（材料学专业论文）药物蒙脱土缓释体系的制备和体外释放的研究.pdf

摘要 蒙脱土( m m t ) 是一种层状硅酸盐，它具有适宜的阳离子交换容量( c e c ) 、 选择性吸附作用、口服安全等特点。利用它的这些特点，探索作为新型药物缓 释载体的研究既具有重要的理论意义，又具有广阔的应用前景。 本文采用溶液插层技术制备了三种含不同类型胺基药物( 阿昔洛韦、替加 氟、普鲁苯辛) m m t 缓释体系和一种含羧基药物布洛芬血讧m t 缓释体系。考察 了插层反应温度，反应时间，反应体系p n 值以及初始药物浓度等因素对于m m t 载药量的影响。利用紫外可见分光光度计( u v - s p e c t r o p h o t o m e t e r ) 、x - 射线衍射仪 ( ) 、傅立叶红外变换光谱仪( f t - i r ) 、热重分析仪( t g a ) 等手段进行了 表征。通过体外释放实验来考察缓释体系在各种释放介质中的释放规律和内在 机理。 结果表明，初始药物浓度对于m m t 载药量有很大的影响。在反应初始阶段， 随着初始药物浓度的增大，m m t 载药量大幅增加。当浓度达到一定值时，m m t 载药量的增加幅度变的很小，说明m m t 载药量是由m m t 上可反应位点决定。 反应温度和反应时间对m m t 载药量的影响不大。x r d 、红外光谱图和t g a 证 明药物成功地插入到m m t 片层中，形成了插层结构。 缓释体系的体外释放是扩散和离子交换两种形式同时存在的释放行为，所 不同的是三种含不同胺基药物m m t 缓释体系在释放时主要是靠扩散和阳离子 交换进行，而含羧基药物布洛芬m m t 缓释体系释放时主要是靠扩散和阴离子交 换进行。体外释放实验显示，略显酸性的阿昔洛韦和弱酸布洛芬所形成的缓释 体系更倾向于在p h 值较高的磷酸盐缓冲溶液( p h - - - - 7 4 ) 中释放，具有p h 敏感性， 说明这两种缓释体系更倾向于在肠道释放，适合于制成缓释口服制剂。 关键词：m m t ，药物，缓释体系，溶液插层，体外释放 a b s tr a c t m o n t m o r i l l o n i t e ( m m t ) ，al a y e r e d s i l i c a t e ，h a s c h a r a c t e ro fs u i t a b l e c a p a b i l i t yo fc a t i o ne x c h a n g e ，s e l e c t e da b s o r p t i o na n dn o n t o x i c s t u d i e sb a s e do n t h e s ep r o p e r t i e st oi n v e s t i g a t em m t a san o v e ls u s t a i n e d 。r e l e a s ed r u gc a r r i e ra r e i m p o r t a n tb o t ho nt h e o r e t i c a la n dp r a c t i c a l i nt h i s s t u d y ，t h r e ed r u g s w i t hd i f f e r e n t t y p e o fa m i n og r o u p ( a c y c l o v i r ， t e g a f u r ，p r o p a n t h e l i n eb r o m i d e ) a n do n ed r u gw i t hc a r b o x yg r o u pw e r ee m p l o y e d t op r e p a r ed r u g m m ts u s t a i n e d r e l e a s es y s t e m sb ys o l u t i o ni n t e r c a l a t i o nm e t h o d t h ee f f e c to fr e a c t i o n t e m p e r a t u r e ，r e a c t i o n t i m e ，t h ep hv a l u ea n di n i t i a l c o n c e n t r a t i o no fd r u go nd r u g - l o a d e da m o u n to fm m tw a s i n v e s t i g a t e d t h e s a m p l e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yu vs p e c t r o p h o t o m e t e r ，x r d ，f t - i r ，a n dt g a t h e i nv i t r or e l e a s ee x p e r i m e n tw a se m p l e y e dt o i n v e s t i g a t et h er e l e a s eb e h a v i o ro f t h e m t h ee f f e c to fi n i t i a lc o n c e n t r a t i o no fd r u go nd r u g l o a d e da m o u n t ( d l a ) o f m m tw a s s i g n i f i c a n t i nt h ei n t e r c a l a t i o n p r o c e s s a t t h ei n i t i a l s t a g e , d l a i n c r e a s e dw i t hi n c r e a s i n gt h ei n i t i a lc o n c e n t r a t i o n b u tt h e d e g r e eo ft h i s t r e n d b e c a m es l o ww h e ni ta r r i v e dc e r t a i na m o u n t i ti n d i c a t e dt h a td l aw a sd e t e r m i n e d b yt h er e a c t i n gs i t e so fm m t h o w e v e r ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dr e a c t i o nt i m eh a d l i t t l ee f f e c to nd l a x r d ，f t - i r ，t g ap r o v e dt h a ta l l d r u g sh a ds u c c e s s f u l l y i n t e r c a l a t e di n t ot h ei n t e r t a y e r so fm m t ，f o r m e di n t e r c a l a t i o ns t r u c t u r eb e t w e e n t h e m t h ei nv i t r or e l e a s eb e h a v i o ro ft h e s es y s t e m sw a sd e t e r m i n e db yt w of a c t o r s ： d i f f u s i o na n di o ne x c h a n g e t h ed r u g m m ts u s t a i n e d r e l e a s es y s t e m sw i t ha m i d o d e p e n d e d o nd i f f u s i o na n dc a t i o n e x c h a n g e h o w e v e r ，d r u g m m t s u s t a i n e d - r e l e a s e s y s t e m sw i t hc a r b x yg r o u pd e p e n d e d o nd i f f u s i o na n da n i o n e x c h a n g e t h e i nv i t r or e l e a s e e x p e r i m e n t s s h o w e dt h a t a c y c t o v i r m m t a n d i b u p r o f e n m m t s u s t a i n e d r e l e a s e s y s t e m h a d l a r g e r r e l e a s e p e r c e n t a g e i nt h e p h o s p h a t eb u f f e r ( p h7 4 ) i ts u g g e s t e dt h a tt h e s es y s t e m sw e r ep h - s e n s i t i v ea n d c o u l db ep r e p a r e da ss u s t a i n e d - r e l e a s eo r a la d m i n i s t r a t i o n si nt h ef u t u r e k e y w o rd s ：m m t ，d r u g ，s u s t a i n e d r e l e a s es y s t e m ，s o l u t i o ni n t e r c a l a t i o n i nv i t r or e l e a s e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨姿盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 哆一瓤加月7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解叁鲞盘茔有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨生盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名 掺- 签字日期：p 。q 年f 月 日 导师签名：柳蔓薛 签字日期：枷乒年f 月占日 第一章绪论 1 1 引言 第一章绪论 药剂学( p h a r m a c e u t ic s ) 是一门历史久远的综合应用性学科，其 研究的对象是药物剂型和药物制剂。剂型( d o s a g ef o r m s ) 是指药 物临床使用的最终形式，如片剂、注射剂、栓剂、软膏剂等类型，每 一类型中又可以根据性状、制备工艺和技术以及使用方法或目的进行 划分，如片剂中有糖衣片、薄膜衣片、肠溶片、分散片、缓释片等， 注射剂中有溶液型注射剂、混悬型注射剂、乳浊液型注射剂、注射用 无菌粉末等。制剂( p r e p a r a t i o n s ) 是指剂型确定后的具体药物的品 种，如阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、阿司匹林缓释胶囊、庆大霉素 注射液、氢化可的松软膏等。药剂学研究剂型和制剂的设计理论、处 方工艺、生产技术、质量控制和合理应用，为疾病的治疗和预防提供 安全、有效、稳定和方便实用的药品。开发方便实用的药品对提高病 人用药顺应性、提高临床治疗效果有重要作用，特别是对于老、幼患 者和长期用药患者，这类制剂的研究开发很有意义。 随着新兴药剂学的逐步成熟，药物制荆在系统理论、工艺技术及 应用研究等方面都进入了一个新的阶段，缓释，控释制剂和靶向制剂 已经成为制剂研究的焦点。体内和体外实验表明：根据药物本身性质 选用合适的载体能够改善药物的理化性质，增加药物在体内的稳定性， 延长药物在血液中的半衰期，同时增加其生物利用度；有些载体还具 有靶向作用，将药物运送到病变部位，实现定向给药，从而降低了药 物的不良反应；如果将药物载体系统设计为药物的贮库，则可以实现 药物的控制释放，在较长的时间内维持平稳的血药浓度。因此，研究 开发一种新型药物缓释载体，不仅能减少用药次数，还能提高生物利 用度，延长半衰期是很有必要的。 自从1 9 8 7 年日本丰田公司的研究人员成功地开发了尼龙一6 m m t 插层纳米复合材料，并投入应用以来，国内外材料工作者对该领域给 予了极大的关注，形成了一个新的研究热点“3 。插层复合法是制各高 性能聚合物基纳米复合材料的一种重要方法，也是当前材料科学领域 研究的热点。它是将单体或聚合物插入蒙脱土( m o n t m o r i 儿o n i t e ， 第一章绪论 以下简称m m t ) 片层间，破坏它的片层结构，使其以厚度为i n m 左右的 片层分散于聚合物中，形成聚合物纳米复合材料。 自然界中具有层状结构的粘土矿物包括高岭土、滑石、膨润土、 云母四大类。目前研究较多并具有实际应用前景的是2 ：1 型粘土矿物 m m t 。本文拟用溶液插层技术，利用m m t 具有适宜的阳离子交换容量、 良好的选择吸附性、口服安全等特点，探索它作为新型药物缓释载体 的可行性。 1 2 药物载体材料 1 ，2 1 淀粉及其衍生物 1 淀粉：是一种天然高分子材料( 药用高分子材料的分类见表卜1 ”1 ) ， 它广泛存在于绿色植物的须根和种子中，根据植物种类、部位、含量 不同，存在形式也不同。药用淀粉多以玉米淀粉为主，中国是玉米生 产大国，年产量6 5 0 万吨以上，我国药用淀粉年产量在万吨以上，尤其 是近年来，在引进国外先进设备的基础上，大大提高了麸质分离和精 致工序的效率，使淀粉质量有了进一步的提高。 表卜1 高分子材料在药学上的应用 类捌叠 种 天缺 萄馘锻，自重自童娃自t _ 壳豢，髓自 擅- 赛西黼废。阿捌日度，果胶，p p t l l l m 囊角集，攮瞎玉米朊诧糟删i 淀黼缝铮敌 黼蒙_ 基渤啪健糖乙聃，黼嘲歉囊暂 半撇钎舀黜瑟篇嚣张氘嗣骈材壕髓瞄辅竞卵新躲 己期蜞 囊己蠼肆曩己爆毗喇獯，己鬻一朝i 乙鼙共摹暂曩己嫡配藩二己齄鳓噍 鸯麒 丙姗睽翻潮啪丙触蛐聚甲鞠黼羟z l 辅 甘且二甲酗t 抽，i - 豉，囊乙二肆，董乙螺髓己烯一囊氯再赫共囊乳酸 羟基z i t 量譬二t = 壬醣 淀粉是天然存在的糖类，它是由两种多糖分子组成，一种为直链 淀粉，另一种为支链淀粉，它们的结构单元都是d 一吡喃环形葡萄糖。 淀粉不溶于水、乙醇和乙醚等，但吸湿性很强。淀粉的表面由于其葡 一2 一 第一章绪论 萄糖单元的羟基排列于内侧，故其呈微弱的亲水性并能分散于水中。 淀粉及其衍生物具有许多优良的特点，如安全无毒，价格低廉，来源 广泛，供应稳定等。它在药物制剂中主要作片剂的稀释剂、崩解剂、 粘合剂等。淀粉及其衍生物作药物载体，可降低毒性，起到缓释作用； 还可通过血流栓塞作用，增强抗癌药物的疗效。 2 b 一环糊精包含物：它是天然淀粉的衍生物，是将淀粉用由土壤中分 离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得。常见的有n 、 b 、y 三种环糊精，分别由6 个、7 个、8 个葡萄糖分子构成( 见图l 一1 ) 。 一g q il 一g 卢、一g p 环鬻攘 图卜1 常见的三种环糊精分子构成 环糊精是目前较有希望的一种新型药品包含材料。其中以0 一环糊 精最为常用，其孔隙直径为0 7 - 8 n m ，将其经适当处理后，可将药物包 含于其环状结构中形成超微囊状包含物，供口服或注射，在体内水解 后释放出药物。因其超微结构呈分子状，故分散效果较好，易于吸收。 因其剂型类似微型胶囊，具有释药缓慢，副反应低等特点。0 一环糊精 包合物在药剂学上的应用，总括在以下几个方面：增加药物的溶解度 和稳定性、液体药物粉末化、防止挥发性成分挥发、减少刺激和降低 毒副作用等。 1 2 2 明胶 明胶是一种动物的结缔或表皮组织中的胶原部分变性或物理化学 降解的产物。1 。明胶的原料是一种纤维蛋白，存在于动物( 猪、牛等) 的结缔组织( 包括软组织、动物皮和腱) 和硬组织。胶原蛋白含有1 8 3 第一章绪论 种氨基酸，氨基酸在明胶分子链的排列非常复杂，在组成上有下列特 征：含量较高的有羟基脯氨酸、羟氨酸和甘氨酸，含量较低的有蛋氨 酸。明胶成分易受胶原来源的影响，明胶的氨基酸成分与胶原中所含 成分相似，但因在预处理上的差异，组成成分也有可能不同。 药用明胶的制法分为酸法明胶和碱法明胶。酸法明胶的等电点大 约在p h 7 9 ，而碱法明胶的等电点p h 4 7 - 5 3 。明胶具有如下性质： 1 凝胶及溶胶一凝胶转化。3 5 以上明胶在水中为溶胶态且分子 构象主要是无规线团。3 5 以下，浓度1 w t 以上的明胶溶液又缓慢地 改变构象且聚集成凝胶态，部分分子链又还原成三股螺旋结构”1 。通 常，把溶胶和凝胶的可逆性转变归结为分子的构象和聚集状态变化的 结果。明胶的相对摩尔质量、相对摩尔质量分布及它们所处的环境( 如 浓度、温度、湿度、p h 值、离子强度和受热历史等) 都对这种转变产 生影响，同时在转变过程中伴随着一系列物理性质的变化，如粘度、 沉降性、扩散性、光散射以及光学活性等“。 2 两性聚电解质特性。明胶分子中含有许多可电离性基团，如羟 基、羧基、氨基、巯基和咪唑基。这些基团在不同的p h 值条件下表现 出不同的电离性质，特别是碱性氨基酸和酸性氨基酸比例决定了明胶 具有特定的等电点( p i ) 。 3 生物相容性和降解性能。明胶生物相容性良好，它在体内酶、 盐等的作用下可自行降解，降解所得的低分子产物可被人体吸收，或 者通过排泄系统排出钵外，而不会产生副作用”“。明胶蛋白与人体不 会产生异物排斥现象，也无毒性。除此之外，明胶还具有许多优良的 物理及化学性质，如成膜性能好，侧链基团反应活性很高等“。因此， 明胶被广泛的应用于制药工业上，如药物的包囊材料，片剂的隔离层， 栓剂的基质和缓释载体等“。 1 2 3 脂质体 脂质体是2 0 世纪6 0 年代英国学者b a n g k a m 等将磷脂分散在水中进 行电镜观察时发现并命名的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每 一层均为脂质双分子层。囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层 厚度约为4 n m ，这种具有类似于生物膜结构的小囊称为脂质体，由于它 的结构类似生物膜，又称为人工生物膜“”。 最初脂质体主要作为人工生物膜用于研究生物膜的结构和功能的 4 第一章绪论 关系，1 9 7 2 年，g r e g o r i a d is 和r y m a n 将脂质体用于药物载体”。脂质 体是把药物包封于类脂质双分子，通过渗透或被巨噬细胞吞噬后，载 体被酶类分解而释放药物，从而发挥作用。按其特征分为：般脂质 体、隐性脂质体、靶向脂质体、热敏脂质体和p h 敏感脂质体、光敏脂 质体、磁性脂质体和重组脂质体：按电荷性质可分为：正电性脂质体、 负电性脂质体和中性脂质体“。 图1 - 2 单层池囊结构( 左图) 和多层大池囊结构( 右图) 脂质体作为一种药物载体，水溶性的药物可包封于脂质体的亲水部分， 而脂溶性或两性的药物则直接与脂质体亲脂部分或脂质双分子层相结 合，它的结构如图卜2 所示。脂质体对机体无毒，其脂质双分子层与生 物膜有较大的相似性和组织相容性，可通过各种途径进入血液循环， 而进入血液循环的脂质体主要被富有吞噬细胞的网状内皮系统吞噬而 激活机体的自身免疫功能。故利用脂质体作为药物载体不仅可以增加 药物的溶解性，提高药物的生物利用度，而且可使药物制剂具有高度 的靶向性，从而提高了药物的治疗效果，减少药物的治疗剂量“”。 1 2 4 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠 聚丙烯酸是由丙烯酸单体加成聚合生成的高分子，用氢氧化钠中和后 即得到聚丙烯酸钠，二者都是水溶性的聚电解质。聚丙烯酸是硬而脆 的透明片状固体或白色粉末，遇水易溶胀和软化，在空气中易潮解。 它具有如下性质：1 易溶解。它易溶于水、乙醇、甲醇和乙二醇等极 性溶剂，而聚丙烯酸钠不溶于有机溶剂，仅溶于水。2 流变性。聚丙 烯酸及其钠盐的水溶液呈现假塑性流体性质。在高剪切应力下溶液的 粘度显著下降，聚合度越高以及溶液浓度越大，这种流变性质就越明 显。3 化学反应性。聚丙烯酸可以被氢氧化钠溶液所中和，也可以被 - 5 - 第一章绪论 氨水、三乙醇胺、三乙胺等弱碱性物质中和。聚丙烯酸和聚丙烯酸钠 对人体无毒，主要在软膏、乳膏、搽剂等外用药剂中作载体材料3 。 1 3 药物传输系统 目前，药物传输系统已成为药学领域的重要发展方向，口服缓释 及控释系统、粘膜给药系统、透皮给药系统、靶向给药系统的设计是 主流和热点。 1 3 1 口服缓释及控释给药系统 这类制剂要求平稳血药浓度，以提高病人在疾病状态下的药效为 目标。它适宜于：1 首过作用强的药物；2 一些半衰期很短或很长的 药物：3 头孢类抗生素药物；4 一些成瘾性药物。它是一种一天一次 的给药系统，即每日给药一次的制剂，便于患者服用，在保证有效治 疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生，参见图 卜3 。 图1 - 3 药物剂型与血药浓度的关系 缓释和控释制剂有三种类型：定速、定位、定时释药。属于定速 释放型的缓释和控释制剂，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分 子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产 的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺， 药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。 定速释放技术基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定的时 间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关，定速释放可减少 血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性。 6 第一章绪论 定位释放技术可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的 吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以 达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些 比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制剂在胃内滞留较长时间 并定速释药。胃内滞留系统有：胃漂浮系统，胃内膨胀系统和生物粘 附系统。小肠定位给药系统( 肠溶制剂) 避免药物在胃内降解或对胃 的刺激，提高一些药物的疗效。 定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量 的药物，使药物发挥最佳治疗效果。它针对某些疾病容易在特定时间 发作的特点，研究出服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚 合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动 力学研究结果确定。 1 3 2 靶向给药系统 它是能将药物直接送达目标部位的给药系统。由于药物是在靶部 位释放，可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，载 体的趋靶性和长循环性使药物研究向药物一抗体共轭，载体一抗体介 导、载体物理化学修饰、纳米粒等方向发展以达到更高级靶向目的心。 目前，已对多种靶向给药系统的靶向机制、制备方法、特性、体内分 布和代谢规律等都有了较为清楚的认识。但是靶向给药系统研究成果 在生产和临床上的应用还存在不少问题，如载药量小，稳定性差，临 床给药的制剂学，体内代谢动力学模型；靶向给药系统的质量评价项 目和标准作用等等，这些都是靶向给药系统需要研究解决的问题。 制剂的靶向性主要包括被动靶向制荆和主动靶向制剂两种。被动 靶向制剂是一将药物固定在一定大小的颗粒载体上，通过局部毛细血管 的阻留而实现定位释放。如将抗癌药固定在自蛋白、聚合物或磁性颗 粒上可以达到在靶部位的定位释放作用，增强治疗效果。主动靶向制 剂利用抗原一抗体或受体等分子亲和作用将药物定向分布在靶组织或 靶细胞内。 1 3 3 透皮给药系统 它是指经皮肤敷贴方式给药，药物经由皮肤吸收进入全身血液循 环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。研究药物 - 7 第一章绪论 和载体与皮肤的相互作用，研究促进药物安全有效透过皮肤的机理、 方法与技术是该领域的内容”“。 透皮给药的特点是：可避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及 肠胃灭活，克服部分药物口服生物利用度不高的问题，可维持恒定的 血药浓度或药理效应，采用控释系统还可以达到长效，减少副作用， 延长作用时间等功效。 新的透皮促进剂的研究是透皮给药系统研究的关键。目前有改变 亲水基团极性和亲脂基团链长的氮酮类似物。此外，氨基酸酯类化合 物，是一类比月桂氮卓酮( 氮酮，a z o n e ) 更强的促渗剂，而且毒性和刺 激性小。复台促渗剂和新型透皮给药载体将是研究的重要课题。 1 3 4 粘膜给药系统 它是指使用合适的载体将药物与人体的一些粘膜表面紧密接触， 通过该处上皮细胞进入循环系统发挥全身作用的给药方式”。粘膜给 药拓宽了许多药物的给药途径，愈来愈多的药物被发现可通过粘膜吸 收，特别是一些多肽类、大分子类药物可通过鼻粘膜、眼粘膜吸收。孕 酮、雌二醇等可通过予宫粘膜和阴道粘膜吸收。一些新型药用高分子 材料的出现也促进了新型粘膜给药系统的发展，药物经粘膜吸收避免 首过效应，提高生物利用度达到全治疗的目的，同时，粘膜给药有一 定的靶向作用，方法简便，患者易于接受。 粘膜给药有粘膜贴附剂、喷雾剂等，且有多种剂型从单层发展到 多层，从缓释给药发展到贮库给药等。主要包括除胃肠道以外的口腔 给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和子宫阴道给药等。用于口腔 粘膜给药的剂型有贴片、贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、咀嚼片等。用 于鼻腔粘膜给药的有滴鼻剂、喷雾剂、粉未制剂、微球制剂、凝胶制 剂等。用于直肠粘膜给药的有凝胶栓、渗透泵栓、微囊双层栓、中空 栓等。用于眼部粘膜给药的新剂型有亲水凝胶剂、脂质体、纳米粒剂、 植入剂等。用于阴道粘膜给药的有环剂、膜剂、栓剂、片剂、药膏和 海绵剂等。 对于口腔、眼、直肠、阴道粘膜给药系统存在的主要问题是制剂 在这些腔道内的存留时间一般较短，药物吸收量有限。因此，研究和 开发在这些腔道内具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型渗透促进 剂是解决这些腔道内粘膜给药系统现存问题的关键。 8 第一章绪论 1 3 5 新型给药系统 1 智能型给药系统 它是一种按信息自动调节药物输出量的给药系统，称为自动控释 或应答性给药系统。在研究和开发药物释放系统中采用“专家系统” 和人工“智能网络”等辅助设计，利用反馈原理和计算机调控胃肠释 药速率“。如胰岛素智能型给药系统是一种按患者体内血糖浓度的高 低自动调节胰岛素释放量，使血糖水平始终保持在正常范围的给药系 统。胰岛素注入泵通过一个血糖感知器，将血糖水平传送给计算机进 行快速分析，决定药物的输送量，随后由泵将药物注入体内。再比如 可在胃肠道内释放的智能化制剂，这种新型制剂能停留在胃( 肠) 的 某些特定部位，然后缓缓的释放出药物。为了让某些制酸药或抗溃疡 药可长时间地作用于胃部，利用树脂作为原料的微珠制剂。进入胃内 后可较长时间悬浮在胃液之中。在酸性胃液溶化掉微珠表面的乙基纤 维素后，其内部的碳酸氢钠可慢慢释放出来并中和掉过量的胃酸。 2 脑给药系统 血药屏障的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的 治疗。为此科学家研究了许多脑给药系统的技术。如通过鼻腔向脑输 送药物雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等，通过鼻腔给药直接 进入脑脊液。再比如脑内植入，将全合成的、生物相容性好、可生物 降解的高分子材料与药物制成小丸，圆片，微球植入脑内。 3 免疫隔离释药系统 用胶囊包裹啮齿动物的胰岛，植入人体内，由胶囊隔离人体免疫 系统的细胞和抗体分子进入胶囊与动物胰岛产生免疫反应，而人体的 营养物质可通过胶囊为胶囊内的胰岛提供养分，由动物胰岛分泌出的 胰岛素起调节血糖作用。这一释药系统称为免疫隔离释药系统，也称 为胶囊包裹细胞释药系统。 4 应答式给药系统 时辰药理学研究指出人体的许多功能( 如血压、胃酸分泌、某些 激素的分泌) 和某些疾病的发生发作均存在时辰的变化。应答式给药 9 第一章绪论 系统是按照生理和治疗的需要，达到定时定量释药的一种新型给药系 统。应答式释药系统包括开环和闭环两种体系。开环系统被称作外调 或脉冲式释药系统，而闭环系统被称为自调式释药系统。脉冲式释药 系统利用外界变化因素，如磁场、光、湿度、电场及特定的化学物质 等的变化来调节药物的释放。自调式释药系统利用体内的信息反馈控 制药物的释放，两者通过按时辰药理学原理在预定时间单次或多次释 放药物，从而提高疗效，降低副作用，避免耐药性和首过效应，并能 降低绘药次数。脉冲给药适用于多种途径，在臼服、注射、埋植、透 皮和眼用等方面都有新剂型的开发，因技术不同，可将口服脉冲制剂 分为渗透泵定时释药系统，包衣脉冲系统和定时脉冲塞胶囊等“。 5 多肽与蛋白质给药系统 如对胰岛索胶囊或微丸采用肠溶材料丙烯酸树脂包衣可减少胃酸 和部分酶的破坏，达到定位释放，在p h 7 5 - 8 0 释放药物。 1 。4 m m t 及其性质介绍 自然界中具有层状结构的粘土矿物包括高岭土、滑石、膨润土、 云母四大类。m m t 是膨润士的主要成分。它是典型的层状硅酸盐矿物之 一，但是与其他层状硅酸盐矿物相比，它具有适宜的阳离子交换容量 ( 以下简称c e c ) 、良好的选择吸附性及口服安全等特点。下面介绍 有关m m t 的相关性质。 1 4 1 m m t 的层状结构 m m t 的基本结构单元是由二层硅氧四面体中间夹着一层铝氧八面 体构成的层状结构。二者之间靠共用氧原子连接，如图1 4 所示m m t 的晶体结构”，每个结构单元为l d _ m 厚，长、宽为1 0 0 2 0 0 n m 的片层。 通过电镜可观察到它的层状聚集结构，一般粉末尺寸在0 卜l o g m 之间，它是由一些粒子单元组成，而粒子单元由一些结实的薄片构成。 粒子单元厚为8 1 0 n m ，而薄片厚度只有0 9 6 一l n m 。因此，每个粒子 单元大约包含有8 个薄片，或者说有1 6 个面，见示意图l 一5 “。 - 1 0 ， 第一章绪论 o 吐尊 o 0 图1 4m m t 晶体结构示意图 - 1 0 掣糠a 一播嫩妇r _ ： 图1 5m m t 的层状聚集结构 1 4 2m m t 的化学组成 曩l 啊i 鼻 簟h 曩翮事 啦捆啊i 黛； m m t 的化学结构式可写成”：n a 。，( a 1 。m g 。) s i 。0 ：。( o h ) 。n h ：0 。 各地m m t 的化学成分差别很大，即使是同一矿床，不同深度的化学组 成亦有差异。m m t 主要含s i o ：( 5 0 一7 0 ) ，a 1 ：0 。( 1 5 2 0 ) ，其次是f e 。0 。， c a o ，m g o ，n a 。0 ，k 2 0 ，尚有微量l i 、n i 、z n 、c r 等元素。化学组成不 同是m m t 具有广泛的离子交换性能和吸附性能的基础。 1 4 3 m m t 的离子交换性 m m t 中的同晶置换极为普遍，如a l ”和p “可以在一定限度内置换四 面体中的s i “：m g ”和f e ”等可置换八面体中的a l ”。置换的结果使片层 表面带有多余的负电荷，为了保持电中性，这些过剩的负电荷通过层 间吸附的阳离子来补偿。对于m m t 来说，层间阳离子为可交换阳离子， 第一章绪论 如n a + ，c a ”，m g ”等，它们很容易与有机或无机阳离子进行交换得到离 子交换型粘土。 根据夹层中所含阳离子种类不同，m m t 可分为n a 基和c a 基两种。 它们的夹层中分别主要含有n a + 和c a ”离子，不同的金属离子，在夹层 中的稳定性不同，使它们的性质也不同。m m t 的c e c 通常在6 0 1 2 0 m e q 1 0 0 9 范围内，这是一个比较合适的c e c 。如果无机物的c e c 太高，极高的层间库仑力使得无机物片层间作用力过大，不利于其它 分子的插入；相反，如果太低，无机物不能有效地与其它分子相互作 用，不足以保证无机物与其它插入物的相容性，同样不能得到好的插 层效果。 1 4 4 删t 的屡间水合与溶胀行为 m m t 夹层内的离子易于吸水，发生水合作用“”。通常，层间电荷 中心距离即夹层距离为1 0 1 5 a 。对于n a m m t ，如果用足量的水进行充 分溶胀，则夹层距可达到1 7 - 2 0 a 。当m m t 无限溶胀，其层间距亦可超 过2 0 a 。这时，层间静电作用趋于零，x 一射线衍射( x r d ) 将出现宽带， 甚至消失。即测量不到规则的层间距离。因此，对于无限溶胀m m t ，实 质上是把粒子单元中各薄片以单层片形式分散于水中。层间阳离子不 再附于层片表面，而是分散形成离子层包围在层片外围。夹层中的水， 一般以络合或氢键形式与层片结合。当m m t 在1 0 0 一1 4 0 受热时，夹 层水将逐步失去，最终夹层距收缩到9 6 1 0 a 。k a r a b o r n i 等”对m m t 的水合进行了分子模拟。结果表明，m m t 有四个稳定状态，即层间距分 别为9 7 ，1 2 0 ，15 5 和1 8 3a 。在9 7 和1 5 5a 时，一些水分子在 它的六方形微孔中，h 。0 中的o 与n a m m t 上的o h 强烈键合。而在1 2 o 和1 8 3a 时，没有包埋的水分子，水中的h 与m m t 表面的0 形成氢键。 1 4 5 m m t 的吸附性 m m t 中a 1 3 + 被不同离子取代后，引起内部电荷不平衡，形成电性 吸附中心，负电荷为4 5 6 6 6 5m e q 1 0 0g 。同时，又由于它独特的双 八面体结构和层纹状组合，具有较大的比表面积，在4 5 6 6 7 6m 2 g 之间，所以具有高度的选择吸附性。 一1 2 第一章绪论 1 4 6m m t 在药学中的应用 m m t 在医药工业中主要是用作药用辅料。m m t 由于具有吸水性、悬 浮性、分散性、粘结性、触变性，使其作为制剂辅料具有乳化、增稠、 助悬、吸附的功能，是优良的药用辅料。m m t 分别收载于美国药典、欧 洲药典、英国药典，我国也将其列入国家级药物制剂新产品开发指 南。现对其在药剂学中的应用作一介绍。 1 助悬剂 混悬剂具有较好的生物利用度，制成混悬剂给药更容易，特别对 儿童和吞咽困难的老人来说，给患者服药带来了方便。m m t 就是混悬剂 中性能优良的助悬剂。它在水中带负电荷，吸收大量水形成高粘度的 糊状物，能阻止微粒聚集，而且具有触变性和润滑性。此外，还有配 伍禁忌少，不需加防腐剂的优点。1 的m m t 作硫糖铝混悬剂助悬剂“， 其助悬效果要好于羟甲基纤维素钠( c m c n a ) 、羧甲基淀粉钠和海藻酸 钠。越摇其流动性越好，不粘壁，再分散性好，沉降慢，絮凝颗粒细 腻。2 m m t 作炉甘石洗剂的助悬剂“，并与同浓度的c m c - n a 和海藻酸 钠进行比较，结果表明，其沉降容积比、微粒布朗运动、重分散力、 结块情况、微粒大小等指标均优于后两者。 2 吸附剂 由于m m t 具有层纹状结构及非均匀性电性分布，对消化道内的一 些病毒、病菌及毒素产生较强的选择性吸附作用。如由法国益普生公 司研制的思密达( s m e c t a ) 就是以m m t 为主要成分的消化道粘膜保护 剂。恩密达作粘膜吸附剂的药理作用表现为能加强粘膜屏障，抑制病 毒和病菌，保持肠道微生物生态平衡”“。在临床上用于急慢性腹泻、 食管炎、慢性胃炎及放化疗消化道副作用、以及口腔溃疡的治疗。思 密达于1 9 8 9 年进入中国市场，疗效确切，适应证广，无明显的毒副作 用，特别适于儿童服用，年销售额达3 亿元人民币。m m t 作吸附剂浓度 为1 2 ，利用其吸附性质还可作为胃肠道吸附剂，用于清除体内的 重金属及放射性同位素。m m t 对细菌、病毒具有选择性吸附作用，蛋白 质溶液( 如人血浆) 中的病毒可被硅藻土、硅酸、膨润土、金属氢氧 化物、珍珠岩、纤维素的混合颗粒所吸附”。 3 分散剂 - 1 3 第一章绪论 m m t 是具有纳米级结构的矿物，在化学合成中，可充当催化剂载体 “”。在药学领域中可用作驱虫药的分散载体”“。将抗寄生虫药物添入 m m t 中，可制成肠道驱虫剂。由于m m t 的吸附作用，可延长驱虫剂在肠 道的作用时间。该配方具有热稳定性，对控制肠道寄生虫效果较好。 亦可用作农药中杀虫剂的分散剂，使农药高度分散。 4 杀菌剂 根据抗菌机理，抗菌材料分为两类：一类是载有a g + 的纳米材料， 利用a g + 可使细胞膜上的蛋白质失活，从而杀死细菌，另一类是z n o 、 t i 0 z 的纳米材料的光催化作用，与h 2 0 或0 h 一发生反应形成一种具强氧 化性的羟基杀死带菌病菌”“。此外，有人认为，由于m m t 特殊的内部 结构，带有不饱和的负电荷，极具强烈的阳离子交换能力，对进入人 体的病毒细菌有绝对的吸附固定作用，当准纳米级或纳米级的m m te l 服进入人体胃肠后，在消化道粘膜上可形成一层保护性覆盖膜，并通 过与粘液糖蛋白相互结合，改善消化道粘膜的修复能力，提高粘膜屏 障对攻击因子的防御功能，阻止有害毒素、细菌、病毒进入血液，并 连同所固定的攻击因子随消化道自身蠕动排除体外。 1 5 本论文研究的目的和意义 聚合物m m t 纳米复合材料是近十年来研究最为广泛的复合材料之 一。它与常规的聚合物基复合材料相比，较少的填料就可获得相当高 的强度与模量，较好的韧性和独特的气一液阻隔性，同时材料的热性能 等其它性能也有较大改善。这些优异的性能赋予它广泛的工业应用前 景。插层复合法是制备高性能聚合物基纳米复合材料的一种重要方法， 也是当前材料科学领域研究的热点。本论文拟利用溶液插层复合技术， 以m m t 作为药物载体材料，利用它具有适宜的c e c ，选择吸附作用，口 服安全等特点，探索它作为新型药物缓释载体的可行性。 本论文研究的主要内容为： 1 通过溶液插层技术制各三种含不同类型胺基、一种含羧基药物 m m t 缓释体系。考察插层反应温度，反应时间，反应体系d h 值以及初始药物浓度等因素对于插层载药量的影响。 2 通过紫外可见分光光度计( u v s p e c t r o p h o t o m e t e f ) 、x - 射线衍 - 1 4 第一章绪论 射仪( x r d ) 、红外吸收光谱仪( f t i r ) 、热重分析仪( t g a ) 等手段表征缓释体系中四种药物和m m t 的作用机理。 3 通过体外释放实验来考察四种药物m m t 缓释体系在各种释放 介质中的释放规律和内在机理，为最终确定药物m m t 缓释体 系的制剂形式积累数据。 一1 5 第二章阿昔洛韦佃盯缓释体系的制各和体外释放研究 第二章阿昔洛韦m m t 缓释体系的制备 和体外释放的研究 2 1 引言 阿昔洛韦( a c y c l o v i r ，以下简称a c v ) 是一种高效的广谱抗病毒药 物，其结构式如图2 1 所示。它是在2 0 世纪6 0 年代末到7 0 年代初由 英国宝威( b u r r o u g h sw e l l c o m e ) 公司开发成功。1 9 8 1 年9 月在英国 首次上市。它对单纯性疤疹病毒i 型和i i 型，水痘带状疤疹病毒等有 很高的抑制作用，对哺乳动物宿主细胞毒性很低，它能插入病毒d n a 链，阻止其复制，并抑制d n a 聚合酶的活性，杀死病毒”。临床适用 于治疗水痘，带状疤疹病毒、单纯疤疹引起的皮肤和粘膜感染及生殖 器疤疹，静脉或口服用于疤疹性脑炎和乙型肝炎的治疗，毒性较小， 是近年来临床应用较多的药物”“1 。 a c v 口服给药吸收较差，生物利用度随剂量的增大丽降低，一般为 15 一2 0 。有人把a c v 制备成具有生物黏附能力和药物缓释效果的 微球，则可部分克服其口服制剂的不足“。缓慢给药或增加a c v 与胃 肠道吸收面的接触时间，可显著增加吸收。另外，由于其半衰期短( 肾 功能正常者半衰期约为2 9 h ) ，必须每天服用5 次，每次2 0 0 m g ，给药 次数多，病人顺应性较差，易产生漏服现象n 3 。“。因此有必要将其制 成缓释制剂，减少服药次数，提高生物利用度、维持有效的血药浓度， 使药效持续时间延长。本章以m j 矗t 为载体材料，利用溶液插层技术， 探索m m t 作为新型缓释载体的可行性。希望通过m m t 来控制释放a c v ， 以此达到缓慢释放的效果，提高生物利用度。 焱呲 图2 ，1a c v 的结构式 - 1 6 第二章阿昔洛韦m i t 缓释体系的制备和体外释放研究 2 2 实验部分 2 2 1 原料 a c v ，纯度9 9 9 ，浙江仙居车头制药厂提供： m m t ，浙江华特化工有限公司提供，粒径4 0 1m ，c e c 为 9 0 m e q i v 1 0 0 9 ； k h 。p 0 。，n a 。h p o 。，分析纯，天津市化学试剂六厂； 其它试剂均为分析纯。 2 2 2a c v 标准曲线的绘制 本实验采用r a y le i g hu v - 9 1 0 0 紫外可见分光光度计( 北京) 测定 溶液中a c v 的含量。 最大吸收波长：a c v 在2 0 0 4 0 0 n m 范围内紫外扫描，2 5 2 n m 为最 大吸收波长，所以本实验在此波长下测试溶液中a c v 的浓度。 储备液的制备：精确称取1 0 5 干燥恒重的a c v5 0 r a g 置于l o o m l 容量瓶中，加适当的溶剂溶解后，稀释至刻度，冷藏备用。 溶液中的稳定性：以上配置的a c v 溶液，于o 5 ，1 ，2 ，4 ，6 ， 1 2 ，2 4 h 测定吸光度。结果a c v 溶液吸光度保持稳定。 1o o g 08 0 7 0 日 o5 04 03 0 2 m 1 t o 02 681 01 21 41 6 c o n c e n t r a t i