（材料学专业论文）聚醚砜血液分离中空纤维膜的研制及其在血液透析方面的应用.pdf

摘要 聚醚砜( p e s ) 是一种综合性能优良的聚合物膜材料，常作为制备超滤膜的 材料。它具有优异的生物相容性，亲水性好，膜表面光滑，可减小在血液侧膜表 面形成蛋白吸附层，不易产生凝血、溶血等不良反应，是优良透析膜材料，但已 有的p e s 膜对中分子的清除率不理想。 本实验采用干湿相转化法纺制聚醚砜中空纤维膜。通过改变纺丝原液的组 成如改变纺丝原液中p e s 、p e g 含量和改变纺丝芯液的组成，改变纺丝工艺参 数如入水距离、纺丝牵伸速度，改变中空纤维膜形态如内径、壁厚等，研究其对 中空纤维膜的结构与性能的影响。同时选取性能较好的膜封装成透析器，进行模 拟透析实验，研究其对溶菌酶和尿素的清除率和对牛血清的截留率。 研究结果表明，随着纺丝原液中p e s 含量的升高，膜的结构趋于致密，膜 的水通量减小，膜对溶菌酶的清除率下降，对牛血清的截留率就均在9 8 以上， 膜的破裂压力、断裂强力、拉伸伸长率增大；纯水通量、溶菌酶的清除率随p e g 含量的增加而增大，而牛血清的截留率、破裂压力则略有下降；随着芯液中溶剂 含量的增多，膜的结构趋于疏松，且芯液中溶剂含量为8 0 时通过s e m 可以观 察到大空腔，膜的水通量增大，膜对溶菌酶的清除率升高，膜对牛血清的截留率 保持在9 7 以上，膜破裂压力减小；随着入水距离的增大，p e s 中空纤维膜水通 量、溶菌酶的清除率逐渐下降，牛血清的截留率、破裂压力变化不明显；随着纺 丝牵伸速度的增大，膜的取向增加，膜的水通量减小，膜对溶菌酶的清除率下降， 对牛血清的截留率升高，膜的破裂压力；随着膜的壁厚增加，膜的纯水通量减小， 溶菌酶的清除率减小，牛血清的截留率升高，膜的断裂强力、拉伸伸长率和破裂 压力都升高；随着膜内径的增加，膜的纯水通量升高，溶菌酶的清除率升高，牛 血清的截留率约有下降，破裂压力都减小。模拟透析试验对溶菌酶和尿素均有较 好的清除率，对牛血清有理想的截留率。 关键词：聚醚砜干湿相转化法血液分离中空纤维膜 a b s tr a c t p e si sak i n do fp o l y m e rm e m b r a n em a t e r i a lt h a th a se x c e l l e n tc o m p r e h e n s i v e p e r f o r m a n c e ，w h i c hi su s u a l l yu s e dt op r e p a r eu l t r a f i l t r a t i o nm e m b r a n e a l s o ，i th a s e x c e l l e n tb i o c o m p a t i b i l i t y , g o o dh y d r o p h i l i c i t y , a n di t ss u r f a c ei ss m o o t h s oi tc a n r e d u c et h ep r o t e i na d s o r p t i o nl a y e rw h i c hi sf o r m e do nt h em e m b r a n es u r f a c eo ft h e s i d eo ft h eb l o o d ，a n di ti sd i f f i c u l tt ob r i n gf o r t ha d v e r s er e a c t i o n ss u c ha sb l o o d c o a g u l a t i o n ，h e m o l y s i s ，a n ds oo n s oi ti sag o o dk i n do fd i a l y s i sm e m b r a n e m a t e r i a l h o w e v e r , t h ec l e a r a n c er a t eo ft h ee x i s t i n gp e sm e m b r a n et om i d d l e m o l e c u l a ri sn o ti d e a l i nt h i st h e s i s ，p e sh o l l o wf i b e r sa r ef a b r i c a t e d u s i n gd r y w e tp h a s ei n v e r s i o n m e t h o d t h ee f f e c t so ft h ed o p es o l u t i o nc o m p o s i t i o n ，b o r ef l u i dc o m p o s i t i o na n d t h et a k e - u ps p e e d ，t h ea i rg a p ，t h et h i c ko fm e m b r a n ew a l l ，t h ei n n e rd i a m e t e r o f m e m b r a n eo nt h em e m b r a n e sm o r p h o l o g ya n dp e r f o r m a n c eh a v eb e e ni n v e s t i g a t e d e x p e r i m e n t a l l y e x c e l l e n tp e r f o r m a n c em e m b r a n ew e r ec h o s et os e a ld i a l y z e ra n dd i d s i m u l a t i o nd i a l y s i se x p e r i m e n t sf o ri n v e s t i g a t i n gc l e a r a n c er a t e so fl y s o z y m e ，u r e a a n dr e j e c t i o no fb o v m es e u ma l b u m i n ( b s a ) o f d i a l y z e r t h er e s u l t ss h o w e dt h a tm e m b r a n e sm o r p h o l o g ys t r u c t u r eb e c a m ed e n s e rw i t ha n i n c r e a s eo fp e sc o n c e n t r a t i o n ，w h i c hl e a dt o p u r ew a t e rp e r m e a t i o nf l u x e sa n d r c l e a r a n c er a t e so fl y s o z y m ed e c r e a s e dw h i l eb r e a kp r e s s u r e ，r u p t u r em i g h t i n e s s ，t h e r a t eo fd r a we l o n g a t i o ni n c r e a s e d ，a n dr e j e c t i o no fb o v m es e l 2 1 ma l b u m i u ( b s a ) a l l a b o v e9 8 ：t h ew a t e rf l u xa n dc l e a r a n c er a t e so fl y s o z y m ew h i l et h ep o l y e t h y l e n e g l y c o l s ( p e g ) a d d i t i v ei n c r e a s e d ，a n dr e j e c t i o no fb s at h eb r e a kp r e s s u r ed e c r e a s e d ； t h e m o r p h o l o g ys t r u c t u r eo fm e m b r a n e sb e c a m el o o s e rw h i l et h ec o n t e n to fd m a c i n c r e a s e di nt h eb o r ef l u i d ，a n di tc a nb eo b s e r v e dm a c r o v o i d sb ys e m w h i l es o l v e n t c o n t e n tr e a c h e d8 0 i nt h eb o r ef l u i d a sar e s u l t t h ew a t e r f l u x e sa n dc l e a r a n c er a t e s o fl y s o z y m ei n c r e a s e d ，a n dc l e a r a n c er a t e so fl y s o z y m er e a c h e dt o 8 8 ，a n dt h e r e j e c t i o no fb s aa l la b o v e9 7 ，a n db r e a kp r e s s u r eo fm e m b r a n e sr e d u c e d ；w a t e r f l u xa n dc l e a r a n c er a t e so fl y s o z y m ed e c r e a s e da st h ea i rg a pi n c r e a s e d ，t h ee f f e c to f a i rg a po nt h er e j e c t i o no fb s aa n db r e a kp r e s s u r ew e r en e g l i g i b l e a st h et a k e u p s p e e di n c r e a s e dt h et r o p i s mo fm e m b r a n e si n c r e a s e d ，a sar e s u l t s ，w a t e rf l u x e sa n d c l e a r a n c er a t e so fl y s o z y m ed e c r e a s e d ，w h i l et h er e j e c t i o no fb s aa n db r e a k p r e s s u r e o fm e m b r a n e si n c r e a s e d ；w a t e rf l u xa n dc l e a r a n c er a t e so fl y s o z y m ed e c r e a s e da st h e t h i c ko fm e m b r a n ew a l li n c r e a s e dw h i l er e j e c t i o no fb s aa n db r e a kp r e s s u r e i n c r e a s e d ，w h i l et h ei n n e rd i a m e t e ro fm e m b r a n ei n c r e a s e dh a d ac o n t r a r yt r e n dt ot h e t h i c ko fm e m b r a n e ；i nt h es i m u l a t i o nd i a l y s i se x p e r i m e n t s ，a n di th a dag o o dt h e c l e a r a n c er a t eo fl y s o z y m ea n du r e a ，a n dt h er e j e c t i o no ft h eb s aw a sp e r f e c t k e y w o r d s ：p o l y e t h e r s u l f o n e ( p e s ) ；d r y - w e tp h a s ei n v e r s i o n ；b l o o ds e p a r a t e m e m b r a n e ；h o l l o wf i b e r sm e m b r a n e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得丞洼王些太堂或其他教育机构的学位或 证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文 中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 王献 毫、 签字日期：腓月汐日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解云洼王些太堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权云洼王些太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行 检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学 校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： jj 软德、 导师签名： 签字日期：锄卫0 年 月玎日签字日期： 。姆年7 倜万一日 学位论文的主要创新点 一、采用干湿相转化法纺制了聚醚砜血液分离中空纤维，并研究了 其成膜机理和各种影响因素。 二、通过改变纺丝液配方、各种工艺参数，研究出性能优良聚醚砜血 液分离中空纤维膜。 三、纺制出内径0 2 m m 和壁厚0 0 2 r a m 的聚醚砜中空纤维膜。 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 血液透析的发展历史与现状 1 1 1 血液透析的历史与现状1 1 血液净化( b l o o dp u r i f i c a t i o n ) 已经被越来越多的学者所接受，它全面概括 了现有的各种血液净化技术。它是指把患者血液引出体外并通过一种净化装置， 除去其中某些致病物质，净化血液，达到治疗疾病的目的。根据这个定义，血液 净化应该包括：血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血液灌流、血浆置换和免 疫吸附等，血浆分离和治疗性血浆交换在血液净化中占有重要地位【2 j 。很明显， 血液净化疗法是在血液透析基础上发展而来的。血液透析迄今已有8 0 多年的历 史，而其它疗法的出现仅2 0 年左右。漫长的血液透析发展史，主要是透析膜和 透析器的演变。下面主要回顾血液透析发展史。 表1 1 医疗用分离膜的种类 注：肌一透析；m 蝴滤；u f _ 超滤：r d 一反渗透。 1 9 世纪的苏格兰化学家t h o m a sg r a h a m 首先提出“透析( d i a l y s i s ) ”这个概 念。d i a 一具有通向对面的意思，1 y s i s 具有分离的意思。1 9 1 2 年，美国j o h n sh o p k i n s 医学院j o h n a b e l 及其同事第一次对活体动物进行扩散( d i f f u s i o n ) 实验，第二年 第一章文献综述 展示出他们用火棉胶( c o l l i d i n g ) 制成的管状透析器，并首次命名为人工。肾脏 ( a r t i f i c i a lk i d n e y ) 。将这个透析器放在生理盐水中，用水蛭素作为抗凝剂，对兔 进行了2 个小时的血液透析，取得了满意的开端，从而开创了血液透析事业。 在a b e l 等实验成功的鼓舞下，以后美国和欧洲各国也相继开展了透析的研 究，尤其是在第一次世界大战之后，很多由战伤导致的急性肾功能衰竭患者需要 透析治疗，促进了人工肾的研制。1 9 2 0 年l o v e 和1 9 2 3 年n e c h e l e s 等用腹膜加 工制成透析膜，对切除双侧肾脏的狗进行透析，使尿毒症症状改善。1 9 2 5 年德 国h a a s 利用火棉胶制成1 2 m 长的火棉胶管，总面积为1 5 - - - 2 1 m z ，用纯化水蛭 素抗凝，先用狗做实验，取得成功。又于1 9 2 6 年给第1 例年轻尿毒症患者做透 析治疗，虽然没有取得治疗效果但在人体进行了首次实践，为今后发展打下了良 好的基础。之后，h a a s 又对两例患者进行了透析治疗，取得一定的治疗效果。 2 0 世纪3 0 年代后期，荷兰学者k o l f f 研制成第一台转鼓式人工肾，从1 9 4 3 年3 月至1 9 4 4 年7 月，k o l f f 共治疗1 5 例尿毒症，仅存活1 例，该例系由药物 引起的急性肾功能衰竭，做了一次透析后，尿素氮下降，尿量增多。事后k o l f f 认为这例患者不是由透析挽救生命的，而是因为排除了磺胺结晶，解除了肾小管 梗阻，才使肾功能恢复。1 9 4 5 年9 月k o l f f 治疗1 例急性胆囊炎伴急性肾功能衰 竭，患者昏迷，经透析1 1 5 小时后，神志改善，1 周后开始利尿，患者康复出院， 这是历史上第1 例由人工肾成功救活的急性肾衰患者。 在第二次世界大战期间，加拿大的m u r r a y 和d e l m o r e 及j h o m a s 研制成功第 一台蟠管( c o i l ) 型人工肾，并在1 9 4 6 年用于临床治疗肾衰患者。以后瑞典a l w a l l 1 9 4 7 年制成固定式管型透析器：1 9 5 3 年e n g e l b e r g 制成改良型蟠管透析器；1 9 5 5 年k o l f f 进一步制成双蟠管型人工肾，采用两条平衡的赛璐玢管，透析面积为 1 8 m 2 ，尿素清除率1 4 0 m i m i n ，并有明显的超滤作用。这种人工肾用于临床治疗 急性肾衰和药物中毒，并由美国t r a v e n o l 公司批量生产。 1 9 4 7 年m a c n e i l l 和1 9 4 8 年s k e g g s 先后报道了平流型透析器。在两块橡皮 垫之间放两张玻璃纸，血液在玻璃纸之间流过，而透析液在玻璃纸与橡皮垫之间 与血液逆向流动( 橡皮垫有沟纹) 。1 9 6 0 年挪威k i i l 在平流型透析器基础上制成 平板型透析器，即所谓k i i l 型平板透析器，是在三块聚丙烯平板之间放四层赛璐 玢膜。这种人工肾阻力小，不需要血泵，膜一次性使用，消毒方便，价格低廉， 从而促进了人工肾的发展和普及，一直沿用至2 0 世纪7 0 年代。2 0 年之后，瑞 典学者将k i i l 型透析器改良为小型多层平板型透析器，又称积层型透析器。 1 9 6 7 年l i p p s 把醋酸纤维拉成直径2 0 0 l l m 的中空纤维，把8 0 0 0 - - 一1 0 0 0 0 根 纤维装在一个硬壳内，这就是中空纤维透析器( h o l l o wf i b e r ) 。它的体积小，具 有透析效率高、出水能力强等优点，一时风靡世界，现有2 0 0 多种类型，大有一 2 第一章文献综述 统天下之势。 1 9 6 0 年美国q u i n t o n 、d i l l a r d 和s i n b n e r 等提出了动静脉外分流，用两根聚 四氟乙烯( t e f l o n ) 管分别插入桡动脉和头静脉，非透析时两个管子连接，透析 时分开，分别联结体外循环的动、静脉管道。这是血液透析史上的突破性进展， 标志着慢性透析成为现实。他们于1 9 6 0 年3 月接受第一位慢性透析患者，并使 用动静脉外分流做维持性透析，创造了依靠人工肾存活1 1 , - - - , 1 8 年的纪录。但是 外分流有出血、凝血和感染的缺点。1 9 6 6 年b r e s c i a 用手术方法建立了动静脉内 瘘，这是透析史上重要的里程碑。此后，不但开始了门诊慢性透析，还建立了家 庭透析，并且患者可以自行穿刺。1 9 6 4 年，透析液中醋酸盐替代碳酸氢盐，有 效地防止了透析液的沉淀。同年发明了浓缩透析液的配比稀释系统，以后又出现 了血液与透析液的监视系统，使人工。肾同臻完善。 我国人工肾的发展起步晚，同时也受国内科学技术水平和经济状况的影响。 1 9 5 7 年上海夏其昌医师在我国首次报道s k e g gl e o n a r d 型人工肾的临床试用。 1 9 5 8 年天津马腾骧教授用法国l 幻l f f 人工肾治疗急性肾功能衰竭。不久；北京于 惠元教授用英国l u c u s 型人工肾治疗慢性肾功能衰竭，为我国开展急、慢性肾功 能衰竭血液透析治疗揭开了序幕。 1 9 5 8 年天津首先研制一种管状透析器，2 0 世纪7 0 年代开始生产平板型透析 器，2 0 世纪7 0 年代末和8 0 年代初中空纤维透析器进入国内，首先在上海丌始 试制少量黏胶中空纤维透析器。1 9 8 5 年从日本和德国引进生产技术，使我国透 析器生产得到迅速发展。山西华鼎医疗器械制造有限公司厂年透析器十万多只。 近十年来我国血液透析事业发展迅速，截至1 9 8 9 年底，据不完全统计，我 国约有3 0 5 家医院可以做血液透析，其中包括少数区、县级医院。根据同期登记 材料，全国已有人工肾7 6 2 台，其中7 0 , - - , 8 0 从国外进口，目前仍以每年1 0 左右的速度递增。 全国依赖血液透析存活的患者约1 9 3 2 5 例，患者存活率和生活质量比以往有 明显提高，有的已恢复正常工作。然而我国终末期肾病发病率为9 5 一- - 1 0 0 人1 0 0 万人，等待透析的患者有1 0 万人，故而血液透析有很大的发展潜力。 1 2 血液透析的原理 任何一种人工器官都不能完全达到生物本来器官的功能，仅部分替代其作 用，人工肾脏也是如此。目前人工肾主要有三种类型【3 , 4 i ：血液透析( h d ) 、血液 滤过( h f ) 和血液透析滤过( h d f ) 。尽管人工肾是人工脏器中发展最早和目前比较 成熟的人工器官，但也只是起到排泄部分代谢产物和水分，以及调节电解质和酸 碱平衡的作用，所以机体完全丧失肾功能后，依靠血液透析是不能达到正常人的 第一章文献综述 生存质量的，但由于生物工程技术的发展，现可以人工合成或用基因重组手段制 造出人体所需要的生命物质( 如e p o 、活性维生素等) ，能够补偿上述缺陷。血 液滤过在理论上比血液透析较接近人体肾脏的生理功能，它通过对流转运来排出 废物和水分( 超滤) ，同时还要输入体内些成分近似于细胞外液的液体，这两 点近似于人体肾脏肾小球的滤过和肾小管的重吸收功能，而且对中分子物质的清 除率明显高于血液透析，在临床上也给患者带来某些益处。但是血液滤过临床应 用仅有十几年的历史，长期应用存在哪些缺点，尚需进一步证实，而且血液滤过 所需要的大量置换液增加了医疗成本，很多患者家庭承受不起这么昂贵的医疗费 用，可以肯定血液滤过不会完全取代常规血液透析。近年来，人们在血液透析和 血液滤过的理论和技术结合基础上，发展了一些短时高效血液净化方法，同样也 不能取代常规血液透析。人工肾今后将从两个方面发展，透析器重要的功能部分 是透析膜，故研制一些生物相容性更好、能选择性清除或吸附某些毒素及具有抗 凝特性的透析膜是非常必要的。这在不久的将来会成为现实。在机器方面，随着 电子技术的发展，血液及透析液的监视装置不断更新换代，更趋于准确、安全和 自动化、智能化。 1 2 血液透析膜的研究现状及其制备方法 1 2 2 血液透析膜的研究现状 中空纤维膜已广泛应用于血液净化领域，包括血液透析、血液滤过、血液透 析滤过和血浆分离等。其中，血液透析是最成熟、应用最广泛、疗效最显著的人 工器官之一。中空纤维膜最早应用于血液透析是在二十世纪6 0 年代，所用膜材 料是未经改性纤维烈5 , 6 l 。之后不断出现改性的纤维素中空纤维透析膜，如铜仿 膜、醋酸纤维素膜、双醋酸纤维素膜等，这些膜材料可以称为“第一代血液透析 膜材料 。直到今天，纤维素膜仍在使用，并且占有一定的比例，主要是改性的 纤维素，以提高生物相容性，如目前使用的血仿( h e m o p h a n e ) 膜，其血液相容 性大大提高。纤维素及其衍生物材料仍在使用的原因如下：( 1 ) 独特的水凝胶结 构；( 2 ) 制备成的中空纤维膜的壁厚很薄；( 3 ) 对小分子物质，如对尿素和肌酐 的清除率高；( 4 ) 成本低。 由于这类膜材料的生物相容性低，在进行透析时发现一些不良作用，“首次 使用综合症就是在使用铜仿膜进行透析时首先发现的。因此，美国国家人工器 官专家r i n g o i r 和v a n h o l d e r 在1 9 9 2 年的综述性文章中( 发表在美国a r t i f i c i a l o r g a n s ( 人工器官) 杂志上) ，大声疾呼地明确提出应当拒绝把铜芬膜一类的血 液净化膜用于临床，而应代之以生物相容性更好的膜。另外，使用纤维素类型的 4 第一章文献综述 中空纤维透析膜不能清除中分子物质，如b 2 微球蛋白，而这类物质在血液中的 滞留对长期透析生存的人具有很大危害，一些与透析相关的疾病就是由此引起的 1 7 j 。再者，由于纤维素中有大量的羟基存在，这就不可避免地引起补体激活，血 液中补体因子c 3 a ，c 5 a 的升高，而补体激活与白细胞的减少存在一定关系，是 由生物不相容性导致，对长期透析患者带来很多不良反应，引发“透析综合症 。 正是因为纤维素及其衍生物带来的不良反应，促使人们研究合成膜，如乙烯 乙烯醇共聚物( e v a l ) 膜、聚甲基丙烯酸甲酯( p m m a ) 膜、聚丙烯腈( p a n ) 膜、聚乙烯( p e ) 膜、聚丙烯( p p ) 膜等。这些膜材料可以称之为“第二代血 液透析膜材料”，使用这些合成膜材料，对血中补体激活大大降低，生物相容性 大大提高。 但是由于这些材料对血液中的中分子物质，如8 2 - 微球蛋白的清除率和血液 相容性仍不是很理想，研究者继续研制开发，相继成功开发出聚砜( p s f ) 、聚 酰胺( p a ) 、及p s f 和p a 共混材料等中空纤维膜血液透析器，并得到广泛应用 和推广，也获得医生和患者的认可。其生物相容性、对中分子物质b 2 微球蛋白 的清除、和功能有效性都大大提高。为提高治疗效果和对中分子物质的清除效果， 同时也开发了高通量中空纤维膜血液透析器系列产品。 经典的高通量合成膜最初是完全疏水性的，具有明显的不对称结构，膜壁厚 4 0 6 0 t m 。由于其水压通透性高( 在每平方米l m m h g 的压力下，水的通透性为 3 0 4 0 m l h ) 和较高的筛分系数，高通量膜最初用于血液滤过等对流性治疗。 后来，高通量膜的结构做了相应的调整以使其具有较高的弥散性和适当的对 流性。这些调整包括：( 1 ) 使用亲水和疏水聚合物组成的混合体，( 2 ) 减少膜壁 厚度，( 3 ) 对膜的形态学和表面进行结构改良。这些改良措施将弥散和对流两种 模式简便而高效地融合在一起，从而使其能适应新疗法( 如高通量血液透析和血 液透析滤过) 的需要。 其中，众所周知的聚砜( p s f ) 膜材料目前在血液净化领域已经得到广泛认 可，被认为是生物相容性和功能有效性最好的材料之一，其中的f 6 和f 6 6 已得 到医院和患者认可。聚醚砜( p e s ) 和聚砜( p s f ) 材料属同一家族高分子材料， 由于聚醚砜材料分子结构中的氧醚键代替了聚砜分子中的异丙撑键，因此其亲水 性和耐热、耐腐蚀性能进一步提高，与血液接触时蛋白吸附减少，尤其是在与强 氧化剂接触时，不再产生甲基自由基( 残留会对人体产生很大影响) ，具有更好 的性能，故而目前世界上以前研究聚砜膜材料的机构转向研究聚醚砜膜材料之一 p j 。因此聚醚砜材料也被认为是目前生物相容性最好的材料之一，首先开发出聚 醚砜中空纤维膜血液透析器，填补了该类型产品在国内的空白。 下图是p e s 和p s f 的分子结构： 5 第一章文献综述 - e 。 聚醚砜( p e s ) 的结构聚砜( p s f ) 的结构 聚醚砜( p e s ) 与聚砜( p s f ) 膜材料部分性能的比较： ( 1 ) 玻璃化温度( t g ) 高，p e s 为2 3 0 ，而p s f 为1 9 0 ；因此耐热 稳定性高。 ( 2 ) p e s 膜亲水性好，蛋白吸附少。与水的接触角，单纯的p e s 膜为6 7 度，p s f 膜为8 9 度。 ( 3 ) 聚砜( p s f ) 在与强氧化剂接触时，会产生甲基自由基( c h 3 ) ，对 人体有很大影响。p e s 中( o ) 键代替了( c ( c h 3 ) 2 ) ，不会产生自由基。自 由基对膜的长期重复利用有重大影响。 以上是由材料的一些基本性能数据出发，选择聚醚砜为膜材料的原因。另外 一些实验和i 临床的数据，如补体激活、对b 2 微球蛋白的清除也表明聚醚砜具有 优异的生物相容性和良好的使用性能，这是选择研究开发的聚醚砜( p e s ) 中空 纤维膜血液净化器的重要原因。 聚砜材料是在上世纪6 0 年代开发成功的；而p e s 是于1 9 7 2 年由英国i c i 公司首先开发成功的，其商品牌号为“v i c t r e xp e s ”。1 9 8 6 年美国f d a 认可p e s 可以作为食品添加剂、食品和药品的包装材料1 9 1 。 虽然目前在血液净化领域有很多膜材料，但仍不是很理想，在进行血液净化 时仍需抗凝剂，有些材料常会引起一系列的不良反应，因此需开发生物相容性和 血液相容性更好，治疗分离效果更佳，而且对长期透析生存患者无不良影响的“第 三代血液透析膜材料”。而对中空纤维膜血液透析膜的研究以p e s 为起点，加之 生物活性分子改性；研制和开发模拟血管和细胞膜结构的材料，进一步改进生物 相容性，促进今后无肝素透析或少抗凝剂透析，这些即构成“第三代血液透析膜 材料的研究方向。 由于p e s 优异综合性能1 1 0 】、生物相容性1 1 1 , 1 2 1 ，也逐渐受到医疗界的重视， 尤其在血液净化领域，能制成透析膜、血滤膜、血浆分离膜和复合膜等，有着广 阔的发展前景。 p e s 膜的一个重要的应用方向是血液过滤。用于人体血液过滤的p e s 膜要 求对有毒物质如肌肝和尿素等去除率高，同时水透过量不要太大( 以免造成病人 脱水现象) 又不要太低( 以免影响救治效率) 【1 3 1 。j a v a nth o t t l 4 】等提出的双凝固 浴成膜方法从理论上可以达到对肌肝、尿素选择分离率高而水通量适中的要求， 6 第一章文献综述 从而应用于血液过滤领域中。 p e s 中空纤维透析膜分离器在临床上主要用于体外血浆分离，临床上可用于 体外透析，将肾功能有障碍病人的血液经血浆分离器过滤，然后输回给病人，该 医疗器械属于与循环血接触的外传送器械类。在血流量和血浆滤过流量确定的情 况下，随分离时间的延长，跨膜压力升高。跨膜压力的增大现象，在含有蛋白质 的分离中均存在，尤其是血浆成份分离膜在终断过滤时更为显著，此时t m p 会 迅速达到5 0 0 m m h g ，并且因膜材料，膜孔径和入口溶液流速不同而有差异1 1 5 ，6 1 。 血液相容性评价是医疗器械及材料生物学评价的重要组成部分，由于血液学机理 和血液成分的功能比较复杂，涉及的内容比较多，而评价医疗器械、材料与血液 相互作用的血液相容性的经典实验方法比较少，因此，我们可以从溶血、凝血、 血栓形成、血小板这四个方面来评价聚醚砜中空纤维血浆分离膜的血液相容性。 田嘉军i l7 j 等通过溶血试验、动念凝血时间试验、体外动态血栓形成试验及血小板 粘附试验，综合评价了聚醚砜中空纤维透析膜血浆分离器的血液相容性，结果显 示该材料具有较好的血液相容性。华西医科大学的刘霆1 1 8 j 等人也对聚醚砜中空纤 维膜血浆分离器的血浆分离功能与血液相容性进行了评价。对新型材料聚醚砜制 作的中空纤维膜血浆分离器进行动物实验，评价了膜对血浆蛋白的分离功能及材 料的血液相容性。分离过程中，实验动物状况良好，无溶血现象发生。膜对血浆 总蛋白、白蛋白和球蛋白的筛分系数均在9 5 以上。约6 0 的血浆从全血中分 离出来。白细胞、血小板和四种凝血因子在分离丌始时都有不同程度地减少，但 均在临床允许的范围内。 p e s 中空纤维膜对血液中溶质的清除能力比较好。四川大学的杜民慧1 1 9 j 等人 采用干湿法纺丝工艺纺制聚醚砜中空纤维膜，经一定加工和后处理后封装固定 在聚碳酸酯壳体内，组装成中空纤维膜血液滤过器。该膜能较好地清除血液中的 尿素、肌酐和v i t b l 2 ，从而可望成为一种较好的血液滤过膜。 1 2 2 膜材料的选择 聚合物的化学性能、热性能及机械性质的结构因素，决定了膜的渗透分离性 能，渗透性能基本属于材料的固有特征【8 】o 对于某个实际的分离问题，选择构成 膜的聚合物并不是随意的，而是要按照明确的结构要求来进行选择。聚合物的结 构特性一方面决定了膜的宏观特性( 如热稳定性、化学稳定性和机械稳定性) ，另 一方面也决定了某些微观的、“内在的”的特性( 例如聚合物对某种特定组分的渗 透| 生) 。作为良好的膜材料，应能满足以下基本要求： 1 有选择的透过性，并有良好的透过能力： 良好的选择透过性是指膜能使混合流体的某一成分容易通过，而另一成分则 7 第一章文献综述 不透过或极难透过，以达到分离目的。 2 具有一定的亲水性或疏水性：亲水性或疏水性与膜的吸附性或溶解性有 密切的关系，它决定了膜的应用范围。 3 有一定的化学稳定性，抗生物降解及抗水解性能：膜的这一性能决定了 膜的使用范围。这些性能与膜的化学结构和性能有关，也决定于被分离溶液的性 能。膜的氧化和水解的最终结果，使膜的色泽加深、发硬变脆，其化学结构和形 态结构也受到一定的影响。为了提高膜的抗水解性能，一般应尽量减少高分子材 料中的易水解基团。但是，过分减少亲水性的基团，将使膜的透水性能变差。 4 能经常使用而不变性或堵塞：膜经使用中由于吸附溶质，使部分微孔堵 塞，或因压实性差而使微孔缩小，结果导致溶液( 或水) 通量下降。当通量下降到 一定程度后，必须经过活化处理使通量恢复到一定水平。 5 有一定的耐热性：有些被处理流体本身温度较高，或要求在较高温度下 处理，因此要求膜有一定的耐热性。此外，提高温度也能提高扩散速度，增加水 通量。用于医药、食品的膜分离器，提高膜的耐热性，有利于进行高温下( 1 2 0 c ) 灭菌处理。必须指出，在处理过程中，膜浸入各种试剂中，受水或其他试剂的影 响，膜的耐热性低于纯高分子材料的耐热性。为了提高膜的耐热性，可改变高聚 物的链节结构或聚集态结构。此外，在高分子主链上或侧链上引入强极性基团， 将增加大分子键间的相互作用，也有利于提高膜的耐热性。此外，提高大分子间 的交联度，也能提高膜的耐热性。 6 具有一定的横向和纵向机械强度：纺织纤维主要要求有较高的纵向机械 强度，膜与纺织纤维不同，由于纵向和横向同时受力，因而要求有一定的纵向和 横向强度。除机械强度外，还要求膜有较高的模量，以防止膜在使用过程中变形 或微孑l 闭合。 7 对某些树脂的粘联性：由于膜( 尤其是中空纤维膜) 组装成膜器时，需用 树脂进行封装，这就要求膜对树脂的粘接性要好，粘接后要能承受一定的压力而 不脱粘。 8 化学相容性：由于膜的处理对象较广，它们的化学性能各不同，因此要 求膜要有较好的化学相容性，即膜不被处理的物质溶胀或溶解，也不与之产生化 学反应等，同时要求膜不应对被处理物质产生不良的影响。 9 抗压实性；膜材料在使用的过程中，因操作压力和温度引起的压实作用， 从而造成透水率不断下降。提高膜的抗压实性，可以延长膜的使用寿命。抗压实 性决定于膜材料本身的性能和成膜工艺。为延长膜的使用寿命，提高膜的抗压实 性，可对膜材料进行交联反应，或在铸膜液中加入硅胶或硅酸铝等填料，以提高 抗压实性。 8 第一章文献综述 众所周知，由于生物体本身的拒绝异物侵入的本能，当人工脏器材料与生物 体或血液接触时，生物体就会发生一系列的异物反应，刺激组织细胞异常发育， 甚至产生肿瘤致癌，或产生凝血、溶血等症状。为了防止组织细胞坏死和血栓以 及人工脏器在生物体内体液和血液等作用下发生老化及分解变质的现象，人工脏 器用高分子材料必须满足以下条件【2 1 】： 1 纯度高，不含有对人体有害的杂质。 2 具有生物相容性。这包含两个方面，即组织相容性和血液相容性。组织 相容性指在生物材料的使用过程中，对人体组织不产生任何破坏，且耐生物老化； 血液相容性即当生物材料与血液接触产生的凝血和溶血。 3 无毒性。使用中不引起发炎及异常变应等。 4 稳定持久的生理惰性及一定的力学性能。 5 可严格消毒而不变形。 6 质优价廉。 血液净化用高分子膜，除了必须满足上述条件之外，还必须具备如下条件【2 2 】： 1 对要去除溶质的渗透性好。 2 对血液中蛋白质的截留率高。 3 合适的水透过性。 4 不引起热原反应。对于血液净化用高分子膜，由于主要是排除血液中对 人体有害的物质1 2 3 j ，因而必须强调膜有良好的血液相容性、透过性及适合临床的 机械强度。 本文选择p e s 作为研究对象，相比于其他膜材料，聚醚砜有以下优点【2 4 】： 1 膜材料的纯度高，不含有任何对身体有害的物质； 2 具有优良的生物相容性，不引起血液凝固、溶血现象发生； 3 有稳定的物理、化学性能和良好的力学性能； 4 能经受消毒处理而不影响结构、性能； 5 容易透过需要清除的分子量较低的和中等分子量的溶质，不允许透过蛋 白质。 东华大学于上世纪8 0 年代末期至9 0 年代初先后研制成改性聚丙烯腈人工肾 和共混聚醚砜人工肾，它们能清除血液中分子相对质量和低分子相对质量的有毒 物质，而且后者的性能比前者更为优良。国内曾先后建立六家人工肾透析器生产 厂，他们都从国外进口铜氨或醋酸中空纤维，然后组装成人工肾透析器。由于种 种原因，目前仅剩两家。由于纤维素中空纤维存在的缺点，不能满足医院和患者 的需要。 9 第一章文献综述 1 2 3 中空纤维膜的制膜方法 膜的制备方法有多种。不同的膜材料需不同的制膜工艺及参数。相同的膜材 料，如果选用不同的制膜方法和参数，其形态结构及性能也会有较大差异。因此， 选择合理的制膜工艺和最佳的工艺参数是制作性能优良微孔膜的重要保证。根据 膜的具体应用，选择合适的制备方法。目前的制备方法有核径迹蚀刻法i 压2 7 】和烧 结法【2 8 2 9 1 、涂敷法【圳、相转化法、熔融拉伸法、热致相分离法，中空纤维膜的制 膜方法主要有： ( 1 ) 熔融拉伸法 熔融拉伸法主要适用于高结晶度的难溶聚合物，成膜过程中不使用溶剂和添 加剂，但孔隙率较低，对聚合物材料有一定的限制【3 l j 。聚合物树脂有良好的塑料 加工性能，因此可以采用熔融纺丝的方法，在1 9 0 - 3 0 0 下通过单螺杆挤出机 或双单螺杆挤出机，挤出成形，形成初生中空纤维。初生中空纤维需要经过1 0 2 0 0 的拉伸，形成中空纤维膜孔，通过控制拉伸倍数、温度等工艺条件，得到 不同孔径、不同孔隙率的中空纤维膜。该方法多用于制各聚乙烯、聚丙烯中空纤 维膜，制得的中空纤维膜具有很好的机械强度，但由于孔隙率较低，中空纤维膜 的透过通量比较小，而且所得到的中空纤维膜断面呈对称性结构，在应用过程中 污染物易堵塞在膜孔中不易清洗。 ( 2 ) 相转化法 1 9 6 3 年，l o e b 和s o u f i r a j n a 首次发明相转化制膜法【3 2 l ，从而使聚合物分离 膜有了工业应用的价值。自此以后，相转化制膜被广泛的研究，并逐渐成为聚合 物分离膜的主流制备方法。所谓相转化法制膜，就是配置一定组成的均相聚合物 溶液，通过一定的物理方法使溶液在周围环境中进行溶剂和非溶剂的传质交换， 改变溶液的热力学状态，使其从均相的聚合物溶液发生相分离，转变成一个三维 大分子网络式的凝胶结构，最终固化成膜。相转化制膜法根据改变溶液热力学状 态的物理方法的不同，可以分为以下几种：溶剂蒸发相转化法【3 3 j 、热诱导相转化 法1 3 4 - 3 6 1 ( 热致相分离法) 、气相沉淀相转变法【3 7 1 、和溶液相转变法【3 8 3 9 1 。溶液相 转化法也称溶液相转化法和浸入凝胶相转化法。采用溶液相转移法制膜是最常用 的制膜方法，膜孔径更易于控制、孔隙率高、膜透过通量大、膜断面呈不对称性 结构因而耐污染性好。将聚合物树脂溶解在强极性溶剂( 如n ，n 二甲基甲酰胺、 n ，n 二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n 甲基吡咯烷酮) 中，在制膜液加入致孔添 加剂，进入凝固水浴，得到多孔膜。 热致相分离( t h e r m a l l yi n d u c e dp h a s es e p a r a t i o n ，简称t i p s ) 法，是八 十年代初c a s t r o 删提出的一种简单新颖制膜方法，由温度改变驱动相分离。该 法是将一些热塑性、结晶性的高聚物( 如聚烯烃等) 与某些高沸点的小分子化合物 1 0 第章文献综述 ( 稀释剂) 在高温( 一般高于结晶聚合物的熔点t m ) 下形成均相溶液，当降低温度 时原先的均相溶液又发生固一液( s - l ) 或液一液( l - l ) 相分离，在溶液固化后脱除稀 释剂即成为聚合物微孔材料。所谓稀释剂，其实对该聚合物而言是一种潜在溶剂， 在常温下是非溶剂而高温时是溶剂，即“高温相容，低温分相”。采用热致相分 离方法制备微孔膜比拉伸法制得的分离膜，孔结构更均匀也更容易控制。 1 3 课题的提出 血液透析是目前治疗肾衰竭的重要方法1 4 1 1 。透析膜是实现透析过程的关键， 当前主要有纤维素类和聚砜等合成聚合物类【4 2 l ，但现在应用的透析膜对小分子 物质有很好的清除率【4 3 1 ，而对中等分子量物质如1 32 微球蛋白( 1 32 m g ) 的清除 率并不理想h j 。开发高性能透析膜以高效地完成透析过程是目前医学与膜技术领 域的研究热点之一【矧。 p e s 是一种综合性能优良的聚合物膜材料，常作为制备超滤膜的材料。同时 它具有优异的生物相容性l 4 6 爿刀，亲水性好，吸附蛋白的量很小，膜表面光滑，可 减小在血液侧膜表面形成蛋白吸附层，不易产生凝血、溶血等不良反应