（有机化学专业论文）基于binol的自组装催化剂催化醛的不对称腈化反应研究.pdf

摘要 基于b i n o l 的自组装催化剂催化醛的不对称腈化反 应研究 有机化学专业 研究生：苟绍华指导老师：冯小明教授 氰醇是合成一些多官能基化合物的重要中间体，光学活性的氰醇还是不对 称合成中的重要手性合成子。羰基化合物的不对称腈化反应是制备光学活性氰 醇的最直接和最有效的方法之一。本文致力子利用氰甲酸酯作为新的氰源研究 醛的不对称腈化反应研究，取得了一些具有重要理论意义和应用前景的创新性 结果。 作者设计了三种不同的自组装催化体系，并将其成功地运用到醛和氰甲酸 酯的不对称腈化反应中。比较深入、系统地考察了这些自组装催化体系的各种 影响因素，并取得了比较好的效果。 在( s ) 一6 ，6 - b r 2 - b i n o l ( 1 勤、辛可宁( 2 f ) 、( 2 蜀z $ 氮氮二甲基麻黄碱( 2 e ) 和四异丙氧钛的自组装催化体系中，经过对体系中各组分的比例考察、溶剂、 催化剂用量、底物浓度和反应温度等反应条件的优化，确定了最佳反应条件。 底物扩展证明，在1 0t 0 0 1 的该自组装催化剂催化下，对大多数芳香醛、脂肪 醛、位阻醛以及a , f l - 不饱和醛都具有比较好的手性诱导能力，获得了4 5 9 4 e e 的结果。 在b i n o l 杂双金属铝锂( ( 两- a l b ) 、辛可宁的自组装催化体系中，受 s h i b a s a k i 等人工作的启发，成功地将异丙氧铝、正定基锂和b i n o l 制备成高 稳定性、高反应活性以及良好的手性诱导能力的杂双金属络合物，为今后的催 叫川大学博上学位论文笥绍华 摘要 化剂的制备、应用提供了很好的借鉴。底物扩展证明，该催化体系对芳香醛、 脂肪醛、位阻醛以及4 ，口不饱和醛都具有比较好的手性诱导能力，获得了7 4 9 5 e e 。并且反应条件温和，时间非常短；催化剂的使用和保存都非常方便。 在含氮的b i n o l ( 1 p ) 、乙酰氨基醇( 2 b ) 的自组装钛络合物催化体系中， 解决了该类配体在醛和氰甲酸酯的腈化反应中存在的对映选择性不理想、催化 剂用量大等一系列问题。巧妙地运用了酰胺氨基醇和氰甲酸乙酯之间可能存在 的氢键作用改善了对映选择性和反应活性。通过底物扩展证明，该催化体系对 芳香醛、脂肪醛、位阻醛以及4 ，a - 不饱和醛都具有比较好的手性诱导能力( 6 2 9 2 e e ) ，尤其是对脂肪醛具有比较好的对映选择性。而且，该体系具有催化剂用 量相对较低、反应条件比较温和的特点。 通过一些初步实验数据的分析，对催化醛与氰甲酸乙酯的不对称腈化反应 提出了比较合理的一些解释。为今后在该类不对称催化反应研究中的应用提供 了重要的研究基础。 关键词：不对称催化，b i n o l , 自组装，醛，腈化反应，氰醇，双功能 杂双金属 旧j i i 大学博”十二学位论文 笱绍华 摘要 a s y m m e t r i cc y a n a t i o no fa l d e h y d e sc a t a l y z e db yb i n o l b a s e ds e l f - a s s e m b l e dc a t a l y s t s h a o h u ag o u ( o r g a n i cc h e m i s t r ) r ) d i r e c t e db y p r o f x i a o m i n gf e n g c y a n o h y d r i n i sv e r s a t i l ei n t e r m e d i a t ei nt h ec o n t e x to fo r g a n i cc h e m i s t r y ， e s p e c i a l l y ，i na s y m m e t r i cs y n t h e s i s t h ea d d i t i o no fc y a n i d et oc a r b o n y lc o m p o u n d s i st h em o s td i f e e f f i c i e n ta n dp o p u l a rs t r a t e g y i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，t h ee f f o r t sw e r c f o c u s e do na s y m m e t r i cc y a n a t i o no fa l d e h y d e su s i n ge t o c o c na sc y a n i ds o n i ct o a f f o r das e r i e so fu s e f u la n dc r e a t i v er e s u l t s t h r e es e l f - a s s e m b l e dc a t a l y s ts y s t e m sw e r ed e s i g n e da n ds u c c e s s f u l l ya p p l i e dt o t h ec y a n a t i o no fa l d e h y d c su s i n ge t o c o c na sc y a n i d es o u r c e i m p a c tf a c t o r so nt h e e n a n t i o s e l e c t i v i t ya n dr e a c t i v i t yo ft h i sr e a c t i o nw e r es y s t e m a t i c a l l ys t u d i e d a tt h e s a m et i m e e x c e l l e n tr e s u l t sw e r eo b t a i n e d a m o n g s to ft h es e l f - a s s e m b l e dm u l t i c o m p o n e tt i t a n i u mc a t a l y s t w h i c hi s c o n s i s t e do f ( $ 一6 ，6 - d i b r o m o 一1 ，1 一b i - 2 一n a p h t h o l ，d n c h o m n e ，( i 9 2 s ) - ( - ) - n - m e t h y l 。e p h e d r i n e a n d t e t r a - i s o p r o p y lt i t a n a t e ，r a t i o o f e a c h c o m p o n e n t , s o l v e n t ， t e m p e r a t u r e ， c o n c e n t r a t i o no f s u b s t r a t e s ，l o a d i n g o fc a t a i y s ta n do t h e r sw e r e i n v e s t i g a t e ds y s t e m a t i c a l l y u n d e rt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n s ，m o s to ft h ea r o m a t i c ，口， p u n s a t u r a t e d ，a l i p h a t i ca n ds t e r i ch i n d r a n c ea l d e h y d e sc o u l db ec o n v e r t e di n t ot h e c o r r e s p o n d i n gc y a n o h y d r i nc a r b o n a t e sw i t h4 5 9 4 e ei nt h ep r e s e n c eo f1 0m 0 1 t h es e l f - a s s e m b l e d c a t a l y s t t r i g g e r e db ys h i b a s a k i 、sm e t h o d ，t h eh e t e r o m e t a l l i c ( 研一m u m i n u ml i t h i u m b i s ( b i n a p h t h o x i d e ) w a sp r e p a r e du s i n ga i ( o p r ) 3 ，n - b u “a n db i n o l , b e a r i n gh i g h s t a b i l i t ya n dr e a c t i v i t y u n d e rt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n s ，m o s to ft h ea r o m a t i g 岛 少一u n s a t u r a t e d ，a l i p h a t i ca n ds t e r i eh i n d r a n c ea l d e h y d e sc o u l db ec o n v e r t e di n t ot h e 朋1 1 人学博1 ：学位论文 1 1 1 苟绍华 c o r r e s p o n d i n gc y a n o h y d f nc a r b o n a t e sw i t h7 4 9 5 e ei nt h ep r e s e n c eo f1 0t 0 0 1 t h es e l f - a s s e m b l e dc a t a l y s t e s p e c i a l l y ，t h ea l i p h a t i ca l d e h y d e sa f f o r d e de x c e l l e n t r e s u l t s c o m p a r e dw i t h t h ef i r s ts e l f - a s s e m b l e d c a t a l y s ts y s t e m ，t h e b i f u n c t i o n a l s e l f - a s s e m b l e ds y s t e mh a sf o l l o w i n gf e a t u r e s ：l o w e ra m o u n to fc a t a l y s tl o a d i n g ， m o r ce f f e c t i v ef o ra l i p h a t i ca l d e h y d e s t h em i l d e rr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n dp r o v i d ea d i f f e r e n te n a n t i o m e r o ft h ec y a n o h y d r i ne t h y lc a r b o n a t e sw i t h6 2 9 2 e e a c c o r d i n gt ot h ee x p e r i m e n tr e s u l t s ，p o s s i b l ec a t a l y t i cc y c l ew e r ep r o p o s e dt o i l l u s t r a t et h e e x p e r i m e n t a l o b s e r v a t i o n sf o rt h e c y a n o e t h o x y c a r b o n y l a t i o no f a l d e h y d e s a l lo ft h e s er e s u l t so f f e rs o m ei m p o r t a n tr e f e r e n c et oa s y m m e t r i c c y a n a t i o no fc a r b o n y lc o m p o u n d si n v e s t i g a t e di nt h ef u t u r e k e yw o r d s ：a s y m m e t r i cc a t a l y s i s ，b i n o l , s e l f - a s s e m b l e ，a l d e h y d e s ，c y a n a t i o n ， c y a n o h y d r i n s ，b i f u n c t i o n a l ，h e t e r o b i m e t a l l i c 四川大学博一七学位论空 i v 苛绍华 声明 声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取 得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文 中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得四川大学 或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本 研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 本学位论文成果是本人在四川大学读书期间在导师指导下取得的，论 文成果归四川大学所有，特此声明。 四川大学博士学位论文 声明人：苟绍华 导师；冯小明 苟绍华 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 引言 不对称性是自然界的基本特征之一，它广泛存在于物理及化学的观察 事实中。手性( c h i r a l i t y ，= h a n d e d n e s s ) 是三维物体的基本特征，如果一 个分子不能与其镜像重合，该分子就称为手性分子。自然界中许多生物活 性分子都是手性分子。当两个分子的原子组成相同，但空间结构不同，它 们之间是实物与镜像的关系，也可以比作左右手的关系时，这两个分子互 为对映异构体。 在生命的产生和演变过程中起到关键作用的生物分子几乎都具有手 性，如天然存在的氨基酸为厶构型，糖为上) - 构型，而蛋白质和d n a 的 螺旋构象都是右旋的。因此，当手性药物作用于这个不对称的生物界时， 两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是完全相反的。 对于手性药物而言，两种异构体的药效通常是有差别的，如( 固萘普 生( n a p r o x a n ) 的镇痛抗炎活性是僻) 对映体的2 8 倍；治疗前列腺肥大 的药物哈洛，其俾) 对映体对。肾上腺素受体拮抗活性是- 对映体的3 2 0 倍：又如( 研布洛芬( i b u p r o f c n ) 口服1 5 分钟后即可起到镇痛作用，丽 外消旋的布洛芬却需要3 0 分钟。有时同一药物的两种对映体药理作用也 不同，如氯胺酮( k c t a m i n e ) 的一对映体有麻醉作用，而俾) 对映体却具有 兴奋和使心理失调作用，因此其外消旋体既药效低又有副作用；沙丁胺醇 ( s a l b u t a m 0 1 ) 的僻) 对映体具有抗组胺治疗哮喘的作用，而( 固对映体却具 有使气管收缩作用，所以临床上使用外消旋体其治疗效果会很差。更重要 的是如果同一药物两个对映体的毒副作用不同，使用消旋体会带来危险， 对此人类曾经有过惨痛的教训。德国一家制药公司在上世纪五十年代开发 的一种治疗妊娠反应的镇静药酞胺哌啶酮( 反应停，t h a l i d o m i d e ) ，药效 很好，但很快发现服用了反应停的孕妇生出的婴儿很多是四肢残缺的畸形 儿。虽然各国当即停止了反应停的销售，但已经造成了数以千计的畸形儿 童，成为震惊国际医药界的药物事故。后来发现在反应停包含的两种不同 构型的异构体中，只有俾) - 对映体能起到治病的作用，而固对映体有致畸 四川大学博士学位论文 苟绍华 第一章催化羰基化舍物的腈化反应文献练述 作用。 针对外消旋药物的潜在危险性，美国食品与药品管理局( f d a ) 在1 9 9 2 年颁布新法案，严格限制外消旋体药物的使用。该法案要求上市新药要尽 可能以单一手性的异构体形式出售，如以外消旋形式出售的应该严格研究 另外一种异构体的药理性质。其它西方发达国家也相继提出了类似的法 案。这些法案对精细化学工业提出了新挑战。药物制造商从此必须寻找获 得单一手性异构体的有效途径。 随着世界生物化工快速发展，手性技术已成为当今有机化学的研究热 点。据阿斯利康制药公司的瑞典科学家林勃格教授介绍，在国际制药界， 手性技术已被广泛应用到消化系统疾病、心血管病、癌症药物的开发上， 手性药物的销售额已占全球药物销售额的4 0 以上。据不完全统计，全 世界上市的药物总数为1 8 5 0 种，天然及半合成药物5 2 3 种，其中手性 药物为5 1 7 种；合成药物1 3 2 7 种，其中手性药物5 2 8 种。手性化合物 所占比例还在逐年上升。预计到2 0 0 5 年全球上市新药将有6 0 为单一 异构体。治疗消化道疾病的纯手性药物“奥美拉唑”，由于疗效显著且用 药量低，自2 0 0 0 年问世以来，在全球的销售额已突破1 0 亿美元。2 0 0 1 年，手性药物销售额已经达到1 4 7 2 亿美元。这个年增长率达2 0 的市场 已经成为世界各国竞争的焦点。“手性经济”概念的提出以及2 0 世纪后期 “手性药物”工程的崛起，将手性合成( 或不对称合成) 的研究推到了当 代有机化学的前沿。 一方面，光学活性化合物是重要的医药化工原料，另一方面，特定手 性分子具有某些特殊的光学和电子学特征，他们是组成高科技产品的关键 物质。自然界所存在的光学活性化合物来源于动植物，无论是从品种还是 产量上来说，从动植物体内提取均不能满足人们日益增长的需求，因而， 光学活性化合物的合成研究，日益受到化学家的关注和青睐，如何更为经 济有效的合成光学活性化合物，则是不对称合成的重点和难点。 自然界的手性起源及其扩展，以及光学纯化合物的制备及其独特功能 的研究，已经在广泛的层面上引起越来越多的研究兴趣。制备光学活性物 质通常有以下几种手段：( 1 ) 天然物质的提取；( 2 ) 生物酶的催化转化； 四川大学博士学位论文苟绍华 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 3 ) 化学合成后通过手性拆分；( 4 ) 不对称合成。从手性经济的角度来 看，最有效的是酶催化和不对称催化合成两种方法1 酶催化反应的优点是 具有优良的立体选择性和区域选择性；催化剂酶的用量少且催化效率高； 反应产物较单一、易分离纯化，非常符合绿色化学的特点，可避免使用贵 重金属催化剂，能源消耗低，并且可以合成一些用化学方法难以合成的化 合物。著名华裔科学家王启辉( c h i - h u e yw o n g ) 在酶促反应中所取得的创 新性成就获得了2 0 0 0 年美国总统绿色化学挑战奖学术奖。但是这种方法 由于需要用到特定的酶，价格昂贵，且酶的选择性较单一，因此限制了其 使用范围。 不对称催化合成随着大量手性催化剂的不断涌现，催化反应类型的不 断拓展，已经发展成为最快的研究方法。这种方法仅仅需要少量的手性催 化剂，就可合成出大量的手性药物( 手性增殖) ，而且污染小，是符合环 保要求的绿色合成，从而引起了人们的极大关注，近年来已成为有机化学 界的研究热点。 + 不对称催化合成与工业密切相关，它可以说是有机合成中的高技术。 医药公司通常比较关注生产过程中副产物的处置以及化工生产过程中效 率低下和成本控制的问题，因此有效的不对称催化合成方法与技术对他们 具有极大的吸引力。此外，香料、食品添加剂及农药等行业同样存在“手 性”的要求。手性液晶、含手往主链的聚合物因具有独特的理化性能可作 为特殊的器件材料而越来越受到人们的重视。这些都促使了不对称催化合 成在近几年的迅猛发展，2 0 0 1 年诺贝尔化学奖更是将这种热潮推到了顶 峰。k n o w l s ，n o y o r i 和s h a r p l e s s 正是在这一领域作出了巨大贡献，而共 同分享了2 0 0 1 年的诺贝尔化学奖。 氰醇是极重要的精细化学品，2 经过衍生还可得到具有广泛合成用途 的p 一氨基醇、q 一羟基羰基化合物等( f i g u r e1 ) 。光学活性氰醇是合成许 多天然产物、生物活性物质的重要中间体，还可以作为不对称合成的重要 手性配体。挪而羰基化合物的腈化反应是合成手性氰醇或其衍生物的最 经济、直接、方便的方法之一，自从上世纪9 0 年代以来，一直受到有机 化学家的广泛关注。h 氢氰酸( h c n ) ，氰化物无机盐如k c n 、n a c n ， 四川大学博士学位论文 苟绍华 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 有机金属氰化物如b u 3 s n c n 、以及三甲基硅腈( t m s c n ) 作为氰源与醛、 酮的不对称加成是制备手性氰醇直接而有效的途径。h 近年来，许多关于 这方面的优秀成果不断被报道，如氨基酸盐，铀手性硫脲，靶手性氮氧偶 极，5 4 手性胺等，5 9 极大地推动了这一领域的不断发展。4 h 3 0 + f i g u r e l h ： a c o h r h o h r 夼眠 随着手性化学的快速发展，一些新的反应、新的试剂、新的方法等不 断出现。当然，羰基化合物的腈化反应也不例外。近年来，利用新的氰源 代替h c n 等氰源也陆续出现。然而，相对于羰基化合物的硅腈化等而言， 以氰甲酸酯作为氰源的腈化反应研究相对较少。近年虽取得了一些进展， 但简单有效的催化剂体系仍嫌不够，发展相对来说比较缓慢。究其原因， 这可能是由于氰甲酸酯的亲核加成反应的活性较低，碳碳键的断裂和形成 都比较困难，难于找到与之匹配的催化体系，使其相应的不对称腈化反应 较难开展。 因此，利用氰甲酸酯作为氰源与羰基化合物的腈化反应研究具有较高 的理论意义和实际应用价值。本研究的主要目的就是在文献总结的基础 四川大学博士学位论文 苟绍华 第一章催化璇基化合物的腈化反应文献综述 上，寻找适宜的催化体系，克服上述困难并实现醛的催化不对称腈化反应， 为以后继续开展这方面的工作提供一些借鉴或参考。 第一节消旋氰醇碳酸酯化合物的制备 1 1 三丁基氰化锡( b u 3 s n c n ) 1 9 9 5 年，g r e g o r yc f u 等人首次报道了用三丁基氰化锡( b u 3 s n c n ) 作为催化剂来催化醛与氰甲酸甲酯的腈化反应。6 在通过一些条件的筛选 后，他们发现用5t 0 0 1 的b u 3 s n c n 为催化剂，在无溶剂的条件下，加入 等当量的氰甲酸甲酯，室温反应1 3 6h ，氰醇碳酸酯的收率可高达9 7 ( t a b l e l ) 。 ， r 八oh + c n 火o 。m 。! 受! ! 堑曼! i 曼! 璺堕o ，火。m e r八h+c!儿ome笋rg0e1 q i v 、。 e n t r ya l d e h y d e st i m e ( 1 1 )y i e l d ( ) o 1 n c 6 h ，i 儿h 19 2 o 2 b n o j l h 19 1 o 3 p h v j l h 3 69 4 曰 4 卧h 29 5 m i e 5h 四川大学博士学位论文 苟绍华 。几 o 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 1 2 无机碱一k z c 0 3 1 9 9 6 年，c h i b a , t 等人报道了以乙氰作溶剂用碳酸钾为催化剂实现醛 与氰甲酸酯的腈化反应。7 该催化体系对大多数的醛均能起到较好的结 果。 1 3 有机胺催化荆 1 9 9 9 年，p o i r i e r d8 等人在研究用氰甲酸甲酯作为保护试剂对甾体化 合物的羰基进行保护时，发现用一些简单的有机胺( 1 和2 ) 能够有效地 催化该反应。后来，他们又将该反应体系用于其它羰基化合物的羰基保护 反应中，也取得了很好的结果，收率高达9 5 ( t a b l e2 5 ) 。但是，存在有机 胺的用量非常大的不足之处。 r 丫叉 t a b l e2 f o r m a t i o no fo - m e t h o x y c a r b o n y lc y a n o h y d r i nd e r i v a t i v e sf r o mc a , b o n y l s u b s t r a t e s ， o i l o i l 少h + c n y - o m e 1o r 2 ( 2 0 e q ) e n t r y 。a i d e h y d e s t i m e0 1 ) y i e l d ( 呦 四川大学博士学位论文 苟绍华 m o n以 r 第一章催化羰基化台物的腈化反应文献综述 4 c o n d i t i o n s ：1 0m m o lo f a l d e h y d e sa n d5e q u i v o f m e t h y lc y a n o f o r m a t ei nad i p a o r t b e a ( 2 0 e q u i v ) t h f ( 1 ：1 ) m i x t u r e f o r 5 。8 h 2 0 0 1 年，d e a r a o r f f , d r 等人乳在研究b - 不饱和醛与氰甲酸酯的反 应时，发现l ，4 - 二氮杂双环 2 ，2 , 2 】辛烷3 ( d a b c o ) 能有效的催化该反应， 得到高达9 7 的收率( t a b l e3 1 。后来在2 0 0 5 年，s a a , j m9 b 等人在此基 础上采用三乙胺催化醛和酮与氰甲酸甲酯反应，其中醛在3 0m i l l 左右就 可以获得几乎当量的收率，而酮的效果较差。 帑1 i ! i t a b l e3 s y n t h e s i so f c y a n o h y d r i nc a r b o n m 船f r o mv a r i o u s 巩伊t m s a t u r a t e da l d e h y d e s o r 八p c h 。+ c n 儿。氐1 0 可m o l 矿d a b c o e n t r y 4 a l d e h y d e sy i e l d ( * , ) “ 四川大学博士学位论文 c h o 9 6 - 7 苟绍华 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 2 、，c h o 3 一心c h o 4 b n o 、。，。c h o 5 丁b s 。 ，e h 0 9 7 9 5 9 3 9 1 4c o n d i t i o n s ：2 8m m o lo f a l d e h y d e sa n d4 3 m m o ! o fm e t h y lc y a n o f o r m a t ei n3 ( 1 0 m 0 1 ) ，珊：0 0 c 6 i s o l a t e dy i e l do f p u r i f i e dp r o d u c t 1 4 二甲亚砜( d m s o ) 2 0 0 5 年，o r i y a i i l a ，tm 等人在研究醇与氯硅烷及醛与苯酰氰的反应 时发现，这两个反应在d m s o 溶液中，无需催化剂均能顺利进行。他们 通过研究，认为该反应之所以能进行，这可能是由于d m s o 中的氧原子 与氯硅烷中的硅原子结合或者是与酰氰中的羰基碳结合丽使反应试剂得 到了很好的活化。于是他们根据这个假设将该方法应用于醛与氰甲酸酯 的反应中，通过一系列条件的优化后发现，醛和氰甲酸酯在d m s o 溶剂 中无需催化剂就能顺利地进行反应，相应的氰醇碳酸醅的收率可达9 7 。但是，一些醛需要比较高的温度才能实现，且收率中等( t a b l e 4 ，2 - 4 ， ) 。 t a b l e4 s y n t h e s i so f c y a n o h y d r i nc a r b o n a t e sf r o mv a r i o u sa l d e h y d e s 4 o + c n e f o m s o 。4 a m s 羽川大学博士学位论文 8 - 苟绍华 儿 h o k r 第一章催化羰基化台物的腈化反应文献综述 4 a l lr e a 甜o n sw e r ep e r f o r m e du s i n ga l d e h y d e 3r e t 0 0 1 ) a n dm e t h y lc y a n o f o r m a t e ( o 3 6r e t 0 0 1 ) i nt h ep r e s e n c eo f m s4 af o ra r o m a t i ca l d e h y d e s ( e n t r i e sl - s ) a n d1 2 0m g f o ra l i p h a t i ca l d e h y d e s ( r u n s9 - 1 3 ) 6 i s o l a t e dy i e l do f p u r i f i e dp r o d u c t 第二节催化醛的不对称腈化反应 2 1 双金属催化荆 2 0 0 2 年，s m b 硒a k in 等人报道了将联蔡酚和三氟甲磺酸钇及正丁基 锤形成的杂双金属络合物4 用于催化醛和氰甲酸酯的不对称腈化反应。 他们对反应条件进行了系统优化，发现三芳基磷氧是优良的添加剂，t h f 是最佳溶剂，结果见表5 ( t a b l e5 ) 。该催化体系不仅能很好的催化醛与氰 甲酸酯的反应，而且还能很好的催化硝基a l d o l 反应。并且最重要的是他 们应用该催化体系成功的在一个反应体系中实现了两个连续的反应，得到 了较好的收率和对映选择性。 四川大学博士学位论文 苟绍华 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 后来，他们又成功的应用该催化体系有效地合成了一个天然产物 ( + ) p a t u l o l i d ec ( f i g u r e1 ) ，收率达到9 9 ，对映选择性高达9 8 。1 1 h o f i g u r e l 、o h t a b l e5 c a t a l y t i ca s y m m e t r i cc y a n a t i o nr e a c t i o nw i t ha d d i t i v e s o + c n 儿o e i 4 ，xm 0 1 n - b u l l ，a d d i t i v e s t h f 竺堂： ! 堕! 堕塑! 苎：! 塑! 蛐! 盟! ! ! ! ! 坐芏! ! ! 笙 1p l ll o29 6 9 4 2 1 - n a p h t h y l 1 02 9 7 9 0 3 ( 黟c 蝎( c h 2 h c h = = c h 1 031 0 0 9 2 4 ( e ) - p h c h = c h 1 0 31 0 0 9 1 四川大学博士学位论文 - 1 0 -苟绍华 no 少、r h o 几 r 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 4r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：e t 0 c o c n ( 1 2e q u i v ) , h 2 0 ( 3 x ) b u l i ( xm 0 1 ) ，( o ) p a r ( x t 0 0 1 ) 。珊：7 8 0 c 6t h e y i e l do fp r o d u c ti s o l a t e d w a sl o w e rb e c a u s et h ep r o d u c tw a qv o l a t i l e 。 c o n f i g u r a t i o n ：r 叶1 1 er e a c t i o nw f l $ p e r f o m e a0 1 1a6 0m m o l a l e 1 8m 0 1 o f n - b u l lw a su s e d 2 2 双功能催化荆 2 0 0 3 年，s a 矗1 2 等人根据双功能催化剂的概念，设计合成了以联萘酚 为手性骨架的双功能配体，并将它们用于醛的不对称腈化反应中。经过一 系列条件的优化后，发现用5m 0 1 的配体与m e 刺l c l 的络合物，以甲苯 为溶剂，加入适量4 am s ，可有效的催化该反应，目标物收率可达9 8 ， e r 值可达9 1 9 ( t a b l e6 ) 。 l m - e t a b l e6 s y n t h e s i so f c y a n o h y d r i nc a r b o n m e sf r o mv a r i o u sa l d e h y d v s r 人0h + c n 火0 。日弓黼 四川大学博士学位论文苟绍华 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 4 i s o l a t e dy i e l do f p u r ec r u d ec o m p o u n d sd e t e r m i n e db y1 hn m i l 6d e t e r m i n e d b yc h i r a lh p l c ( d a i c e lc h i r a l e e lo d ha n dc h i r a l p a k a da n d a s ) 四川大学博士学位论文 1 2 一苟绍华 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 脚r e2 p r o p o s c dr e a c t i o nm e c h a n i s m 后来，他们又对该反应的机理作了推测，认为在该金属络合物里，金 属铝是作为路易斯酸来活化醛，醛羰基与金属铝配位。而叔胺是作为路易 斯碱来活化氰甲酸酯，产生c n ，得到的c n 紧接着进攻醛羰基碳，这样 生成阳离子物种d ，酯基再迸攻氰醇的羟基氧而得到产物氰醇碳酸酯，从 而完成催化循环。其催化循环如图2 ( f i g u r e2 1 2 3 席矢碱催化荆 2 0 0 3 年，n o r t h ，m 等人在2 0 0 3 年报道了用手性二聚席夫碱的金属 络合物来催化醛与氰甲酸酯的不对称腈化反应。他们首先合成了一系列的 手性希夫碱配体，通过结构优化和其它反应条件的优化，发现用5m 0 1 的- 6 作为催化剂来催化醛与氰甲酸酯的不对称腈化反应，所得产物收 率可达1 0 0 ，对映选择性可达9 8 e e 。该方法对一般的芳香醛及脂肪 醛均有较好的结果。后来，他们又把该催化体系用于醛与丙酮腈的反应中， 同样得到了较好的结果。结果见表7 ( t a b l e 力 四川大学博士学位论文苟绍华 蒸二兰堡些鲞茔些盒塑竺堕些垦壁苎墼堡垄 尺 - 8 t a b l e7 。s y n t h e s i so f c y a n o h y d d nc a r b o n a t e sf r o mv a r i o u sa l d e h y d e s 4 o l + c n 7 、o e t 5t 0 0 1 f r ) - 8 c h 2 c 1 2 ，4 0 0 c r a l d e h y d e s t i m e ( h ) e t o c o c n ( e q ) y i e l d ( )e e ( ) p h c h o 4 - m e o - c 6 h 4 c h o 3 - m e o - c 6 h 4 c h o 2 - m e o - c 6 h 4 c h o 4 - m e , - c 6 h 4 c h o 4 - ( c f 3 ) - c 6 h 4 c h o 4 c l c 6 h 4 c h o p h c h = c h c h o c s h l 7 c h o m e 2 c h c h o c y c h o 1 81 28 2 7 9 四川大学博士学位论文 - 1 4 - 苟绍华 o 吖乳叮吖鱼v 羔、 酣舡埭瓜 h 。足 r 鳄 蛄 孵 鳃 舛 佰 舛 舛 阴 傍 习 d 如 s 舛 蛄 m 跗 硼 钳 琊 6 4 2 2 2 2 地 坛 2 蟛 他 2 他 埽 墙 ” 犍 稻 6 醯 朽 勉 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 m e 3 c c h o 4 81 26 97 6 4 a 船rp u r i f i c a t i o nb ud i s t i l l a t i o n n u m b e ri nb r a c k e t si st h ey i e l db e f o r ed i s t i l l a t i o n 虽然上述催化体系对醛与氰甲酸乙酯盼不对称催化反应均得到了较好 的结果，但是其活性较低，反应时间较长。后来，m o t 圮n g ，c1 4 等人又将 该催化体系继续进行优化，发现在该催化体系中加入添加剂e t 3 n ，反应 活性得到大大提高，对醛与氰甲酸酯及丙酮腈的不对称催化反应均得到了 较好的结果。在5 - 1 2 h 产物收率可达9 7 ，对映选择性可达9 6 ( t a b l e 8 、。 t a b l e8 s y n t h e s i so f c y a n o h y d d nc a r b o n a t e sf r o mv a r i o u sa l d e h y d e s o r 八h o + r 。，且、c n 2 r 。= o e t 3 r 。= m e 5 m 0 1 6 。1 0 m 0 1 e t 3 n c h 2 c 1 2 ，- 4 0o c 四川大学博士学位论文 苟绍毕 第一章催化羰基化合物的膪化反应文献综述 c h 3 ( c h 2 ) 4 368 9 9 0 4 i s o l a t e dy i e l d 6d e t e r m i n e db yc h i r a lg c 不久前，f e n g ”等人发现，单核的席夫碱( r ) 7 的钛络合物在异丙醇和三 氯甲烷的混合溶剂中，比较温和的条件下也能很好地催化该反应，其对应 选择性达9 1 ，而且，该体系对于脂肪醛有比较好的效果。 f - b u ( 尺) _ 7 t a b l e9 s y n t h e s i so f e y a n o h y d r i nc a r b o n a t e sf r o mv a r i o u sa l d e h y d e s 骨 骨 r 人h + c n k - o e t ! 竺! ! 兰! 旦! ：二! 旦! 坐 # p r o h = c h c l 3 ( i 4 - 2 0o c o 四川大学博士学位论文 苟绍华 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 11 n - h e x a n a l 5 49 2 8 6 ( s ) 。a l lr e a c t i o n sw e r ep e r f o r m e dw i t ha l d e h y d e s ( o 4r e t 0 0 1 ) a n d ( r ) - 7 ( o 6r e t 0 0 1 ) i n i - p r o h c h c l 3 m i x t u r e ( 1 ：4 ，v v , 0 8 m l ) a l - 2 0 。c ；c a t a l y s tc o n s i s t e d o f a l ：1m o l a r r a t i o o f l i g a n d ( r ) - 7t 0t i ( o - i - p r ) 4 ；c a t a l y s tl o a d i n gw a s5t 0 0 1 6i s o l a t e dy i e l d 2 4 手性氮氧偶极催化荆 2 0 0 6 年，f e n g1 6 等人报道了用脯氨酸衍生的手性双氮氧偶极的金属 钛络合物催化醛与氰甲酸乙酯的不对称腈化反应。他们发现用1 0m 0 1 的 8 - t i ( o 。p r ) 4 作为催化剂，4 a 分子筛作为添加剂，4 5o c 条件下催化醛与氰 甲酸乙酯的不对称腈化反应，所得产物收率最高可达9 3 ，对映选择性 可达9 0 。该方法对一般的芳香醛及脂肪醛均取得了中等及以上的对 映选择性( t a b l e9 ) 。 ( s ) - s t a b l e1 0 s y n t h e s i so f c y a n o h y d r i nc a r b o n a t e sc a t a l y z e db ys - t i o v ) 冒日 r 八h + c n o e t 1 0t 0 0 1 ( s ) - 8 - t i ( o 。p r ) 4 a m s ，- 4 5o c ，c h z c i z 2 0 e qe t o c o c n o 且 o e t 人 r 7、c n e n t r y 4y i e l d ( 广( ) 四川大学博士学位论文 苟绍华 第一章催化羰基化合物的腈化反应文献综述 1b e n z a l d e h y d e8 8 8 6 ( r ) 24 - m e t h y l b e n z a l d e h y d e 8 6 s 4 ( r ) 32 - m e t h y l b e n z a l d e h y d e 9 28 6 44 。m e t h o x y b e n z a l d e h y d e 8 3 8 2 ( 足) 53 - m e t h o x y b e n z a l d e h y d e 9 3 8 0 僻) 6 2 - m e t h o x y b e n z a l d e h