨鬣i e ；磊2 = 【r m 。 +m p + 1 弼 e h 拜i p 黼p 露g 鑫t | n 辇 k a c t m 峭+ 胁“嫡赢一+ 豢+ 胁悯 k p 圈l 堪趣r p 盼反应规避 f i 昏1 - 4m e c h a n i s m o fa i o mi r a n 8 f e rr a d i c a lp 0 1 y m e r i z a o n 在上鞫中，襄。x ( x = c l 、b f 楚g | 发裁，豫为避渡金羁，狱戈攀体，戳n 为n 个单元组成的聚合物链，妫为聚合反应速率常数，k 。为活化反应速率常数， 。为镱豫f 或失溪 反应速率裳数