（生物医学工程专业论文）2甲氧基4三氟甲基苯乙酮的合成.pdf

a b s t r c t an e ww a yo fs y n t h e s i s2 - m e t h o x y 4 - t r i f l u o r o m e t h y l a c e t o p h e n o n e b yt h e m e t h o do fc r o s s e de s t e rc o n d e n s a t i o nw a si n v e s t i g a t e di nt h eo v e r a l ly i e l do f h i g h e r t h a n8 5 t h en e wm e t h o do v e r c o m e sd i s a d v a n t a g e se x i s t i n gi nt h ep r e s e n tm e t h o d s i ti ss u c c e s s f u lb o t hi nt h e o r ya n di r lp r a c t i c e a n di te n a b l e st h ei n d u s t r i a lp r o d u c t i o n o f t h et i t l ec o m p o u n d t h em a i nr e s e a r c ho f t h i ss t u d yc o n t a i n s ： 1 c r o s s e de s t e rc o n d e n s a t i o nr e a c t i o n ：s t a r t i n gf r o mm e t h y l4 - t r i f l u o r o m e t h y l b e n z o a t ea n dm e t h y lm e t h o x y a c e t a t e ，卢一c a r b o n y lc a r b o x y l i ce s t e rw a ss y n t h e s i z e di n b a s i cc o n d i t i o nv i ac r o s s e de s t e rc o n d e n s a t i o nr e a c t i o n t h eo p t i m u mc o n d i t i o n sa r e a sf o l l o w s ：t h em o l er a t i oi sm e t h y l4 - t h r i f l u o r o m e t h y lb e n z o a t e ：m e t h y lm e t h o x y a c e t a r e = 1 ：1 5 ，t h er e a c t i o nt i m ei s12 h ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ei sa t2 6 3 0 。c a n dt h e s u i t a b l es o l v e n ti sd m s o t h ey i e l do f t h i ss t e pr e a c h e s8 8 8 2 h y d r o l y s i sa n dd e c a r b o x y l a t i o nr e a c t i o n ：i na c i dc o n d i t i o n 也e 口c a r b o n y l c a r b o x y l i c e s t e rw a sh y d r o l y z e dt o g i v e8 - c a r b o n y lc a r b o x y l i ca c i d ，a n dt h e p c 盯b o n y lc a r b o x y l i ca c i dw a sd e c a r b o x y l a t e dt og i v e2 - m e t h o x y 4 - t r i f l u o r o m e t h y l a c e t o p h e n o n e t h eo p t i m u mc o n d i t i o n so ft h i ss t e da r ea sf o l l o w s ：t h em a s sr a t i oi s 口c a r b o n y lc a r b o x y l i ce s m r ：s u l f u r i ca c i ds o l u t i o n ：w a t e r ：m e t h a n o l = 1 ：0 5 3 ：2 4 7 ： 1 1 4 4 ，t h es u i t a b l ec o n c e n t r a t i o no fs u l f u r i ca c i ds o l u t i o ni s1 8 2 0 m o l l a n dt h e r e a c t i o nt i m ei s15 h i nt h i ss t e pt h ey i e l di su pt o9 7 8 t h c p r o d u c tw a sc o r r o b o r a t e db y1 h n m ra n di r k e yw o r d s ：2 - m e t h o x y - 4 一t r i f l u o r o m e t h y la c e t o p h e n o n e ；m e t h y l4 - t r i f l u o r o m e t h y l b e n z o a t e ；m e t h y lm e t h o x y a c e t a t e ；c r o s s e de s t e rc o n d e n s a t i o n ；h y d r o l y s i s a n dd e c a r b o x y l a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其它人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤盗基茔或其他教育机构的学位或证书 而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所作的任何贡献均已在论文中作 了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：桑蠢幼 签字目期：弘坩r 年l 月忉日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解盘注盘茔有关保留、使用学位论文的规定。特授 权墨鲞盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采 用影印、索引或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅或借阅。同意学校向国家有 关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论作者签名： 签字日期：柒鸯髟眸阳r 月 日 导师签名：男厕彩 签字日期。印厂年弘月矽日 1 1 概述 第一章文献综述 1 1 12 - 甲氧基苯乙酮类物质概述 2 一甲氧基苯乙酮类物质( 苯环上可含有不同的取代基) 是重要的精细化工中 间体，在医药合成领域具有广泛而重要的用途。关于该类物质的合成，目前文献 报道的方法主要有以下几种： ( 1 ) 由a 一重氮基苯乙酮和甲醇合成【】； ( 2 ) 由三甲基硅烯醇醚【5 _ 7 】或酮【8 ，9 l 的氧化合成： 苯乙酮在三乙胺和二甲基甲酰胺( e t 3 n d m f ) 的作用下与三甲基氯硅烷 ( m e 3 s i c l ) 反应生成三甲基硅烯醇醚( x c d - 4 c ( o s i m e 3 ) = c h 2 ) ，三甲基硅烯醇 醚在路易斯酸( 通常为三氟化硼和乙醚的络合物) 的条件下，在甲醇溶液中由碘 化物或四乙酸铅催化氧化，可制得2 甲氧基苯乙酮。用碘化物氧化，收率为7 0 左右；由四乙酸铅催化氧化，收率为6 0 左右。另外，根据苯环上所含取代基的 不同，收率也有所差别。 ( 3 ) 由甲氧基乙腈和格利雅试剂合成u o - 1 2 】； ( 4 ) 由d 卤代苯乙酮和甲醇合成1 3 ，1 4 】； 以甲醇为溶剂，2 氯_ 4 羟基苯乙酮和甲醇钠在室温下反应，生成2 甲氧基4 r 羟基苯乙酮，收率可达到9 0 左右。 ( 5 ) 由有机锡和酰氯合成 1 5 - 1 7 】； 苯甲酰氯和甲氧基甲基三甲基锡在钯的催化下可得到2 甲氧基苯乙酮，但通 常收率很低，只有4 8 左右。 ( 6 ) 由腈和鳞黠的内擒盐合成【18 ，1 9 】： ( 7 ) 由苯乙烯合成【2 0 ； 苯乙烯和硝酸铈铵( c a n ) 的甲醇溶液作用可制得2 一甲氧基苯乙酮，此方法 工艺简单，原料苯乙烯价格低廉，但一般收率较低，根据苯环上所含取代基的不 同，收率差别也较大。 ( 8 ) 由其它多步方法合成，但通常收率很低【2 1 讲】。 第一章文献综述 1 1 22 - 甲氧基一4 三氟甲基苯乙酮概述 2 - 甲氧基- 4 一三氟甲基苯乙酮 2 5 1 属于上述物质中的种，它主要用来合成抗 炎症药物和抗癌药物，是白色或淡黄色晶体，分子量为1 9 9 ，熔点为5 0 5 26 c ， 其结构式为： c f o | j c c h 2 0 c h 3 虽然2 甲氧基苯乙酮类物质的合成方法众多，但是，在这些方法中，可用于 合成2 - 甲氧基一4 - 三氟甲基苯乙酮的却较少。目前，关于2 甲氧基一4 - 三氟甲基 苯乙酮，文献报道的合成方法主要是应用上述八种方法中的第( 1 ) 、( 3 ) 、( 6 ) 三种。 1 2 工艺评述 关于2 一甲氧基4 - 三氟甲基苯乙基酮的合成，现有的几种方法各有其优缺点， 下面分别加以分析讨论。 1 2 1 由4 三氟甲基嘣重氨基苯乙酮合成 十九世纪四十年代末，n e w m a n 和b e a l 研究发现【l j ，在三氟化硼和乙醚的络 合物( ( c 2 h 5 ) 2 0 b f 3 ) 作用下，“重氮基苯乙酮的乙醚溶液或苯溶液，在室温下能放 出氨气，生成一种黑色的油状物。但是，当用甲醇作溶剂时，则得到2 - 甲氧基苯 乙酮，而且收率能达到7 9 ，这就提供了一种制备2 甲氧基苯乙酮类物质的方法。 p e t e r y a t e s 用铜作催化剂将一重氮基苯乙酮和甲醇进行反应，也得到了2 一甲氧基 苯乙酮p j ，但是收率较低，只有4 5 5 5 。t a k e b a y a s h l 等人用金属鳌合物作催化 剂，由“重氮基苯乙酮和甲醇反应，出合成了2 一甲氧基苯乙酮，收率为6 5 t 3 1 。 可以看出，用d 一重氨基苯乙酮和甲醇反应可催化合成2 一甲氧基苯乙酮，在上述所 用的三种催化剂中，三氟化硼的乙醚合物催化效果较好，所得产物收率较高。因 此，用此方法制备2 一甲氧基雄乙酮类物质时，常用三氟化硼的乙醚合物作催化剂。 2 珥3 氧基- 4 一三氟甲基苯乙酮就可用此方法，由4 三氟甲基m 重氮基苯乙酮 和甲醇在三氟化硼的乙醚合物的催化作用下合成【4 l 。反应方程式如下： 和甲醇在三氟化硼的乙醚合物的催化作用下合成【4 l 。反应方程式如下： 第一章文献综述 1 1 22 - 甲氧基4 - 量氟甲基苯乙酮概述 2 - 甲氧墓4 三氟翠蒸苯乙鬻猃5 j 藩- y - 上述物震中的一释，它主要雳来合成抗 炎痰莼物葶拜藐癌药物，怒自色或淡黄色潞俸，分子量为t 9 9 ，熔点为5 0 5 2 。c ， e f ，旦一c 眇屹 虽然2 - 甲氧基苯乙酮类物质的台成方法众多，但是，在遥感方法中，可雳子 合成2 - 甲氧基4 - 三氟甲纂苯乙酮的却较少。目前，关于2 - 甲氧基4 - 三氟甲基 苯己酮，文献报道的合成方法主要是应用上述八种方法中的第( 1 ) 、( 3 ) 、( 6 ) 1 2 工艺诨述 关于2 甲氧基4 - 三氟甲基苯乙基酮的合成，现有的几种方法各有其优缺点， 下面分别加以分析讨论。 1 2 。1 爨4 三氟甲基嘛耋氮基苯乙酮台戒 十九世纪四十年代涞，n e w r n 丑i n 和b e a l 研究发现u j ，在三氟化硼和乙醚的络 台物( ( c 2 h 5 ) 2 0 b f 3 ) 作用下，n 一重氮基苯乙酮的乙醚溶液或苯溶液，在室温下能放 出氮气，生成一种黑色的油状物。但是，当用甲醇作溶剂时，则得到2 ，甲氧基苯 乙酮，雕盈收率能达到7 9 ，这就提供了一稔锚冬2 甲氧基苯乙熬类物质的方法。 p e t e r y a t e s 爱钢 蕈穗佬务g 将理一重氮基苯乙掰秘甲醇避雩亍反盛，墩褥到了2 一甲氧慕 苯乙瀚f 引，但是收率较低，只有4 5 5 5 。t a k e b a y a s h i 等人用金裰骜合物作催他 剂，由d 重氮基苯乙酮和甲醇反应，也合成了2 一甲氧基苯乙酮，收率为6 5 例。 可以猎出，用a 重氮基笨乙酮和甲醇反应可催化合成2 。甲氧基苯乙酮，在上述所 嗣的兰耪催化剂中，兰氟化硼的乙醚合物催化效巢较好，所得产物收率较裹。因 j 羰：，震此方法制备2 + 甲氧基笨乙酮类秘痿时，鬻用三氟诧硼静乙醚台物 睾催纯懿。 2 + 甲氧基一4 1 三氟甲熬苯乙酮就可_ 拜j 此方法，由4 三氟甲繁咄- 羹氮基苯乙酮 和甲醇在三氟化硼的乙醚合物的催化作用下台成【4 j 。反应方程式如下： 第一章文献综述 c f 睢c h n 2 + e h 删旦k c f 址c c h s + 嗨 重氮盐非常活泼，它的重氮綦容易被其它基团取代，a 堙 氮菸苯乙酮在三氟 纯硼匏乏醚台物住弼下，麓甲醇反应生成2 - 甲氧罄4 - 兰氟甲基笨乙酮，诧方法 工艺简单，反应条件温和。但是，熏氮放是剧毒物质，在干燥状态下极不稳定， 荔分解，受热或受震动辩，易发生鼹炸。嚣且，憩方法收率较低为7 9 。溷j 鼙：不 便于实现2 - 甲氧旗- 4 - 三氟甲基苯己酮的太规模生产。 1 2 2 由腈和格利雅试剂合成【1 金璃镁和4 。三氟甲基溪苯在茏东乙醚中反应褥到有辍镁证合物，即辖制雅试 剂。格利雅试剂和甲氧熬乙腈反应可得到2 - 甲氧錾4 - 三氟甲基苯己酮。反应机 理鲡下： f 如g b r + n 三c c h 2 啷一气顶i 瞻麓 哑汕叩h 。 腈具有极性窗能团，能与金属试剂进行亲核加成反应生成亚胺盐，这个盐虽 存在碳氮双键，假蹙，由予氮萤蠢是电萄傻碳无明显正电性，不可能再与衾属试 剂加成，皿胺盐水解即生成2 一甲氡基一4 - 三氟甲基笨乙酮。 此方法制备2 ，甲氧基4 - 三氟甲基苯乙酮，工蕊简单，收率也鞍离可达8 7 。 但是，以格利雅试剂为主臻原料，实现产品的工妲他生产也较困难。 1 2 3 壹4 ，三氟零基苯币疆和矮攥豹内翁熬会成f 1 镄 一些禽氧、熬、巯的蠢规物，在永溶液中能够离解成为有辊阳离子，称为鲶 离子，由蹴离子所构成的盐称为磁盐( o n i u ms a l t ) 。内盐( i n n e rs a l t ；i n t e r n a ls a l t ) 是指 一个分予内圈时食有酸 生艨子团秘碱性原予醒弗耀互中和两生成豹姥。如；对一 第一章霆觳综述 氨纂苯磷酸，分解耨不熔融，是由于嗣舅子肉带有两种不同电荷，形成静宅弓i 力。加强了分子间的引力， 磷释越霹在竭联裘v a 族，它粕静链套辩糖嗣，牲髓槠潋，瀚此辚瞧熊生成 夔馥羲稼合匏续擒的优会耪。铡魏：p h 3 磷壬匕氢、r p h 2 伯磷、r z p h 仲磷、p 教磷弱p d x 季鳞盐。 兰氯化磷和格利雅试剂反应可制得兰苯基膦： 3 c 6 辨5 m g b r + p c i 3 隧辫酝鞭搞p + 3 m g b r c i 三攀簇膦可与带簸藻凝甲蕊反应生熊零麟盐； ( c 6 h 5 ) 3 p + c h 3 0 c h z c i 一【( c 6 h 5 ) 3 p c h 2 0 c h 3 】c l 季鳞簸媚一个强藏( 弼c 6 h s l i ) 楚骥，麓髓涟犊磷鹃个舡碳藤予土酶旗 子分离，丽形成弧甲基膦烷式的化台物。遮个化台物的碳磷键具有很强的极性， 因鼗其商海盐的投葳，称为鳞镣海瓣靛，瞧b q 磷叶立德。磷时立德班碾骤予上带 鸯负电赘，如巢分子中具畜能努散h 一碳琢子上热魄旖的取代潦如 e n ，一e 0 r ，乞o o r 等，粼霹馕生盛黪野立德爱麓稳宠，怒稳定越存在，艘 用较弱的碱( 如n a o c 2 h 5 ) 即可究成反应。磷叶立德能与水很快反应，所以制备 对鍪惩防濑。磷卧窥镱是兵有碱谴鹈极性兹他食物，性震溪泼，它是一类缀强鲍 豢棱试剂。能与腈娥羰基纯合翰麓生反应，在裔橇合成上熟商一定薅途。 用匿氨呋喃( 豫f ) 佧溶剂，零藏基警基三簿罄溪绘( p p c h 2 0 c ，e 1 ) 相 攀基翘( p h l i ) 作硝得捌瓣翁内黼赫( p h 3 p = c h o c h 3 ) 和氯化键，对三氟甲基 辇擎蘑鞠袋瓣痰黼撼谯氯证锤嚣维用下度鹰生成2 薅氧基4 i 三氟翠基苯己酮。 反应橇理如下； 由鳞溉和苯赫键生成的氯化镳姥溶于蹦黧噱哺，锂离子霹健慎腈和内撼盐反 摩叟藏审褥产稳a ，a 承簿生盛审溺产匏b ，嚣氍承解虢褥剥缭终产辩2 一泽氡 熬。髻e 氮警基苯己凝。 7 寸洲篓垒。壁垒垡堡魁， e 哼弋l i c l 毒 a 第一章文献综述 器 c 气妙c 心 8 在以往制备伽甲氧基酮的文献报道中，携带甲氧基官能团的通常为有机金属 锡的衍生物1 5 - 1 7 ，两锈的衍生物款制各缀爨难( 收率为4 l ) ，魏j 毙，鳞鲶肉绞 赫无疑是有机金属锡的徽好的替代物。这种方法制备2 。甲氧基- 4 + - 三氟甲纂苯乙 熬，方法简单，反应条耱潺和，憾是收率较低，仅势7 1 左右，巍置，原料内瓣 盐的制备较复杂，不利于塞现工业化生产。 1 2 ，4 分析与讨论 在上述合成2 ，甲氧蘩4 一三氟荦基苯乙酮酶三秘方法巾，第一耱方法囱4 三 氟甲基一戊。煎氮基苯乙酮合成。此方法工艺简单，流程短、反应条件温和。但是， 霪氮盐楚剖毒糍凌，在于媛状态下极不稳定，易分鼹，受热或震动对，翁发生爆 炸，因此，以重氮基化合物为主要原料台成2 甲氧基- 4 三氟甲基苯乙酮，不利 予安现大规模生产。第二摊方法，由a 一甲氯基z 。虢翻4 兰氟甲基溴苯与金属镁制 戚的格利雅试剂含成。遮方法制备2 甲氧基一4 1 - 兰氟甲基笨乙酮，以格利雅试剂 为_ ；差要原料，实现产品蛉工业化生产也较困难。第三耪方法，出4 - 三氟甲蒸苯甲 腈和鳞鼢的内黯盐合成。此方法也有工艺简单，流程短，反应条件温和的优点， 但是，产品收率较低，生产成本搿，两量原料内鳐薤的制备也较复杂。 综上所述，以上三种方法各有优缺点，但总的来说，都不利于2 一甲氧基一4 三三氟甲基苯乙酮的大规模生产，因此，欲实现2 一零氧基4 - 三氟甲基苯乙酮的工 救化生产，需寻我一种新的合成方法及工艺路线。 1 3 本文的王佟 1 3 1 理论蔹撬 1 3 1 。1 g 缝合葳成 为实现2 甲氯基。4 三氟甲綦苯乙酮的大规模生产，撩于现有合成方法存在 静耱斡旋点，本文旨在搽求一种葳应条 孛滠帮、藏料耍褥鼠毒瞧小、工艺麓单、 第一章文献综述 污染小豹方法合成2 一甲氯基一4 乙三氟甲基苯乙弱，国葬于炙现羝成本、低清鹈、离 收率的目的。为此，我们设计了种全新的方法来合成目标产品，所使用的主要 缀料是4 三氟甲鏊苯翠酸甲蘑l f 2 辩2 1 和甲氧基乙酸翠酯。所依据的原理是依据交叉 醮缩合反应原理【2 ”7 l ， 酯缩合反瘦分为壳莱森( c l a i s e l a ) 醋缩合、狻宠曼( d i e c k r n a n ) 酯缩台和交 叉酯缩台。具有a 一氢的酯璧现一定的酸性，在醇钠的作用下生成a 一负碳离子( 烯 醇负离子) ，该负碳离子对另一蘸分子的羰基遘孝子亲棱翔成一消去菠应( 取代爱 应) 生成肛酮酸酯，这个反应叫做克莱森( c l a i s e n ) 酯缩合反应。狄克曼( d i e c k m a n ) 懿缭台是指适当像藿的开链双嚣在醇钠存程下逮毒亍鹣分子内酪缀禽。掌豫泉合成 五、六元环状化含物。 交叉酪缩台反应是攒嚣拦氢静酯与一个有蟥鬣的醣分子之闯避行戆貉缩合 反应。本实验所依据的原理就是交叉酯缩含反应原理：无小氨的4 一三氟甲基苯甲 酸甲酯积存骆氢的荦氧麓乙酸甲黪在强碱性条停下发生交叉酯缩合反应，网时消 去甲氧麓生成卢酮酸酯，然后，伊酮酸醅在酸性条件下水解生成肛酮酸，伊酮酸 脱羧，即褥产暴2 一甲氧罄一4 三氟甲基苯乙酮。 反应机理如下： 第( 1 ) 步是催化削甲酵钠进攻含活泼鬣的甲氧蒺乙酸甲酯，夺取其中的d 氢 使之形成亲核试剂碳负离子。第( 2 ) 步是亲核加成反应，同时消去甲氧基形成伊 戮酸酯。第( 1 ) 步和第( 2 ) 步是完全可逆的。从各步反应物乓产物的酸性可知，( 1 ) 、 ( 2 ) 反应平衡应在左边，德在过量的c h 3 0 n a 存在下，第( 3 ) 步反应有莉予莳两步 反应产物的生成。具有两个髓氮的蘸用醇钠处理，一般都可以顺利地发生酝缩合， 只其有一个a 氢的酪在一般条 牟下缩合较为困难，原因在于无第二个a 氢与碱爱 魑五生成胁酮酸酯的钠盐( 不存在上述历程第( 3 ) 步) ，对于反应的完成极为不利，只 有采用熨强的碱才“辘使反应完成。本实验中的原料乏一甲瓶基乙酸甲酯具有两个 狲氨，因此可以顺利地与4 三氟甲纂苯甲酸甲酯发生交叉酯缩合反应。 ( 1 ) c h 3 0 c h z c o o h - b c h z o n a c h 3 0 c h c o o c h 3 + c h 3 0 h 第一章文献综述 ( 2 ) 叩q c h ，c h 3 。三h c o o c h 。 ( 3 ) f 3 c h 3 c o o c h 3 丢 f s 弋工蠼+ f s l u 一熙c h ， 巳n 葚一茹寸c c h 3 0 h c h 3 0 n a 一 h 3 0 h 4 - 三氟甲基苯甲酸甲酯和甲氧基乙酸甲酯通过交叉酯缩合反应生成肛酮酸 酯。该酯水解得到伊酮酸，肛酮酸酸不稳定，受热容易脱羧生成2 甲氧基4 三 氟甲基苯乙酮。 1 3 1 2 水解、脱羧反应 酯类的水解1 3 3 】一般分为酸性水解和碱性水解。本文中如果用酸性条件水解， 则伊酮酸酯的水解、脱羧一步即可完成。如果用碱性条件水解，则需分步进行， 即口一酮酸酯先水解生成它的钠盐，钠盐酸化以后生成序酮酸，然后再进行脱羧反 应，工艺比酸性条件下的复杂。因此，我们选用酸性条件来进行水解、脱羧反应。 肛酮酸酯的水解反应历程如下： ( 1 ) f 3 + h + bf 3 、：一 一 苎二雯苎塑堡垄 ( 2 ) f 3 唧一巳叫c h 车心 心c o + 6 鸭 。3 弋u c h 器h 。一巳q h 融h + h 3 c 0 + 6 鸭心c 66 h ( 4 ) f 3 ( 5 ) f 3 ( 6 ) f 3 + h + f 3 r f 3 6 c h _ + 。 。p 3 h 弋一 h 2 c 鸭 h + c 心o h +h+ 在酸的催化下，氢离子结合在羰基氧上，使氧带上正电荷，因此羰基上的7 c 电子云更向氧转移，从而使羰基碳的正电性更强，它的亲核能力也增强，能与水 较快地进行亲核加成反应。亲核加成所形成的四面体中间体正离子( 第二步) ， 经第三步分离出质子再转移到甲氧基上( 第四步) ，然后消除醇分子( 第五步) ， 再消除质子而得到伊酮酸( 第六步) 。 由于伊酮酸的d - c 上连有强的吸电子基团羰基，因此受热很容易脱羧，生成 最终的目标产物2 一甲氧基一4 。三氟甲基苯乙基酮。反应方程式如下： h ho ，l v l l o 第一章文献综述 巳c 飞江k 。h 全巳弋江l c h 2 0 c 鸭+ o c 心 c 0 2 i 此方法制备2 - 甲氧基- 4 - 三氟甲基苯乙酮，理论上可行，所用的原料无毒且 易得，工艺简单，预计比前述三种方法更容易实现2 甲氧基- 4 三氟甲基苯乙酮 的工业化生产。 1 3 2 研究内容 本文主要从以下几个方面进行研究： 1 交叉酯缩合反应：通过实验确定交叉酯缩合反应的较佳反应温度、反应时 间、较佳原料配比及适宜的溶剂。 2 冰解、脱羧反应：寻找较佳的水解、脱羧反应条件，以缩短反应时间，降 低消耗，节约成本。 3 正交试验：通过正交试验及试验结果的极差和方差分析，进一步优化反应 条件。 设计合成路线如下： c f f 7 c - - o m e + c h 。i 目。n a o c h 3 0 c hc o c h+ c h 3 ，3 1 7 h + h 2 0 c ，9 测川。z f 口曰 毡牛h 8 0 c h 。 o m e 第二章实验瓤分 2 1 实验原料及设备 实验j 舞用原瓣觅表2 1 。 第二章实验部分 袭2 。l 实验原誊毒 ! ! ! ! 2 ：! 堡毅! 蔓! 望尘! ! 璺墼! ! ! ! ! ! 序号主要原辩与试剂规橇供应厂巍 实验所瑶设冬及检测仪器觅袭2 ，2 。 2 2 实骏方案及实验步骤 第一章对现肖的几种合成方法进行了分析比较，初步确定了新方法交叉 麓缩合法合成2 。甲氧基珥。三氟甲恭苯乙酮的工艺路线( 觅1 + 3 2 ) 。本章将扶交叉 酯缩合反虚和水解脱羧反应薅方蕊进行研究，以获得较佳的工艺祭件，实现低成 本、低漓耗、高牧率、流程短的秘的。 2 。2 。l 酯缀合庋应 2 。2 1 。l _ i 艺路线及王艺祭传初探 交叉酯缩合法合成2 - 甲氧基- 4 三氟甲基苯己酮，是该产品合成方法中的一 秘灏豹尝试，迄今必止溺来觅畜魏类文献报道。为避免实验的盲霜往，有必要对 l o 第二章实验部分 袁2 2 实验设备及检测仪器 痒号设备名称艋格生产厂家 它的工艺条件作一些理论上的初步分析。 ( 1 ) 原料配比的选择 酯缩台反应为可遂菠应，壤加菜一缀分用羹，有翻予反应囱右进彳亍。因为 4 - 三氟甲挞苯甲酸甲酯的市场价格比甲氧凝乙酸甲酯贵，因此，可使甲氧藻乙酸 甲酪过薰，以掇巍4 一三羝泽基苯译簸甲醅的转稻二率。可将这两种撩科鹣配魄裙步 定为：4 兰氟甲基苯甲酸甲酯：甲氧基乙酸甲酯= 1 ：1 5 ( 摩尔比) ( 2 ) 催化剂及其阁量的选择 由予甲氧基乙酸早酝分子c 魄o c 瞒c o o c h 3 中的甜氮活瞧彼弱，反应过程 中，必须用强碱作催化剂才能夺取质子，形成碳负离子。有机反_ 暾中常用的强碱 怒醇镳如甲酵钠、乙醇钠等，从大生产中豹成本方蕊考虑，工鼗学醇钠徐格魄乙 醇钠及其他烷氧綦钠便宜，故本实验选用甲醇钠作催化剂。 复应过程孛甲醇钠趣劐甄方谣的作羁：一方西是 筝为壤忧裁夺取学氧萋乙酸 第二章实验部分 甲酯分予中的毋氮，形成碳负离予；另方面荦醇铺与反应生成的莎酮酸酪中的 另一个静缀发生反应，生成p 酮酸酯的钠簸，促使酯缩台反应向生成物的方向移 韵。据豌，初步确定甲醇锄的雨羹为：甲簿铺：4 - 三氟甲罄苯甲酸甲酯= 4 ：l ( 瘁 尔比) 。 ( 3 ) 溶剂及其用量的选择 因为甲醇镪爱国体物质，所以选择溶嗣的原则应是，使甲醇铺在其中的分散 性较好，并且能使原料溶于其中，以利于反应的进行。可用于此类反应的溶剂有 甲醇、= 甲苯、二乎基受砜、藏丁纂甲醚等。溶解性实验袭明，二警基燕虢作为 本实验的溶剂是较佳的选择。二甲基亚砜的用量初步定为与甲醇钠的摩尔比约为 3 ：i 。 ( 4 ) 反应溢度的选择 初步确定反应温度为3 0 。c 左右。 2 2 1 2 实验步骤 以4 三氟甲簇苯警酸甲醅帮甲氧黎乙酸翠醅为主要原辩，二甲蒸亚蕊 ( d m s o ) 为溶剂，甲醇钠为催化剂，按上述确定的工艺条件进行以下初步实验： 在个装有瓤械搅拌、渡下濑度诗酌1 0 0 0 m l 强墨豳底烧瓶中，搬入6 3 馥 甲醇钠、4 0 0 r a l 二甲基皿砜和6 1 ，2 94 一三氟甲基苯甲酸甲酯，然后，搅拌加入4 6 8 9 甲鬣基乙酸甲蘸，辩液滋度维持褒3 0 。c 左右，保温反应1 2 小时。然蜃，加入 7 3 8 9 2 t o o l l 。的硫酸和3 0 0 9 二甲蒸亚砜，搅拌、过滤、分离，水朦用3 0 0 9 二甲 蒸疆砜洗涤，合并鸯极屡，用氯化镳溶液洗涤，检测p h 僮约为2 0 ，最焉将有 机层浓缩。 由于该反应的王艺条牛是翅步确定的，没有代袭性，不能全瑟反映及应过程 存在的问题，因此尚需进行一系列的实验对反应渝度、反应时间、催化剂、物料 配比等因素进行分誊厅掾讨，找出较佳工艺蓉 牛。 2 2 2 水解脱羧反应 2 2 2 1 工艺条件初探 第二章实验部分 醑类的酸性水解一般在硫酸鹩水溶液中进行，这里我们选角2m o l o 豹硫酸 水溶液来进行水解。硫黢水溶液的用量初步确定为2 2 0 9 。 本文中酯缩会反应生成豹声瓢酸臻不易溶予承，毽不易溶予无视酸的承溶 液，但易溶于低级的醇类，如甲醇、乙醇镣，为了改善肛酮酸酯的溶解性，可以 在无枫酸酶永溶液中翔入定量浆低级辞，淤键遴永解j 童程的进幸亍。扶节约成本 的角度考虑，我们选择加入一定爨的甲醇。甲醇的用量初步确定为8 4 0 9 。 2 2 2 2 实验步骤 承勰兢羧爱斑豹实验过程如下； 向上述浓缩液中加入8 4 0 9 甲醇和2 2 0 92t o o l l - 1 的硫酸溶液，加热回流1 5 小对，将蘸反应滚浓缩至菰来的l 怨，然嚣翱入3 0 0 m l 甲苯，蒸馏至气稽潺度 6 5 o c ，将浓缩液降浊分层，水层用3 0 0 m l 甲苯萃取，合并有机层，用盐水洗涤， 将有枫屡浓缩，最后冷却、结晶、于燥，得浅黄毪晶体即为产品2 甲氧蒸4 。三 氟甲基苯乙酮。 对所褥产品进行分橱，在确认最终产物是目标产品2 ，甲氧基4 - 三氟甲基苯 乙酮静情况下，避一步优化工艺条件及屠处理程序，确定如下因素对反应的影晌， 找出较佳反应条件： 第一，硫酸溶液爝蛩对反应收率的影响。 第二，硫酸和水的配比对反应牧率的影响。 第三，甲醇用量对反应收率鹩影晌。 第四，反应时间对收率的影响 2 3 分析方法 2 3 1 定髓分析 采用赫效液相色谱仪对产品谶行分祈。除了定爨分析外，还可以剩周不同组 分的不同保留时间来对实验结果进行初步地定性分析。 液稽瞧谱分析操作条件： 色谱柱：b d sc l g 反相； 色谱疆规格：4 6 m m 1 5 0 r n m ； 检测波长：2 4 0 n m ； 流动稿：己骚：东= 7 0 ：3 0 ； 攥二章蜜验部分 漉滤；1 0 m l m i n 。 表2 3 襻黧鹪援留甜润 ! ! 竖! ：! 鎏翌塑蹩! 黧：! ! 罂2 鳖 纯台物 萨酮酸酪 2 * 甲氧塞一4 亡：氟甲萋警至嗣一 保留时间r a i n 3 。6 0 3 5 3 妻3 。奎意性分橱 聚潮级辨谱图鞠1 始婚般核磁共攮谬霹黠产燕进行凳鼗分辑，跌避步礴试 产品结构。 第三章结果与讨论 3 1 酯缩合反应 第三章结果与讨论 酯缩合反应的特点是含a 氢的酯首先生成碳负离子，然后碳负离子和另一酯 分子中的羰基发生亲核加成，形成中间体。欲使这些反应顺利进行，必须使反应 条件有利于碳负离子的生成及使一系列平衡反应有利于产物的生成。由于酯分子 c h 3 0 c 1 4 2 c o o c h 3 中的n 一氢活性较弱，故必须用强碱如c i - 1 3 0 - 才能夺取质子， 形成碳负离子。另外，由于酯缩合反应生成的伊酮酸酯分子中的亚甲基上的氢原 子在酮基和酯基的影响下酸性较强( p k a = 1 1 ) ，在甲醇钠中，实际得到的不是游 离的伊酮酸酯，而是它的钠盐，故还需用硫酸酸化才能得到伊酮酸酯。 反应机理见1 3 1 3 1 1 初步实验 按前面确定的初步反应条件进行实验。在一个装有机械搅拌、温度计的 1 0 0 0 m l 四口圆底烧瓶中，加入6 3 6 9 甲醇钠、4 0 0 m l 二甲基亚砜和6 1 2 9 4 三氟 甲基苯甲酸甲酯，然后，搅拌加入4 6 8 9 甲氧基乙酸甲酯，料液温度维持在3 0 。c 左右，保温反应约1 2 小时。然后，加入7 3 8 92m o l l 。1 的硫酸溶液和3 0 0 9 二甲 基亚砜，搅拌、过滤、分离，水层用3 0 0 9 二甲基亚砜洗涤，合并有机层，用氯 化钠溶液洗涤，检测p h 值约为2 0 ，将有机层浓缩。 为了进一步确定初步实验的正确性，我们按照初步实验的条件进行两次平行 实验，结果见表3 1 1 表3 ，1 ，1 初步实验结果 ! ! ! 坦j ：! ：! ! ! p 堡! ! 堡i ! ! 型! j e ! ! i 巴! ! ! 些! ! ! 坐 实验序号酯缩台率 平均收率 8 8 6 8 9 2 8 8 9 酯缩合率= ( 1 一c c o ) 1 0 0 ，c o 是4 一三氟甲基苯甲酸甲酯的原始浓度；c 是它在任一时刻的 浓度。 第三章绻暴与讨论 由表3 1 1 可见，酪缩合率第一次实验为8 8 6 ，第z 2 次为8 9 f 2 ，平均为 8 8 9 ，比较稳定。两次熏复实验初步表明，采用交叉酯缩合法合成2 甲氧基_ 4 - 。 三氟甲基笨乙酮燕可雩亍静。 3 1 。2 王艺条件的优化 由于初步实验的工艺条件是初步确定的，其台理性尚需进一步的实验进行优 化。 3 1 。2 。1 艨料配比譬寸反应麓影晌 原料比增加相当于增加了反应物浓度，过量的甲氧基乙酸甲酯可使平衡向生 成物的方向移动，酯缩合攀增大。为了确定合理熟覆料醚跑，在冀链条撵与初步 实验相同的情况下，改变原料甲虢基乙酸甲酯的用量，避行以下的系列实验，结 暴见表3 1 2 。 袭3 1 2 原料配比对酯缩台反应的影响 ：迪! ! i ：! ：i 戳鲢塑翌! ! 壁堡! 警i 蹩i 罂：激z i ! ! i 实验序号原料i 原料2 ( t o o l 比)酯缩台率 注：原料1 一甲氧基乙酸甲酯；原料2 4 - 三氟甲罄苯甲酸甲酯 由表3 1 2 可以看出，随着艨料比的增加，酝缩合率增大。健提高到一定程 度后变化就不再明显，继续增加甲氧基乙酸甲酯的用量，只能造成原料的浪费， 成本增加。所阻选择原料比为i 5 ( m o l 眈) 时较往。 3 ；1 2 。2 葳应温度对酯缩会率的影响 在确定了原料配比的情况下，考察反应温度对酯缩合率的影响。改变反应温 度，萁他条件与初步实验相同，铡定不同反应濑度下豹酯缩合率，萁结莱魏表 3 。1 ，3 所示。 第三章结浆与讨豫 袤3 。1 , 3 反应澄麓对酯缩合率的影响 ! ! 邕鲢：! ：2曼墅鳃垡堡璧! 担! 蚴墼坚! ! ! ! ! 曼翘魁 安验枣号 温麈，c黪缁心窜 洼：4 三蘸黔基荤印酸譬黥6 g ，甲械蒸己酸甲黪4 6 ，8 9 ，甲醇钠秘。镪，二单基- 砭舔4 0 0 m l 出袋3 1 + 3 可以豢如，酯缩台枣藏霞盛潺度的舟高先舞您，巍3 0 左右到透 疆氇后又繇低，溺藏，3 0 。c 是穗缩台爱瘫熟较经湛凄，温凄过离或过骶酃不髑 于反应的进行。 3 1 。2 3 穰豫剂羯爨辩度斑豹影响 在确定羽原糕鬻魄和获应溢旋下，馥壅灌能测警醇钠豹蹋爨，菸德条件不变， 梭初步实验的方法进杼实验，结鬃嬲表3 。1 。4 。 裁3 i 4 憾他割雨整对葳盛瓣影嫡 翌塑塑2 ：! ：! ! 塑! ! 醚! ! 塑i 登尘g 嬲i 盘塑i i ! 窭：毽 宴验序号 甲醇钠4 一三氟甲旗苯甲醚甲酝( m 0 1l t ) 醑缩含率 1 3 1 4 1 5 1 6 3 ；0 3 5 4 0 4 j 7 7 。7 8 4 5 8 嚣8 8 ：8 9 注；4 - 三氟译基苯译酸率稚6 1 ，2 9 ，甲鬣蓥乙醚华穗4 6 。8 9 ，二甲萋甄飘4 0 0 m l t 藏虚蕊度 3 0 。e 由表3 + 1 4 可览，随着催他剂搦囊静增秘，酪缩合率不断提麓，透到一定氇 簸。篓零漂特甭焚。鸶带簿钠与4 ，三氰甲薹苯甲酸甲醅的簿尔魄超过4 ：l 对， 酚缩台率变化很小。因此选择惟他剂甲醇钠用蛩为原料4 - 三氟甲基苯甲酸甲酯 黪4 蓿较为台适。 第三章结果岛讨论 3 1 2 4 二甲箍驻砜豹用量对反应静影嫡 在确定懿滠料配魄、反应滠度及催佬剂用量下，改变溶裁二譬基囊瓤的用量 进行实验，结果见表3 1 5 。 袭3 1 5 三甲蒸强砜的用鬣对反廊的影响 实验序母 二甲基豫砜m l酝缩合率 注：4 童：氟甲繁苯甲酸甲酯6 1 2 9 ，甲氧基己酸甲黯4 6 ，8 9 ，学醇铺6 3 镪，复应溢鏖3 0 。c 溶剂用塞避小，甲醇钠不能完全溶解，不利于反应盼进行，由表3 1 5 可以 看出，开始时随着溶荆用量的增加收率不断掇高，d m s o 用壁增加到4 0 0 m l 时， 再增热溶剂用爨收率基本不露变化。鼹且溶铷用量过大，会造成能源和处理时间 的浪费，溶剂的损失也相应增加。因此，二甲基亚砜的用量取4 0 0 m l 为佳a 3 1 2 5 反应时间对酯缩合率的影响 在确定了原料醣比、反应温度、倦化剂翔量及溶翻用量的条件下，按前述实 验方法进行实验，用h p l c 监测不同反应时间的酯雅含率结鬃如表3 ，1 6 所示。 ( 液相色谱髓铡谱图见附录f - 1 ) 表3 1 6 反盛对闻怼醣缩台率静影响 塞墼堡兰! ：! 进! ! i ：! ：! 坠! ! 曼盥! ! 苎翌! ! ! ! 罂! ! ! ! ! ! 丑! ! ! 反应时阈趣 1 01 l 2 1 31 4 鹜堕盒窆塑 塑：! ：! ， ! ! ：! ! ! ：生! ! ：! 一一 注：靠兰氟甲蒸苯甲酸警酝6 1 2 9 ，甲氧萋矗酸甲酪4 6 8 9 ，甲醇钠6 3 ，6 9 ，二甲嫠照鼹4 0 0 m l ， 反应温度3 0 。c 第三章结襞与讨论 由表3 1 - 6 可以看出，反应时间越长，酯缩合率越裔，但超过1 2 小时后酯缩 会率提高不大，故选择1 2 小时为较佳的酗缩合反应时阀。 3 1 3 稳定实验 通过上述一系列条件选择实骏，可以确定酯缩合反应的较佳工艺条件为： 物攀串毙；4 - 三鬣甲基苯甲酸甲翡：甲氧鏊乙酸甲酯：甲簿镶：二擎基亚蓼转l ：1 5 4 ：1 6 ( 摩尔比) ； 反应温度：3 q 左蠢； 反应时间：1 2 小时； 在此工艺条件下，进行4 次平行实验，缝荣见表3 1 。7 艨示。 表3 、1 7 平行蜜验结粜 ：! i ! 曼i ；篮! i ! 臻i ! ! ! 照! 缎! 翌l 黧暨2 鲤堡! 黧 实验序号 2 82 93 03 1 平均慎 由表3 1 7 可见，在此工艺条件下，酯缩合反应的稳定性较好，酯缩台率达 8 8 6 8 9 ，o ，平均酯缩合率为8 8 。8 。 3 。1 4 小结 实验证明，以4 一三氟甲基苯甲酸甲酯和甲氧錾己酸甲酯为原料合成2 甲氧基 。4 三氟翠基苯乙瀚，不便理论上可行，第一步实验交叉瑟缩台反应也是较为成 功的。此反应较健的催化剂和溶剂分别是甲醇钠和二甲基孤砜，较佳的反应温度 怒3 0 。c ，反应珏孪闯是1 2 ，j 、对，较佳的稳喾苒比为：4 - 三氟甲基苯甲黢翠酯：甲氧墓 乙酸甲酯：甲醇钠：二甲基豫砜= 1 ：1 5 ：4 ：1 6 ( 摩尔比) 。在此条件下平均酯缩合率 可以这至l8 8 ，8 。 3 2 水解脱羧葳应 3 , 2 。1 初步实验 1 9 第三章结果与讨论 按魏两确定的初步爱廒条彳牛进行实验，将7 3 4 9 莎酮酸酪、8 4 0 9 甲醇、及 2 m o t - l 。硫酸溶液2 2 0 9 ，加热回流约1 5 小时，将混合液浓缩，然后加入3 0 0 9 甲 苯，蒸镶歪气稽澈度 6 5 0 c ，将浓缩液分离，东屡稻3 0 0 m l 甲苯萃取，合并有规 屡，用盐水洗涤，将有机层浓缩，摄后冷却、结晶、干燥，得浅黄色晶体。对 掰得产燕进行分辑，在确认是嚣标产品2 一甲氧基一4 - 三氟译基苯乙酮豹情况下， 进一步实验优化工艺条件。 3 2 2 工艺条件的优化 3 2 2 1 硫酸溶液的浓度对反应收率的影晌 匿定硫酸及英它试剂用量不变，改变承的用曩，按耪步实验的方法遴雩亍实验， 结果见表3 2 1 。 表3 2 1硫酸水溶液的浓度对反应收率的影响 重塑鹜i ：! ! ! ! ! 照坚! ! ! i ：! 塑! ! ! ：懋 ! 12 i ! ! 鱼生黧鎏! ! 墼z i ! 望 序母h 2 s 0 4 浓度t o o l o 收率 箕拖条件为：争器l 酸酯7 3 。4 9 ，甲醇8 4 0 9 ，虢酸溶液2 2 魄 收率= 目标产品的实际得最( 曲理论得量( 劝1 0 0 由袭3 2 1 可以看出，随着硫酸浓度的增加，反应收率也有所提高，硫酸浓 发在2 m o t ，u 1 左右时收率达到最大值，浓度再增加对收率又略有下降，虽反应波 颜色稍髭嚣色，说明硫酸浓度过丈不利予反应的进行，反应液稍显黑色说明有轻 微的碳化。因此流酸浓度不宜过大，选择2m o t l 4 为较佳。 3 2 2 2 硫酸溶 馥用量对反应速率和收率的影响 在僳持硫酸浓度为2 t 0 0 1 l 1 不变的情况下，改变硫酸溶液的羽量避行实验， 结果见袭3 , 2 ，2 。 第三章结粜与讨论 表3 2 。2 硫酸溶液用爨对反应收率的影响 兰虫! ! j ：! ：；基璺壁! 她! 型她! ! ! ! 型! i ! 苎i i 嫂塑! z l ! 翌 实验序号 珏2 s o , g 瞍率搦 其蚀条件为：p 酮酸酯7 3 。豫，甲醇8 4 0 9 由表3 2 2 可见，随着硫酸溶液用量的增加，收率也增加，但是，达至42 2 0 9 时再增加闵量，收率基本不再交纯。因始硫酸用餐在2 2 0 9 对较德。 3 2 。