（生物医学工程专业论文）血管介入治疗中药物灌注方法的模拟实验研究.pdf

管介入治疗中如何提高靶血管药物灌注率提供了理论及实验数据支持，并提出 了灌注药液( 物) 的优化方案。 关键词：血管介入治疗；血流动力学；模拟实验装置；药物灌注率；推注 时相；射流角；偏相关分析 s i c h u a n u r d v a s i t y p h d d k * 枷 s i m u l a t i o ne x p e r i m e n t a ls t u d yo nd r u gi n f u s i o n m e t h o di nv 酗c u l a ri n t e r v e n t i o nt r e a t m e n t s p e c i a l i t y ：b i o m e d i c a le n g i n e e r i n g p 1 1 d c a n d i d a t e ：d o n gb i n g c h a o d i r e c t o r ：y u a nz h i r u n ( p r o f ) v a s c u l a ri n t e r v e n t i o nl r e a t m e n ti sa ni m p o r t a n tp a r to fi n t e r v e n t i o nt h e r a p y , w h i c hi saw e l l - a d v a u c e dd i s c i p l i n ei n v o l v i n gc l i n i c a l , m e d i c a la n de n g i n e e r i n g k n o w l e d g e i n t e r v e n t i o n a lt h e r a p yp o s s e s m st h em e r i t so fm i c r o - w o u n d , h a n d i n e s s 。 l e s sr i s k , f a s tc u r a t i v ee f f e c t , t h r o u g hw h i c hn e wm e t h o d sa r ea p p l i e dt os a v et h o s e w h oh a v el o s ts u r # c a lh o p e s b 郫i d em e d i c i n et h e r a p ya n ds u r # c a lt h e r a p y , i n t e r v e n t i o n a lt h e r a p yh a sb e c o m eo n eo f t h r e em a i n - s l i e , a mm e t h o d s i n t e r v e n t i o n a lt r e a t m e n to ft u m o r , e s p e c i a l l yv a s c u l a ri n t e r v e n t i o nt r e a t m e n t , p s s c o n s i d e r a b l ed e f i c i e n c ys t i l l ，s u c ha s ”d on o tc a r ef o rt h ep a t i e n tb u to n l y t h es y m p t o m ，d e s p i t et h ef a c tt h a ti th a sp r e d o m i n a n c ei nc h e m o t h e r a p yo ft u m o r e x a c t l y , t h e d o c t o rs e e s n o e 恤gb u to n c o s i so v e no rt u m o rc e l l sa n du s e c h e m o t h e r a p yd r u gt ok i l lt h e mi nv a 翻a d 缸i n t e r v e n t i o n a lt r e a t m e n t t h er e s u l to f t u m o rt h e r a p ym u s tb et h a td r u gk i l l st u m o rc e i l s , a l s on o i m a lc e l l s 越t h es a m e t i m e i tk a d st ot i mf i n a l et h a tt h ep a t i e n tp e r i s h e st o g e t h e rt u m o rc e l l , o re v e nt h e t r a g e d yt h a tt h ep a t i e n td i e so fd r u g sn o to ft u m o r i tw a sp e r p l e x i n gt h a ts c i e n c e a n dt e c h n o l o g yd e v e l o pf a s t , m e d i c a lt r e a t m e n tl e v e le l e v a t e sc o n t i n u o u s l yt o o ，b u t t h et u m o rm o r t a l i t yi sh i g hi n c r 黜i n # y t h i sp h e n o m e n o nm a k e s1 1 8t op o n d e rt h e t u m o rt h e r a p ya c t u a l i t ya n dt h ev a s c i ：l l a r - i n t e r v e n t i o n c h e m o t h e r a p y s ot h e r e s e a r c h e so fd r u gp e r f u s i o nm e a n sd u r i n gv a s c u l a ri n t e r v e n t i o n a it h e r a p yw e r o c a r r i e do u ta sf 0 h o w s ： f u s t l y , am o c kc i r c u l a t i o ns y s t e mf o rv a s c i 】l 缸i n t e r v e n t i o n a lt h e r a p yw a s e s t a b l i s h e d , w h i c hb e c a m eap l a t f o r mo fh e m o d y n a m i c ss i m u l a t i o ne x p e r i m e n tf o r t h es t u d yo fb r o n c h i a la r t e r yi n t e r v e n t i o n a l ( b a t ) o fl u n gc a n c e r t h es i m u l a t i o n h 即如d ”姗i cs e g m e n td e s i g n e df o rb a lw a sa p p l i e da tt h et h o r a c i ca o r t ai nt h e m m o c kc i r c u l a t i o ns y s t e m ；l i q u o ra u t o - i n j e c t i n gd e v i c ew a sd e s i g n e da c c o r d i n g l y s e c o n d l y , p c - b a s e dc o n t r o la n dm e a s u r e l n e f l ts o f t w a r em o d u l e ，w h i c ha c h i e v e dt h e r e a l - t i m ec o n l i o lo fb o t hc a r d i a cm o t i o nm o t o ra n dl i q u i dp u l s a t i n gd r u g - i n j e c t i o n , w a sp r o g 锄n e du s i n gv i s u a lv c + + u n d e rw i n 9 8s y s t e m t h i r d l y , an e w a 呻l i r i c a lm e t h o dw a sd e v e l o p e dt om e a s u r et h ed r u g - p e r f u s i o nr a t e ( d p r ) i n t o b r a n c h i a la r t e r yi nac l o s e d - l o o pc i r c u l a t i o ns y s t e m , w h i c hs u p p l i e sr e l i a b l e g u a r a n t e ef o ra c c u r a t em e a s u r e m e n to fd p r f o u r t h l y , as e r i e s o fs i m u l a t i o n e x p e r i m e n t sw e r ec a r r i e do u tu n d e rr a r i n gs i m u l a t i o nc o n d i t i o n s ；t h eo p t i m u m i n j e c t i n gm o d e sw i t hr e l a t i v e l yh i g h e rd p rd u r i n gv a s c u l a ri n t e r v e n t i o nt r e a t m e n t w e r ed i s c o v e r e d ；as e r i e so ff a c t o r sa f f e c t i n gt h ed p rw e r ef l r t h e ra n a l y z e da n d d i s c u s s e d , s u c ha sc a r d i a cc y c l ep h a s e ，c a t h e t e r - p o r ta x i a lp o s i t i o na n dr a d i a l p o s i t i o n , l i q u i de j e c t i n ga n g l e ，l i q u i dv o l u m ei n j e c t e di n t ot h et h o r a c i ca o r t a , a s w e l la st h ee j e c t i n gt i m ei no n ec a r d i a cc y c l e l a s t l y , b u tn o tt h el e a s t , t h e s e e x p e r i m e n t a lr e s u l t sw e r ev e r i f i e dt h r o u g hp c - b a s e dn u m e r i c a ls i m u l a t i o nu n d e r t h o s es a m es i m u l a t i o nc o n d i t i o n s ，w h i c hc o n t r i b u t e dt oa c h i e v i n gb e t t e rd r u g p e r f u s i o nr a t i oi n t ot a r g e tv e s s e li nc l i n i c a lp r a c t i c et h r o u g hp r o v i d i n ge m p i r i c a l d a t aa l o n gw i t ht h e o r e t i c a lf o u n d a t i o n k e y w o r d s ；v a s c u l a ri m e r v e n t i o n a lt h e r a p y ；h e m o d y n a m i c s ；s i m u l a t i o n e x p e r i m e n ts e t , d r u g - p e r f a s i o nr a t e ；d r u g - i n j e c t i o np h a s e ；d r u g - e j e c t i n ga n g l e ； p a r t i a lc o r r e l a t i o na n a l y s e s i v 申明 本人申明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的 研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以 标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写 过的研究成果，也不包含为获得四川大学或其他教育机构的 学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究 所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 本学位论文成果是本人在四川大学读书期间在导师指导 下取得的，论文成果归四川大学所有，特此申明。 四川大学生物医学工程专业博士生：董兵超 二o o 六年七月 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1 研究目的和意义 世界卫生组织第1 8 届国际抗癌症联盟大会上发表的一项研究报告称【l 】， 全球癌症状况日益严重，今后2 0 年新患者人数将由目前的每年1 0 0 0 万增加到 1 5 0 0 万，因癌症而死亡的人数也将由每年6 0 0 万增至1 0 0 0 万。癌症已成为新 世纪人类的第一杀手，并将成为全球最大的公共卫生问题。为应对上述严峻形 势，报告呼吁各国制订反癌症的全国计划和具体实施方案，并特别强调对癌症 预防、早期检查和早期治疗。报告又称，各国如能充分利用全球现有的知识和 技术，尽可能实施最佳手段对癌症进行预防和治疗，每年可挽救数百万、甚至 近千万癌症患者的生命。据发达国家的统计资料，2 0 世纪5 0 年代，美国的肺 癌发病率增长非常快，而到了2 0 世纪末，肺癌发病率已开始下降；日本在2 0 世纪5 0 年代前，癌症在其各类疾病中还不占主要位置，但2 0 世纪5 0 年代后， 癌症发病率迅速增长，到上世纪末，癌症发病率又出现趋平的态势近5 0 年 来，我国癌症的发病率一直处于上升趋势，2 0 0 0 年死亡率已达1 9 ，进入新 世纪以来，癌症已经占居民死亡原因的首位，接近发达国家水平( 2 1 ) ，在 北京和上海分别为2 4 和2 6 f 2 这意味着在这两大城市中每4 个死亡人 中，就有1 个是死于癌症。在肿瘤科里还流传着；“在十个死亡的癌症病人中， 有五个是被吓死的，有三个是被毒死的，有一个半是被治死的，只有半个是真 正病死的。”此话虽显夸张，但却从一个侧面道出肿瘤治疗面临的困境和尴尬 产生肿瘤的原因和影响因素很复杂，世界各国都有较多研究，找出病因进 行预防，固然为根本措施，但非短期内就能奏效。对目前尚无根治方法的恶性 肿瘤来说，介入治疗是一种十分有效的治疗方法。但是，任何一种方法都存在 不足，介入治疗也不例外如2 0 0 6 年6 月初，包括中国在内的全球近万名专 业人士汇集于美国亚特兰大，出席全世界规格最高、规模最大、被称为“临床 医学界的奥林匹克大会”的第4 2 届美国临床肿瘤学年会。会上就有包括世界 顶尖的美国哈佛大学医学院肿瘤专家在内的诸多专家疾呼：不能以“机关枪扫 射式”方式治疗癌症，即通过手术把肿瘤切除，通过放疗把肿瘤照死，通过化 疗药物把肿瘤细胞杀灭，那样癌细胞被杀死的同时，正常细胞也玉石俱焚，而 且不良反应往往相当严重，病人的体质、免疫功能、骨髓造血功能、肝肾功能 1 四j i i 大学博士论文 大受打击，不少病人的身体也在治疗过程中加速崩溃，而应精确放疗、适度化 疗，以最小的代价，获取最大程度的缩小癌变细胞体积，控制生长速度。要使 目标定位在提高生存质量，减轻痛苦和延长生命方面。世界卫生组织癌症化疗 专业委员会也指出：“化疗遇到了异常的困难，要做到不伤害健康组织，去杀 伤各种类型的癌”临床介入治疗医生也发现【3 】：“到目前为止，众多的介入治 疗方法中缺乏随机性的比较研究，在现有的对比研究中病例数目也不足，更缺 泛随机性比较研究因此，应加大这方面的研究力度，对现有的治疗方法进行 深入研究”。尤其在提高药物有效灌注率，让有限的药物量，在局部靶器官获 得最大的药物浓度并停留时间最长，而又不伤害健康组织的灌注方法。尚未见 有报道，成功且有定论的经验介绍也不多见。鉴此，开展药物灌注方法的研究 很有必要，这就是本论文要着重研究的问题。 1 2 研究现状 介入治疗是在影像设备( x 射线、c t 、m r i 、超声等) 的监视下进行的 手术或操作，是近二十年来兴起的一门新兴学科，并日益成为治疗肿瘤的重要 方法之一邮印，8 】按介入方式分为血管介入治疗和非血管介入治疗。血管介入 治疗又称为经导管动脉内药物灌注( t r a a s c a t h e t e ra r t e r i a li n f u s i o n 。t a d ，它是 将化疗药物直接注入靶血管，使肿瘤组织内药物浓度较外周血液高数十倍甚至 数百倍，大大加强了化疗药物杀灭肿瘤细胞的作用。另外，t a i 尚可减少药物 与血浆蛋白的结合，从而提高药效，减少毒副作用。其中，单纯的t a i 常用 于肺癌介入治疗。本文所述血管介入治疗特指经导管动脉内药物灌注( i 灿) 。 血管介入治疗的发展已经历了半个多世纪：早在1 9 2 1 年b e i c h r o d e r 首先 报道了经动脉灌注药物治疗产妇脓毒血症。1 9 5 1 年b i e r m a n 用手术暴露人体 颈总动脉和肱动脉的方法做选择性的内脏动脉造影，进性了第一次动脉灌注化 疗。1 9 5 2 年c r o m e r 等，率先将化学药物治疗( 化疗) 应用于宫颈癌的治疗。 1 9 5 3 年瑞典放射学家s e l d i n g e r ，经皮动脉穿刺导丝引导插管动脉造影法，取 代了以前直接穿刺血管造影或切开暴露血管插管造影的方法，之后发展成为介 入化疗和放疗的基本操作技术1 9 5 9 年o d m a n ，发明x 射线下能显影的导管， 使原来需经外科手术才能完成的介人治疗简化为经皮穿刺即可完成，极大地促 进了介人治疗技术的发展，使介入治疗进入了一个新的里程。1 9 6 4 年 2 第1 章绪论 v i a m o n t s ，用b a g ( b r o n c h i a la r t e r yg r a p h ，b a g ) 技术实施支气管动脉灌注化 疗治肺癌。1 9 6 7 年m a r g o l i s 即，提出介入放射学( i n t c r v e n t i o n a lr a d i o l o g y ) 的概 念，成为现代介人放射学的标志。1 9 7 1 年m i u r a ，用b a i 技术治肺癌。1 9 7 7 年，g r u e n z i n g 又成功地进行首例冠状动脉球囊扩张术( p t c a ) 到了1 9 7 4 年，d f i s c 沁l l 对s e l d i n g e r 穿刺法又进行了改良，他以不带针芯 的穿刺针直接经皮穿刺血管，当针尖穿透血管前壁，进入血管腔，有血液从针 尾喷出时，即停止进针，不再穿透血管后壁，然后插入导丝、导管改良穿刺 法因不穿破血管后壁，发生血肿等合并症的机会就更少，之后被愈来愈多的介 入治疗医生采用。如： 1 9 9 5 年，f 雏n i n 一姗对中晚期宫颈癌放疗时进行了插管化疗，提高了总体 疗效。 1 9 9 6 年，y a m a d a 1 1 1 在妇科肿瘤治疗方面，采用介入治疗先使肿瘤体积缩 小。获得做手术的机会并增加手术的彻底性。 1 9 9 6 年，i m a d a 等【1 2 】把b a i 应用于转移性肺癌也取得了较好疗效。 1 9 9 8 年m a e d a 1 3 】对中晚期宫颈癌进行了血管介入治疗，疗效显著。 1 9 9 9 年，日本的o s a k i 【1 4 】等，报道用支气管动脉内灌注顺铂治疗7 例早 期中央型肺癌，所有病例在1 6 周内肿块明显缩小。 在国内，1 9 8 7 年刘子江教授发表了选择性支气管动脉灌注顺铂，治疗肺 癌的文章，从此揭开了我国血管介入治疗的序幕。国内血管介入治疗虽然起步 较晚，但发展迅速，由于方法的改进，新药的应用，不断有新的部位或器官采 用血管介入治疗的应用报道国家卫生部于1 9 9 0 年正式将b a i 介入治疗列入 。九五”国家医学科技攻关项目。由中国医科院肿瘤医院牵头，联合国内7 家大医院，对。支气管肺癌介入治疗技术的应用研究”、“肝癌介入治疗技术的 应用研究”、“胰腺癌介入诊疗技术的应用研究”，进行联合攻关，制定了介入 治疗的规范方案【1 5 1 司，学术研究气氛十分活跃但大多数的研究都是从临床介 入治疗的角度，介绍和讨论了不同受试病人癌变组织学类型、分期、靶动脉血 供状况，根据病例差异选用不同的介入方法和治疗方式等【1 月研究较多的有： ( 1 ) 致今仍争论不休的肺癌血液供应( 血供) 来源问题：其焦点是肺动脉 是否参与肺癌的供血。在肺癌血供的早期研究中，一致认为支气管动脉是主要 的血供来源，肺动脉不参与血供 1 8 , 1 9 , 2 0 后来随着对肺癌血供研究的深入，发 3 四川大学博士论文 现肺动脉参与周围型肺癌及肺转移瘤的供血【2 1 2 2 ，2 3 】。也有人认为肺癌主要由肺 动脉供血【2 4 】。多数学者认为：支气管动脉和肺动脉的双重血供 瞄筠，2 7 翔芦t 3 m ，原发性肺癌起源于支气管粘膜上皮，同时接受支气管动脉和肺 动脉双重供血，以支气管动脉供血为主，支气管动脉供应肿瘤中央部分，也见 于周边肺动脉供应肿瘤周边部分，少见于中心；中心型肺癌由支气管动脉 供血，周围型和转移型肺癌由肺动脉供血1 3 1 3 2 1 ；中心型、周围型、转移性 肺癌由支气管动脉供血，无肺动脉参与【3 3 3 4 l ，或肺动脉不单独参与肺癌供血 【3 5 】。 ( 2 ) 介入灌注方法。由于存在对肺癌血供认识的分歧，在进行肺癌介入治 疗时所采取的介入治疗方法也各有不同。目前，主要有以下三种形式：支气管 动脉化疗、肺动脉化疗、支气管和肺癌动脉双重化疗且目前已开展了将支气 管动脉化疗与全身化疗、局部放疗、手术等相结合的治疗方法，且效率显著， 啪1 。 目前，在临床实施的血管介入治疗过程中，由于没有一个系统的规范化程 序，每位从事介入治疗的医师，在不同地区、不同医院和科室，开展项目的手 段和具体操作不尽相同，对结果分析也各执一词资料表明【3 射，最能反映国 内外血管性介入治疗现状的文献，应是由美国科学家k _ r a n t 、w a r r e n 、p r o h a s l a 和中国十八家大学和医院、在此科研、临床领域学有专长的专家、临床医师和 相关专业人员共4 6 位执笔，6 位主编新近撰写的临床血管介入治疗学。内 含美国同行h e a l t h s c i e n c e s c e n t e r o f l o u i s i a n a s t a t e u n i v e r s i t y 和h e c l e v e l a n d c l i n i cf o u n d a t i o n 提供丰富的临床资料及近百幅临床照片令人遗憾的是，在 如此多的信息中，均未见药液灌注方法及血流动力学机理方面的研究 在灌注药液方法方面，已见诸报导的有：s k i n n e rh a l l 用气囊向药瓶加压 的方法，实现连续向目标靶动脉灌注药液；f s p i n e r 将装治疗药药瓶升高。利 用重力压差来调节向靶动脉血管灌注药液的速度；h o r w i t z 用电动微细螺纹方 法推动注液柄，实现慢速推注；c o x 利用渗透压方法向供血动脉连续滴注治疗 药物、w a t l 6 n s 的小型微量“钟表式”连续灌注法以及我国临床介入医师用自 制血压计袖带捆在非插管的三个肢体上部，加压超过本人的收缩压，即触不到 远端动脉搏动为止，插管侧肢体以拇指压迫阻断股动脉，再行灌注的报道等极 少信息。 4 第1 章绪论 由此可见，脉动血流对药液灌注导流作用并未引起相关人员的重视。这对 常年处在第一线的介入治疗医生，一方面要面对众多需要救治的患者，而另一 方面，现有的治疗效果又存在难以预测的不确定性，又没有一个行之有效的解 决方案，自然地，对此问题感兴趣的生物力学工作者和临床介入治疗医生，在 此就有更多的共同点。例如，1 9 9 3 年，贺继刚主任医师和生物力学岑人经教 授等首开先河，对肺癌介入治疗的血流动力学机理进行了研究，提出了“自然 灌注区的概念”：只要灌注位置处于该区域内，临床效果就好，突破了现有的 插管灌注技术，降低了高位截瘫并发症产生的可能性，取得十分可喜的成就 3 9 , 4 0 , 4 1 4 2 , 4 3 , 4 4 1 但受当时的条件所限，未能对“自然灌注区”作定量分析，且 没有做各种病理条件下的研究，使新方法在临床上的疗效，还是要取决于医生 的经验，难以推广 1 9 9 9 年，袁支润教授率领科研小组和博、硕士生，用多种方法，从多个 角度，探讨了肺癌介入治疗的血流动力学机理【4 5 斯印舯触蜘。如：袁华博士( 2 0 0 1 年) 等，用图像分析方法【5 l ，5 2 , 5 3 , 5 4 , 5 5 1 ，定性分析了。自然灌注区”的存在；研 究了小分支动脉不同内径、不同开口位置的三维“自然灌注区”形状；得到了 不同导管型号、。自然灌注区”内外的关健点的药液灌注量受分支动脉流量、 主动脉血压高低、导管端口在主动脉内的位置、推注药液速度的影响规律，对 临床实践提供了指导但袁华博士的实验研究是在刚性管中进行的，药液的推 注是手工的连续推注或间断推注，药物灌注率是在没有考虑心动周期时相时的 宏观结果邱霖博士( 2 0 0 4 年) 用数值模拟方法断卵两，建立了三维分岔动脉 血管血流动力学物理模型、数学模型。按正常生理脉动血流参数，建立了生理 脉动流平均速度函数。数值模拟了无导管介入时，动脉分岔部位的局部流场； 有导管介入时，研究了导管喷口相对位置、药液射流角度、连续注射和间断注 射，对进入分支动脉药液灌注率的影响数值模拟结果表明：导管的介入对正 常血液流场的影响不大；间断注射的时相，对药液浓度分布和灌注率有很大的 影响；不同注射位置和角度存在最佳灌注时相；在下游近支动脉开口区域，药 液灌注率对药液射流角度不敏感，但在上游段则相反。 介入血管治疗说起来也很简单。首先是介入要到位( 定位精确) ，即在数 字减影x 光机( d s a ) 的监控下穿刺、插管，将导管引入对应肿瘤供血动脉 分支入口某点；其次，药物灌注要科学，即以较小的药物剂量( 推注量) ，在 5 四川大学博士论文 局部靶器官获得最大的药物浓度，并停留较长时间。前者虽涉及影像技术、血 管结构、走向和操作者手术技能，但不难实现，技术己日趋成熟。而后者操作 起来就很困难，因为“引导”游离于于动脉血液中的药物，向靶血管流动的过 程极为复杂，它与插管置入处血管的结构、药物注入点位置( 导管端口位置) 、 血液的流动参数( 压力、血流方向、流速、流量) 、血液流变参数有关；也与 置入导管的结构印1 有关( 应避免用大直径导管阻断支气管血流，影响脊髓动 脉供血，易引起并发症，也应避免盲目的超选择插管，返流多，造成对健康组 织不必要的伤害) ；还与推注到“出口端”处药物的速度( 匀速推注或脉动推 注) 等参数相关就仅流入靶动脉的药物灌注率与上述因素之问是怎样的关 系? 干动脉内血液流动及其流速分布都是随心动周期变化，那么，在心动周期 的不同时相推注药液( 即“推注时相”) 时，流入靶动脉的药物灌注率是否也 有所不同? 或者说药物灌注率与“推注时相”之间是否存在一定的关系? 当导 管端口位于干动脉内的不同位置( 即。导管端口位置”) ，药液从不同的角度射 出( 即“射流角”) 时，又是否会影响药物灌注率? 他们与“推注时相”之间 又有没有关系? 另外，药物灌注率的高低是否又与上述多种因素( 推注时相、 导管端口位置、射流角等) 的综合作用有关等等 为对上述问题进行模拟实验研究，需构建一个与正常人体生理血液流动相 似的心血管模拟实验系统 6 0 , 6 1 1 和血管介入治疗模拟实验段。然后通过不同条件 下的模拟实验，来研究进入靶动脉的药物灌注率与导管端口位置、心动周期时 相、药液出射方向、药液推注量及持续推注时间等之间的关系，以期寻找最佳 的推注模式。 目前，心血管系统模拟主要有三种方式，即：数学模拟、计算机模拟和物 理( 机械) 模拟，前者是后面二者的基础。 建立心血管系统数学模型常用的方法有两种：一是功率键合图法，第二， 是电网络法前者是一种系统动力学建模方法瞰捌，它以图形方式来表示、描 述系统动态结构，是对流体系统进行动态数字仿真时有效的建模工具。具体地 讲，是把流体系统的结构及各主要动态影响因素以图示模型形式，即以功率键 合图表示；从功率键合图出发，建立反映系统动态模型的状态空间方程；在数 字计算机上对状态方程进行求解。电网络法是利用电传输线理论( e l e c t r i c t r a n s m i s s i o n ) 眦醪两胛阗，借用电学的概念，例如用电阻、电容、电感来分别 6 第1 章绪论 ii 表示血液的液阻、液容、液感，用基尔霍夫定律来描述节点处的血压、流量关 系；选取状态变量、推导系统的状态空间方程：借鉴电网络的定律来探讨流体 网络的现象。本文所用的心血管模拟实验系统模型就是采用电网络法。 心血管循环模拟实验装置的产生和发展经历了近一个世纪，这些模拟装置 大多根据不同的研究目的而建。目前，国内外已有的、且具一定代表性的模拟 循环装置有： ( 1 ) 【英】s t a r l i n g 模拟循环装置。被e h s t a r l i n g 用于研究心脏运动规律 ( 1 9 7 9 ) 6 9 。 c 2 ) 【荷兰】e l z i n g a - - - w e s t e r h o f 等离体猫心脏的模拟循环装置( 1 9 7 8 ) f 7 研。该 装置是种单元集中参数系统，用于现代生理学的研究。 ( 3 ) 【美1h n s a b b a h 和ed s t e i n 为研究主动脉狭窄对冠状循环的影响而 研制的模拟装置( 1 9 8 2 ) 7 1 1 该装置是一单元集中参数分支模型。 ( 4 ) 【加拿大】m i t r a lm e d i c a li n t e m a r i ln a t i n c 的试验人- r , o 瓣模拟循环装 v ( 1 9 8 3 ) 7 2 1 。 ( 5 ) 【日】土屋喜- - ( k t s u c h i y a ) 和m u m e z u 模拟装置( 1 9 8 6 ) f 7 3 1 是一种分 段分布参数单管模型。该装置模拟了山羊的心血管系统。 ( 6 ) 【英1o d n w o r g u 等，专为研究人工心瓣溶血问题而研制了模拟循环装 置( 1 9 7 0 ) ( 7 4 。 0 5 【西德】r e u l ，h 和陕】黄焕常，为研究人工心瓣和测试人工心瓣的血流 动力学参数研制了具有动脉系统总体特征的模拟循环装置嗍。该装置的动脉 系统是二单元分布分段集中混合参数体循环单管模型。 ( 8 ) 【美】b c m c l n n i s 等为研究左心辅助装置和全人工心脏而构建了一台 全循环模拟循环装置( 1 9 8 5 ) 嗍装置中，每个循环都用二单元三参数集中单管 模型，动脉系统没有一个分布式元件 ( 9 ) 【西德】r e u l 的分布参数式体循环模蝴f f ( 1 9 8 3 ) m 着重模型研究中 的馏似律”。其系统的分布参数包括了整个主动脉及其1 3 根主要分支，而且 在几何相似准则，动脉顺应性、左室的容积、外周阻力、试验流体等，都力求 接近生理条件，使得该装置具有较好的性能。 ( 1 0 ) 清华大学生物流体力学研究室的模拟循环装置 7 s 1 它是为人工心瓣 测试而研制的，其循环系统部分是“分布i 段集中”参数混合模型。分布单 一7 四川大学博士论文 元是试验段( 心房、室、升主动脉) ，集中单元是其余动脉系统。 ( 1 1 ) 华南理工大学生物力学研究所的心血管系统循环模拟装置”【7 9 】。该装 置属于分布集中参数模型装置。胸主动脉以下、头臂干采用集中参数，主 动脉弓和主动脉段为分布参数模型。分布参数段作到了1 ：l 几何相似，集中 参数方便可调。 ( 1 2 ) 四川大学心血管血流动力学研究室的模拟循环装置【s o ) 。该装置与 r e u l 和清华的装置属于同一类型，采用“分布分( 三) 段集中”的混合模型， 向生理的分布系统更靠近了一步。第一，左心房、左心室、升主动脉和主动脉 弓用分布参数，动脉系统的其余部分分成了三个集中参数单元，从而更好地模 拟动脉系统的阻抗特性；其次，分布式主动脉按几何相似准则，hl 制成弯曲 形状；第三，采用“直线电机一活塞驱动方式”，利用有效的电机驱动控制曲线， 使心室容积的涨落变化过程更接近生理，这样既是保证了试验段的入口边界条 件。也保证了试验段内流动参数相似。 由于血流动力学模拟实验研究常常受到诸如模拟实验环境、测试设备等诸 多因素的制约【札】。而随着计算机技术的飞速发展，对人体血液循环系统的计 算机模拟。已成为国内外生理仿真领域内的研究热点阮8 3 , s 4 ) 人体血液循环 系统计算机仿真技术以生理解剖数据和生理实验数据为基础，根据血流动力学 规律建立血液循环系统的数学模型，通过计算机仿真，可为人体血液循环系统 生理参数研究提供定量性、预见性的分析结果，并有大量的文献报道 【龉嘶盯嚣9 0 9 1 蛇9 3 舛，够1 ，且主要集中在动脉血管内的血液流动 哪, 9 7 , 9 8 , 9 9 , 1 0 0 , 1 0 1 , 1 0 2 , 1 0 3 , 1 0 4 , 1 0 5 ，其中也有对分支动脉血管系统进行数值模拟 【1 崛1 0 7 , 1 0 8 , 1 0 9 , 1 1 0 , 1 1 1 1 ，不过，大多数的数值模拟只局限于定常流，少部分涉及到 人体正常的生理脉动流。血流动力学计算机数值模拟主要建立在计算力学的基 础上1 1 五1 1 ”1 4 , 1 1 5 , 1 1 6 , 1 1 7 , 1 1 8 ，同时还涉及血液流变学、血管流变学、心脏力学、 大血管和微循环的血流动力学以及动脉血管系统的物质输运过程等诸方面的 内容。然而，计算机数值模拟结果是否真实、可靠，最终还需要模拟实验的进 一步验证。 1 3 本论文的主要工作和研究内容 论文以b a i 为血管介入治疗的原型搭建立血管介入治疗模拟实验系统。 8 第1 章绪论 在分析肺癌血供特点基础上，根据心脏及血管的电路模型及电网络模型，搭建 立了肺癌支气管动脉药液自然灌注的模拟实验系统，包括心血管循环模拟实验 系统的改进、肺癌介入治疗模拟实验装置的建立、药液自动推注装置的设计、 实验系统的计算机控制和支气管动脉药物灌注率的检测等。研究了进入靶动脉 的药物灌注率的大小与导管端口轴向位置、径向位置、药液出射方向、药液推 注量、每一心动周期内药液脉动推注时间、推注时相等影响因素的关系，以期 寻找最佳的药液推注模式，提高进入靶动脉的药液灌注效率；欲找到影响药物 灌注率的主要因素、次要因素，并对影响药物灌注率的各因素作相关性分析。 本论文的主要内容有： 第一章，简要介绍了论文研究目的和意义，说明了本文研究的医学、临床 血管介入治疗及血流动力学背景，分析了与本文相关的研究现状与进展。 第二章，先介绍肺癌的血供及支气管动脉解剖结构，然后利用现有的电路 网络模型及理论，搭建了一个肺癌介入治疗模拟实验系统，建立了一个与人体 生理流动相似的模拟实验段及药液自动推注系统。为肺癌支气管动脉介入治疗 药液灌注研究提供了一个试验平台。 第三章，介绍了模拟实验系统的计算机实时控制及数据检测、肺癌介入治 疗模拟实验系统中铡控系统的硬件组成、用v c 自行开发的测控系统软件，如 心脏直线电机及药液推注直线电机的计算机控制、测控系统各模块的组成及功 能、数据实时采集及显示等。为本研究的顺利进行提供软件支持。 第四章，详细地介绍了血管性介入治疗模拟实验研究的实验方法、实验步 骤；在不同的实验条件下进行了一系列的模拟实验；研究了导管端口的轴向位 置、径向位置、射流角、药液推注量、持续推注时间对药物灌注率的影响；对 血管性介入治疗中靶动脉药液灌注进行了理论分析；最后对影响药物灌注率的 影响因素作了偏相关分析；确立了影响药物灌注率的主要因素、次要因素。为 血管介入治疗的进一步研究和临床实践提供了理论及实验依据。 第五章，将计算机数值模拟结果与模拟实验结果进行了对比，验证了本模 拟实验结果的可靠性 第六章，给出了本文研究主要的结论和创新，及下一步的研究方向 9 四川大学博士论文 第2 章血管介入治疗模拟实验系统 欲对血管介入治疗进行模拟实验，首先应根据心血管系统物理模拟理论搭 建能真实地仿真人体血液流动的体外循环实验系统，以及根据血管介入治疗的 生理解剖特点建立相应的靶血管介入治疗模拟实验装置。 论文选取肺癌的支气管动脉灌注化疗( b a i ) 作为模拟实验的顾型，但它 所体现的血管介入治疗中药物灌注规律仍具有普遍意义。 2 1 靶血管的解剖特点 血液循环分为体循环和肺循环。体循环中，左心室的血液射入主动脉，沿 动脉到全身各部的毛细血管，然后汇入小静脉、大静脉，最后经上腔静脉和下 腔静脉回到右心房。肺循环中，右心室的血液经肺动脉到达肺部，在肺内毛细 血管中同肺泡内的气体进行气体交换，再经肺静脉回左心房。 肺脏有两套供血循环系统，一套为肺循环系统，由肺动脉、毛细血管网和 肺静脉组成，完成二氧化碳与氧气的变换功能；另一套为体循环中的支气管动 脉循环分支，它供给气管、支气管及肺的营养。 2 1 1 肺癌的血供问题 肺癌的血液供应( 血供) 源是血管性介入治疗时靶血管选择的基础肺癌 血供主要来自体循环，绝大多数由支气管动脉供血，也可是瘤体邻近的肋间动 脉、内乳动脉、锁骨下动脉、膈动脉等血管供血 目前，国内外学者对肺癌血供的认识分歧较大。一部分学者认为肺癌由支 气管动脉供血，无肺动脉参与1 1 9 1 2 0 1 ，也有部分学者认为肺动脉参与周围型肺 癌的供血 1 4 1 , 1 4 2 l ，多数学者认为，支气管肺癌主要由支气管动脉供血 【1 2 1 1 笠，1 ，1 2 4 1 笛，1 筠1 2 7 t 1 嚣1 撙1 1 3 1 1 或由支气管动脉和肺动脉的双重供血 1 3 7 , 1 3 3 , 1 3 4 1 3 5 , 1 3 6 1 肺癌的介入治疗机理是基于肺癌肿瘤的血供理论，不同的血供理论进行介 入治疗的方案亦不刚1 3 7 1 。目前肺癌介入灌注化疗主要有以下三种形式：支气 管动脉化疗、肺动脉化疗、支气管和肺癌动脉双重化疗 国内外多家报道 1 3 8 , 1 3 9 , 1 4 0 1 ，经支气管动脉灌注加栓塞化疗术，在中央型肺 1 0 第2 章血臂介入治疗模拟实验系统 癌的治疗中，近期疗效是肯定的。为取得更好的远期效果，国内多家医院也相 继开展了经肺动脉的灌注化疗 1 4 1 , 1 捌和经支气管动脉、肺动脉的双重灌注化疗 【1 4 3 ，- 4 4 1 。国内关于b a i 临床应用的报道也很多，且疗效较为肯定 1 4 5 1 4 6 , 1 4 7 , 1 4 8 , 1 4 9 , 1 5 0 , 1 5 1 , 1 5 2 。本文研究也基于肺癌的支气管动脉供血，并在此基础 上，进行b a i 模拟实验。 。 2 1 2 支气管动脉解剖特点 在肺癌支气管动脉供血中，由于支气管动脉解剖变异较多，且有时存在脊 髓动脉吻合支和食管中段供血支，因而熟悉支气管动脉解剖对提高介入治疗疗 效、减少并发症至关重要。当支气管动脉直接起自胸主动脉时，多起白第四至 第六胸椎平面的主动脉前壁，相当于气管分叉处；当支气管动脉起自肋间后动 脉时，多起自第三肋间后动脉图2 1 为支气管动脉于胸主动脉上的位置。 图2 2 、图2 3 为常见的支气管动脉分支及分布模式。由图可知，左右支 气管动脉的分布，及与肋问动脉共干的复杂关系。 圈z l 胸主动脉及支气管动脉( 左右共干) 1 2 四川大学博士论文 图2 2 支气管动脉分支分布示意图( 后面观) 右支气管动脉上支与第一 至三肋同后动脉共干 b 右支气管动脉下支与 左支气管动脉共千 第2 章血管介入治疗模拟实验系统 a 左右支气管动脉共干 圉2 t 3 支气管动脉造影 表2 1 、表2 2 列出了中国人的左右支气管动脉数目、分布、及起点的统 计值卯j 。由表可知，支气管动脉左侧以2 支为多，9 r 7 7 5 起自胸主动脉；右 侧为1 支或2 支的几乎相等，5 3 1 7 起自第三至第五肋间后动脉，3 0 6 7 起 自左侧支气管动脉( 1 l p 两者共干) 。左支气管动脉发出后沿左主支气管后壁或 上壁经肺门入肺，右支气管动脉沿右主支气管后壁或下壁经肺门入肺。支气管 动脉除供应各级支气管的血液外，在肺门处形成广泛