（有机化学专业论文）双半胱氨酸的合成、表征及其配合物性质的研究.pdf

摘要 本文在碱性水一醇溶液中，通过链状双溴化合物与半胱氨酸的亲核取代反应， 合成了t r a n s - s ，s 一1 ，4 亚( 2 丁烯基) 双l 半胱氨酸( b e d c ) 、s , s 一1 ，4 亚丁基双 l 半胱氨酸( b a d c ) 、s , s 一l ，4 亚( 2 丁炔基) 双一l 一半胱氨酸( b y d c ) 、s , s 1 ，4 苯二亚甲基双一l 半胱氨酸( b n d c ) 、s , s 1 ，5 亚( 3 氧杂戊基) 双l 半胱氨酸 ( e t d c ) 和s ，s - 1 ，8 - 亚( 3 ，6 二氧杂辛基) 双一l 半胱氨酸( e e d c ) 共六种双半胱 氨酸。分别用红外光谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱表征了其结构。实验表明 水是双半胱氨酸类化合物最好的重结晶溶剂。 本文培养出b e d c 和b y d c 的单晶体，通过x 一射线衍射测定了它们的晶 体结构并发现b e d c 和b y d c 采取了不同的构象。b e d c 的单体属单斜晶系， 空间群p 2 t ，晶胞参数为a = 1 1 6 7 ( 4 ) ，b = 5 4 0 ( 1 9 ) ，c = 1 2 4 1 ( 4 ) a ，伊= 1 0 5 0 2 ( 5 ) 。 b y d c 单晶体属三方晶系，空阃群p 3 ( 2 ) 2 1 ，晶胞参数为f5 3 9 ( 1 0 ) ，b = 5 3 9 ( 1o ) ， c = 4 0 9 6 ( 1 5 ) a ，7 = 1 2 0 。 本文合成了b e d c 的五种金属配合物，并测试了其红外光谱。 本文初步测试了e t d c 和e e d c 的杀菌活性，发现e t d c 对枯草杆菌具有 一定的杀灭性能。 关键词：双半胱氨酸重结晶纯化晶体结构配和物杀菌活性 a b s t r a c t s i xo f b i s l c y s t e i n e s ：s , s - ( b u t - 2 一e n e 一1 ，4 一d i y l ) b i s l c y s t e i n e( b e d c ) ， s , s - ( b u t a n e 一1 ，4 一d i y l ) b i s l c y s t e i n e ( b a d c ) ，s , s - ( b u t - 2 - y n e 一1 ，4 - d i y l ) b i s - l - c y s t e i n e ( b y d c ) ，s , s 一( b e n z y l 一1 ，4 一d i y l ) b i s l c y s t e i n e ( b n d c ) ，s , s 一( 3 一o x o p e n t a n e 一1 ，5 一 d i y l ) b i s l c y s t i e n e ( e t d c ) a n d s , s - ( 3 ，6 - d i o x o o c t a n e 一1 ，8 - d i y l ) b i s l - c y s t i e n e ( e e d c ) a r es y n t h e s i z e dt h r o u g hs n 2 r e a c t i o ni nw a t e r - a l c o h o ls o l u t i o n f o u ro ft h e s u b s t a n c e sa l en e w c o m p o u n d s t h es y n t h e s i z e dc o m p o u n d s a r ec h a r a c t e r i z e db yi r ， hn m ra n d “cn m r t h ee x p e r i m e n ts h o w st h a tw a t e ri st h eb e s ts o l v e n tf o r r e c r y s t a l l i z a t i o n t h el a s tt w oc o m p o u n d sa r ep u r i f i e dt h r o u g ha d d i n ga c e t o n et ot h e r e a c t i o ns y s t e m t h es i n g l ec r y s t a l so ft h et w oc o m p o u n d s ：b e d c ，b y d c a r ec u l t i v a t e da n dt h e i r c r y s t a l s t r u c t u r e sa r ed e t e r m i n e db yx - r a yd i f f r a c t i o n i ti sf o u n dt h a tb e d ca n d b y d c a d o p td i f f e r e n tc o n f o r m a t i o n s b e d c i sm o n o c l i n i cw i t h 口= 11 6 7 ( 4 ) ，b = 5 4 0 ( 1 9 ) ，c = 1 2 4 1 ( 4 ) a ，户1 0 5 0 2 ( 5 ) 。，a n db y d c i st r i g o n a lw i t h 萨5 3 9 ( 1 0 ) ，b = 5 3 9 ( 1 0 ) ，c = 4 0 9 6 ( 1 5 ) a ，n = 9 0 。，卢2 9 0 。，尸1 2 0 。 m e t a lc o m p l e x e so fb e d cw i t hc 0 2 + ，c u 2 + ，z n 2 + ，c d “，n i 2 + a r es y n t h e s i z e da n d c e r i z e d b y i r a n t i b a c t e r i a la c t i v i t yo f e t d ca n de e d c a l ee x p l o r e d k e y w o r d s ：b i s - l - c y s t e i n e c r y s t a ls t r u c t u r er e c r y s t a l l i z a t i o n p u r i f i c a t i o n a n t i b a c t e r i a la c t i v i t ym e t a lc o m p l e x 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨盗盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：虫南镌 签字日期：2 一一，年a 月扩日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨壅盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：臻；寺吾导师签名：胡才 签字日期：山 年f 3 月憎日 签字日期：硫) 年心月妇日 第一煮前害 第一章前言 1 1 拳翳氨酸的缝矮稻作翔 l - 半黢氨鼗爨毪戒爨整囊熬2 0 多耱氨蔡酸孛礁一释其有灌牲巯蘸綦) 的氨基酸，广泛地存在于自然界中。它是一种非必需氨基酸，人体可以通过器氨 酸翻箕毽营造秘( b u i l d i n gb l o c k s ) 寒合成。它是谷麟营脓静蕴藏之一。鑫予半 胱氨鞍是少数几静含巯缀基酸之一，这使褥半胱氮酸能以种特殊的谂经来键合 并保持人体中蛋白质的缩构。国外，它还可以作为抗氧化莉、杀菌剂 q 稻抗肿瘤 蘩魏豹证学蘑咎蹦；具蠢藏壹躐整迟食县穗变、瓣簿、黪灏、髫二痰班及预醛翻治 疗放射线对人体损伤等作用，因此被广泛应用于多种不同的领域( 3 】。 终鸯一静抗畿佬裁，它戆 乍嚣效聚l 常露著：箨1 9 8 2 每美鏊一份炎瓣鼹示 【4 】：“半胱氯酸是种很强的还原剂，它可以阻止疑他物质的氧化。实际上，已 经教现，裰缅脆靖养基中过量黪半虢撩酸可戳降低葵中瀚蘅尔蒙簇岛素活茬。出 于骧爨素麴分子中含有三个二磙键，其中至少有一个可以被半胱氨酸掰还原。此 时，将导致胰岛索无法僳持正常的立体结构，因此不能正常裁激糖的代谢。教生 诋巍游痉，是嚣冀盎藏巾含有过多获篷素，导致了糖给数减少。瘦子半虢氨骏霹 以降低胰岛素的活性使舡糖水平得以提高，因此，当半胱氨酸和维生潦b l 、维 生紊c 嚣薅使委薅，酉骇有效姥避虚严重麴低盘赣疰稳发俸”。 有人姻研究了l 半胱氨酸和多鼹胺芝间的氯化还原反应，认为它们之间 的廉应历程与自自禽森疾病有着潜在的联系驿棚。 半魏氮酸还鼹有翅强霉霸躲鼓曝护内联的功能，因_ i 黯：诃以羽米防锶魍司隧抟 及类似药物对胃肠的伤害 7 1 。此外，它在免疫系统细胞的联系上也发挥着重辩的 接逶鞠。蒸多矮戮究表鞠，感染h t v 瘸毒斡人嚣血液宁静睾蕊簸酸稻谷虢苗敬拳 平偏低f 9 - i 。半胱氨酸在维持搬疫系统的正常功能中起糟照要的作用，所以邋种 氨簇酸鹃缺乏可能导致与h i v 有关辩受痰系统鹣疆摔。在基常锾食中应该适当 食髑蛋氨酸以避免半赋氨酸的缺乏。半胱氨酸作为一种饮食上的添加荆有着广泛 的糟途，妻n 防腐莉、增色帮和褥睬帮等疆i ，诵如其衍生鞫n a e e t y lc y s t e i n e ( n a c ) 静是一释普餐健蠲瑟食瀑黍魏裁。 l 半胱氨酸及其衍生物奁医药上也有广泛的朋途，如镇咳、去痰、消炎潺烧、 止痛瑷及掷裁缨麓帮蘧缨蔻懿生长等，还可以壹接熙于渣疗宣瓤霉藏少痉戮及裴 防羽治疗放射线对人体的伤害。如：其盐酸盐针剂有促使肝脏功能旺盛的作用， 用予放射往药褥中毒、锑裁中毒、群炎移斑清病等病症。n - 己酰基一己享髓氨酸 第一章前言 是一种黏液溶解性去痰剂，其分子中的巯基( h s ) 能使黏液中粘蛋白的s s 键 断裂，使黏度迅速下降，此反应速度较快，只需要几分钟，便会使痰液易于咳出 或吸出，改善呼吸状况，因此作为一种速效药剂，主要应用于肺合并症的治疗和 预防，如急慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、肺炎和肺气肿等 易引起的痰液稠厚、咳痰困难导致气管阻塞的病症。在国外，常于外科手术后喷 此药，使患者支气管内浓稠的痰液稀化，防止咳嗽，以免振动伤口。另外用此药 后的生成物无任何毒害作用，也是此药的优点之一。此外这种药品的3 水溶液 可以用作眼药水( 国外称为“阿西丁”) 来治疗角膜炎。另外，l 一半胱氨酸也 能增加毛发的生长，用于秃发病人。国外研究，在维生素c 生产中加入l 一半胱 氨酸，可以防止和推迟维生素c 片的褐变。由于l 半胱氨酸及其衍生物作为药 物是既速效又安全的良药，在国外已得到了广泛的应用。 在化妆品领域中，l 一半胱氨酸及其衍生物广泛的用作美容霜、烫发露和防晒 霜等。如以l 半胱氨酸为有效成分的化妆品可保持皮肤的健康和美容；l 半胱 氨酸是永久性波浪烫发剂的主要成分，在其中加入n 一乙酰l 半胱氨酸与吡哆醇 盐，可配成防止光分解的化妆品。 由于l 半胱氨酸具有如此重要的作用，在自然界中又有着如此丰富的来源， 人们越来越重视对其的研究与开发，通过对其结构进行化学修饰来合成各种不同 类型的衍生物，以期达到更好的效果。 1 2 双半胱氨酸化合物的研究 半胱氨酸的衍生物中，大多数是氮原子和硫原子被化学修饰后的产物，这些 衍生物大都表现出了良好的生物活性。如4 一s 一半胱氨酸基苯酚就有抑制恶性黑素 瘤生长的作用i 。基于以上原因，人们也不断探索半胱氨酸衍生物的合成与性能， 其中一种衍生化的思路是合成同一分子中含有多个半胱氨酸基团的化合物，其中 研究最多的是双半胱氨酸类化合物。 这里所说的双半胱氨酸是指用不同结构的骨架通过硫原子连接两个半胱 氨酸基团所形成的化合物。人们从动物和植物体中发现了许多具有不同骨架连接 的双半胱氨酸。 1 2 1 双半胱氨酸的存在和作用 1 2 1 1 连接基团为脂肪烃基的双半胱氨酸 早期对双半胱氨酸研究较多的是结构简单的s ，s r 亚甲基双- l - 半胱氨酸 2 第一章前言 s , s 一( m e t h y l e n e ) b i s l c y s t e l n e 】，也称为黎豆酸，( d j e n k o l i ca c i d ) 。 n , h 2 h 。c i s c h 2 c h c 。o h( d i e m k o l i ca c i d ) h p s c h 2 c h c o o h ld j 。oo n h 2 是通过黎豆_ ( d j e n k o ln u t ) 在氢氧化钡水溶液中水解分离制得口2 1 ，并发现它在黎豆 中以游离态存在1 1 3 】，这一天然产物含硫氨基酸的发现引起了当时人们极大的兴 趣，人们做了大量的工作探索了人工合成黎豆酸的方法 ”j l 。 随着7 0 年代后期具有不同骨架双半胱氨酸的相继发现与合成，人们对双半 胱氨酸的探索更多转向了对其生物活性及其在其他领域里用途的研究上。 s , s 一亚蘑烷基双- l 一半胱氨酸，h o o c ( h 2 n ) h cs l c h 2 e s c h 2 c h ( n h 2 ) c o o h h 2 c 3 s , s 一亚橱烷基双一l 一半胱氨酸h o o c ( h 2 n ) h c h 2 c s l c h 2 e s c h 2 c h ( n h 2 ) c o o h 用于摄影领域中的感光乳剂中：当在溴化银或碘化银的感光乳剂中加入上述半胱 氨酸的衍生物之一时，可以降低潜在的影像褪色的问题【1 4 1 。在色彩反转的过程中 ( c o l o rr e v e r s a l ) ，s , s 1 ，4 亚丁烷基双- l - 半胱氨酸 h 0 0 c ( h 2 n ) h c h 2 c s c h 2 卜s c h 2 c h ( n h 2 ) c o o h 4 用于黑白显影，不仅可以增加黑白显影液的稳定性，而且不会释放有毒气体1 5 】。 它也可以加入到照相感光剂卤化银中，这样显示出改进的灵敏性1 6 】。 s s 一2 一亚丁烯基双l 半胱氨酸 h o o c ( h 2 n ) h c h 2 c s c h 2 一c h = c hc h 2 sc h 2 c h ( n h 2 ) c o o h s , s ( 2 ，3 一二羟基1 ，4 亚丁烷基) 双一l 一半胱氨酸 h o o c ( h 2 n ) h c h 2 c s c h 2 c hc h o h 2sc h 2 c h ( n h 2 ) c o o h o h o h 还可以用于治疗皮肤油脂分泌过多：当口服或外用于头发和面部时，可以减轻油 腻感 1 7 , 1 8 】。s , s 一1 ，1 0 一癸烷基双l 半胱氨酸， h o o c ( h 2 n ) h c h 2 c s c h 2 广s c h 2 c h ( n h 2 ) c o o h 1 0 s ，s 1 ，6 一己烷基双l - 半胱氨酸 h 0 0 c ( h 2 n ) h c h 2 c s 1 c h 2 广s c h 2 c h ( n h 2 ) c o o h 第一章前言 作为化妆品的组成成分用于针对油性皮肤和发质的洗发香波、护肤乳液等1 9 】。 当s ，s 亚乙烷基双l 半胱氨酸 h o o c ( h 2 n ) h c s 1 c b s c 3 4 2 0 i ( n h 2 ) g ( x ) h h 2 c 和其他的一些抗氧化剂一起使用时，可以有效的防止羊毛蜡( w o o lm a x ) 因氧化而 变质的现象【2 0 1 ，它还对抗坏血酸溶液有良好的稳定作用【2 l 】。此外，它还被用在血 池( b l o o d p 0 0 1 ) 成像技术中2 2 1 。 在8 0 9 0 年的十年时间里，人们又大量的研究了s ，s 一亚甲基双一l 一半胱氨酸 的生物活性。 在牵牛花中的a t p 一硫酸化酶细胞的生长过程中，来源于s ，s 一亚甲基双一l 一 半胱氨酸或半胱氨酸中的硫原子源的逐渐积聚会使这种酶的细胞生长受到抑制 2 3 o 人们还发现，在向葡萄糖和精氨酸中培养的皮肤真菌( mg y p s e u m ) 中加入 5 毫摩尔量的s ，s 亚甲基双l 半胱氨酸时，并没有加速该菌的生长，反而对其 有抑制：作用i 川。人们发现，藻青菌( c y a n o b a c t e d u m ) 细胞在一些含硫氨基酸如： l 一胱氨酸，d l 一羊毛硫氨酸，s ，s 一亚甲基双l 一半胱氨酸或谷胱甘肽的环境中，有 抑勉严重变色症的作用口5 1 。此外它还能抑桃老鼠肝癌细胞的分裂( d i v i s i o n ) 但 并不抑制：蛋白质的合成【2 6 1 。 1 2 1 2 连接基团为芳香烃基的双半胱氨酸 对连接基团为芳香烃基的双半胱氨酸的研究多集中在其提取和对其生物活 性的探索方面。简要介绍如下： ( 1 ) 2 ，5 一s ，s - 双半胱氨酸基多巴 h o h 0 是在雀鳝( g a r ) h e 睛中分离出来的一种新型氨基酸，它的结构通过光谱的方法得到 了确认。在蘑菇酪氨酸酶的存在下，通过l 多巴和半胱氨酸可以合成2 7 1 。 ( 2 ) h 、，c 0 2 h h t 一 一，、n h在碱性条件下可分解出s , s ( 苯亚甲基) 双一l 一半胱氨酸口8 。 1 ，乒、 具体路径如下： ，l 第一章前言 h 2 c c - c o 吖一一h h 2 笔c coo s - - h 弩c i c 吨嚣一鼢8 哔h 。一f 卜e h+ a一一 k s c h 2 一c h c o o n h ， ( 3 ) 人们发现在花生中有 h o o c ( h 2 n ) h c h 2 c s s c h 2 c h ( n h 2 ) c o o h ( 4 ) s ，s 一( 2 ，3 一二羟基一1 ，4 - 亚苯基) 双- l 一半胱氨酸： h o 一，0 h 1 t h 0 2 c ( h 2 n ) h c h 2 c $ 弋广s c h 2 c h ( n h 2 ) c 0 2 h ，对y t - n u 和d 。n - 6 c 线细胞化合 物( c e l ll i n e sc o m p o u n d s ) 有毒性，具有抗癌活性【3 0 】。 ( 5 ) s ，s ，一【2 一溴一3 ，6 二羟基苯1 ，4 基 双l 半胱氨酸，对肾脏有害处。 h 0 0 c ( h 2 n ) h c ( n h 2 ) c o o h 1 2 2 制备方法 除了直接从生物体中提取， 的制备还有许多其它的方法。 ( 1 ) s , s 一( 亚甲基) - 双- l - 半胱氨 和由其他物质分解得到外【2 8 1 ，s ，s - 双半胱氨酸 早期合成路线如下【3 2 】 盯oc z hu 叩c i n iiii 2 h c i s 第一章前诸 i ! h 2 h c l n h ，h c i h s c h 2 c n h h 2 c , o h o c h i h c h o +h s c h 2 c h c o o h 叫h o c h 2 s c h 2 c i h c - o o h 二：z 二二： n h 2 呲s c h 2 c h c o o h 。、s c h 2 c h c o o h n h 2 h 2 c s - ? l = n 一6 h c o o h 在过量半胱氨酸存襁的条件下，该反应主要生成黎豆酸，即s , s 一旺甲基双一l 一半 虢氨酸。该反应超初是快速遗将半胱氨酸加入铡甲醛中，形成半缩醛，蘸着缓横 加入第二摩尔的半胱氨酸即可得至4 黎豆浆。 ( 2 ) 更为普遍的合成方法可表述如下【3 3 】： x ( c h 2 ) n + 2 r 一s h x ，s r l ( c h 2 ) n+ 2 h x s r l，( 1 f 1 1 0 ) 其中x 是裔索或磺酸盐。魏方法是典型静亲核取代反感，反瘦在碱金属、谶 金属的氢氧化物，碳酸盐，醇盐或叔胺存在下，以水、醇或二甲基甲醮胺作为 溶剂予1 0 一1 0 05 c 条彳牛下进行反应合成。 1 2 3 在合成上的应用 1 2 3 1 应用予对映选择( e n a n t i o s e l e c t i v e ) 催化【3 4 】。 逡几年皋，来源于半羧氨酸、麟氨羧、毒霉胶髑i e i l l a m 嚣e ) 秘蛋氨酸等一些 含硫配体的硫醚衍生物越来越多地用做具有立体选择反应中的催化剂。人们研究 了半麓氨酸在台残含有c 2 对稼辘靛双，氨藿秀g ( b i s 一- a m i n oa | e o h o l s ) 方覆豹 应用，其中也涉及到了双半胱氨酸。具体步骤如下： 6 第一章前言 c o o 一1 , br c h 2 耐c h 2 b r “七c o o h 寸c o 帅o h 帕一。n 嚣予f g r i g n a r dr e a g e n t 1 c f 3 c 0 2 h 2 n a o h 4 | l i a i h 4 l 。 。h o 暹，r o + 一一：f 、f 球 h n + hh h _ l h h c_ 。 o gs o 6 基于以上基本思想，国内研究者将其用于催化硼烷对芳酮的不对称还原反应 1 3 5 1 。酮的不对称还原得到光学活性的仲醇是许多药物、天然产物合成中的重要单 元反应，是不对称合成中最活跃的研究课题之一。八十年代初，i t s u n o 等开创性 地研究了用氨基醇和硼烷的络合物对前手性酮还原，取得了较高的对映选择性 3 6 , 3 7 1 。在以后的几年中，国p q # l - 竞相开展了这方面的研究工作，但迄今末见催化 活性较高的双手性辟一氨基醇的报道。由于l 半胱氨酸来源丰富，是较理想的手 性源材料，可以进一步设计合成双手性催化中心配体，使二者相互匹配，催化硼 烷对芳酮的不对称还原反应。具体实验路线如下： n h 2 眦“2 眦洲坠l i 洲正酬一e t o h s o c l 2 n h 2 s ic h 2 c h c h h 2 一n o e n ； ；j ! 旦! - 一n o s h 。 1 2 。3 2 应用于手性大环配体的合成中f 3 3 1 n s c h 2 c r s c h 2 c n h 2 n h zo h h c o 回p h m g b r s c h 2 c h c l ( p h ) 2 r h c o c e t s 5 c h 2 1 c h c 、( p h ) 2 h 2 “h 2 o h 手性大环配体能够选择性识别金属离子、有机离子和有机分子，带功能基的 手性大环配体还可作为手性催化剂或酶模型化合物选择性的催化某些不对称反 应。b r a d s h a w 等以氨基酸和简单的糖分子为手性源合成了一些手性大环配体， r h rjfllj ”一 r h ， r 一 一 一 旧圭l 第一章前吉 英手篷滚裂掺惩表鞠，含魏踺结构拳元黪蠛藏燮手牲大丽配体对鸯礁铵蔫子寿秘 湿的手性识别作用。硫与氧、氮相比，由于它鼹软碱，对过渡金属离子和重金属 离子有特异的络合佟稻。鼓半虢氨酸为手往源合成主环，铡鬻含硫的手髂大环配 体，由于在目标分子中还含有氮、氧原予和功熊基，阿构成性能各异的硬软性空 腔及形成异梭金属配合物，在分子识别、超分子催化殿不对称合成簿方面具有多 葶申用途。合成路线如下： h 1 2 n # c h 2 c o s o h h 2竺etoh虬，sociz e t 0 2 c ，n h 2h 一2 n c o ：e t 她掣e t o 。c 广n h 畚。e t 1、7 2o ，c 1h n 。气o ， 矽、吣 秘n q 、妒p 。 s ，r 涵h 目，s 0o l r 2 近年来手性大环配体的应用范围扩展到了一些热门领域如分子识别和手性 经证3 9 挪l 。在设计这一类手性试裁泰摧仡裁薅瓣一条主要原则是绩爱应中心被谈 别位置( r e c o g n i t i o ns i t e ) 和手性部分( c h i r a l 州! 哟所包围。因为前者决定物质选择 健而焉者决定立体选择经。由予爱物相关往，羝基酸籁蘸可以作为构建预愆分子 的手性源。杯芳烃，是构建超分予受体的具有良好适应性的平台，所以将砥者棚 结合可能是今后手饿识别和手性合成研究上的良好素材。其体路线如下1 4 l i ： 一x 墼丽s 0 0 1 2 飞c o z c _ h 一s 氓一叫吣z 删 2 2 bb r c h 2 c h 2 b r 2 e c i ( c h 2 ) 4 c i 2 dp - c l c h 2 c 6 h 4 c h 2 c l o o 3 3 br = ( c h 2 ) 2 3 cr = ( c h 2 ) 4 3 dr = p * c h 2 c 6 h 4 c h 2 h 3 c 0 2 c 一 g ， 3 b o d c h 2 c 1 2 n e t 3 s r o h 2 o hc 中 c n s 2 1 第一章黼京 1 3 零变辨骰靛王侔 搴文台裁了走静疼寿不嚣逮袋鸯禁鹣双学胱氨酸，劳弱斑矫、穰磁共振氯谱、 梭磁莛援碳谱滚程了逡六耱瓶纯宫物的结褥，避箨了掰穗暇半麓鬣泼酶誓菇，势 邋遭潦衍瓣铡定了箕分予赡扮。 ：c 0 0 h 3 n 十科 一 一瞰2 c - s - c h 、强2gh 魄鑫算巷= g| 3 “l ” h h 2 - - 8 一亡h 2 8 e 嚣c h 硝箸+ 孥拙c 一 h s 、d e t d e 瞄鞲。u 矗芦 h 3 缒h 十2 c - h s ，e h 2 一罡h n，31s、_丧_r_醚nc c 2 ”k ，、。等。h 2 辩磷卜瓣厂= = 、h 3 n 一 h h 搠一c o h o 一耩$ 一e 警2h 2 g e 2 秘 。 n,十coh020-ch2h 3 h 嘏o h 耩尹一翠2 嗲一e = 1 2 秘， 。 “十h l ，7l e 器 毽6 鞋2 e 船c 零文台袋了薹；释b e d c 黪囊瓣络舍褥，莽灞红努巍灌衰挺了它枢器络褥。 誊谍题缝测定了耀静双率麓氨酸e t d c ，e e d c 对大弱扦菌，糖草籽慧鲶爨 翁活穗，发现e t d c 对糖萆杼滚热有一定豹慕麓话健。 嗡 魄 g；t；e 辩 魄冷静 e 第二章双半肮氨酸的合成 第二章双半胱氨酸的合成 以半胱氨酸盐酸盐，六种二溴代化合物为起始原料，以乙醇和水做溶剂，在 碱性条件下，合成出六种双半胱氨酸( 两分子半胱氨酸通过硫醚键被不同的骨架 连接起来) ，其中三种是刚性骨架，三种为柔性骨架。所用溶剂均为分析纯，使 用前未做进一步处理。所用仪器为y a n a g i m o t om p 一5 0 0 熔点仪。 2 1 合成路线 2 1 1 二溴取代物的合成 2 1 1 1 1 , 4 二溴2 丁炔 4 2 , 4 3 h o “心、，o h p b r 3 2 1 1 2 二( 2 溴乙基) 醚 4 4 , 4 5 h o ，一、，1 0 、o h p b r 3 2 1 1 3 乙二醇二( 2 溴乙基) 醚1 4 4 , 4 5 h o ，0 、o o h b r 7 飞、b r b r 1 。一o 、b r ! 坠 。b r ，飞，o 、o 一7 b r 2 1 1 4 1 , 4 双( 溴甲基) 苯4 6 】 邺c 旷导一洲z c 泸c 岫r 2 1 2 双半胱氨酸的合成 2 1 2 1 t r a n s s , s ，1 ，4 , - 1 1 7 ( 2 丁烯基) 双_ l 半胱氨酸( b e d c ) h 2 n 一一扒少面n a o 而h h 。os 、削 s 7o h h h o so 一，、一 nh 2 第二章双半胱氨酸的合成 2 1 2 2 s ，s - 1 ，4 - 亚丁基双- l 半胱氨酸( b a d c ) h 2 n 、 + e r 一一一b r 瓦n a 丽o hh 。 8 、州 2 1 2 3 s , s 1 ，4 - 亚( 2 一丁炔基) 双- l 一半胱氨酸( b y d c ) + 旷，e r 而n a o h 2 1 2 4 s , s 1 ，4 - 苯二亚甲基双l 半胱氨酸( b n d c ) + b r h 2 c 飞矿洲z 町 2 1 2 5 s , s 1 ，5 - 亚( 3 - 氧杂戊基) 双- l 一半胱氨酸( e t d c ) n h 2 + b r 一b 丽n 丽a o h 面o s 2 1 2 6 s , s 1 ，8 - 亚( 3 ，6 - 二氧杂辛基) 双- l - 半胱氨酸( e e d c ) h 2 n 1 、s 2 州慧培，e 瑞秘n r 一o 芝 h h o o 2 2 合成步骤： 2 2 1 二溴代烃的合成 2 2 1 1 1 , 4 二溴2 丁炔 取8 1g ( o 1m 0 1 ) 2 - 丁炔1 ，4 - 二醇置于带有溴化氢吸收装置的2 5 0 m l z e l 圆 底烧瓶中，向其中加入7 3m l 苯，得悬浮液。在机械搅拌下，于1 0 2 0 c 在1h 之内由恒压滴液漏斗滴加8 1m l ( 2 3g ，0 0 9m 0 1 ) - - 溴化磷，继续反应1 3h 。反应 完毕后，将反应混合物倾入等量的水中。分出油层，用7 的碳酸氢钠水溶液清 叫 引 趾，、j n巩 洲 p 二。 a 枣 器。 吣 洲 洲 。氐厂、l n 挑 洲 洲 文 9 叱 s 、护 工 n揣 洲 洲 v 、 州 2 o 儿 y j 洲 洲 一 o。夕、j。 n 2 第二章双半胱氨酸的合成 洗多次直至中性。水层用乙醚萃取多次，将萃取物合并到油层。在旋转薄膜蒸发 仪上蒸去溶剂，剩余物减压蒸馏( 8 6 9 0 c 1 0m m h g ) ，得到淡黄色油状液体1 2 4 9 ( 6 m l ) ，产率6 2 。( 文献：产率4 5 ，6 2 - 6 3 。c 2 5m m h g ) 2 2 1 2 二( 2 - 溴乙基) 醚 取2 1 2g ( 1 5m l ，0 2m 0 1 ) 一缩二乙二醇，置于带有溴化氢吸收装置的2 5 0 m l 三口圆底烧瓶中。冰浴，在机械搅拌下，于2h 内由恒压滴液漏斗逐滴加入 1 6m l ( 4 5 2g ，0 1 7m 0 1 ) 三溴化磷。滴加完毕后，撤冰水浴，常温搅拌2 4h 。反应 液由粘稠变稀薄，得浅黄色溶液。将反应液倾入等量的冰水中，静置、分出油层。 水层用乙醚萃取多次，合并到油层。油层用7 的碳酸氢钠水溶液洗涤多次至中 性。在旋转薄膜蒸发仪上蒸去溶剂，减压蒸馏( 9 8 c 1 0r n m h g ) 得淡黄色油状液体 2 0 2g 。产率：4 3 5 。( 文献：4 4 - 4 5 0 5m m h g ，产率3 3 ) 。 2 2 1 3 乙二醇二( 2 一溴乙基) 醚 取2 7 m k 二缩三乙二醇，置于带有溴化氢吸收装置的2 5 0m l 三口圆底烧瓶 中。冰浴，在机械搅拌下，于2h 内由恒压滴液漏斗滴加1 2 m l ( 3 4 g ，0 1 3m 0 1 ) 三溴化磷。滴加完毕后，撤冰水浴，常温搅拌2 4 h 。反应液由粘稠变稀薄，得浅 黄色溶液。将反应液倾入等量的冰水中，静置，分出油层。水层用乙醚萃取多次， 合并到油层。油层用7 的碳酸氢钠水溶液洗涤多次至中性。在旋转薄膜蒸发仪 上蒸发溶剂，减压蒸馏( 1 3 8 c 1 0m m h g ) 得淡黄色油状液体2 0g 。产率：2 1 5 。 f 文献：1 3 4 4 c 4m m h g ，产率6 0 0 ) 。 2 2 1 4 1 , 4 双( 溴甲基) 苯 2 5 0m l 三口圆底烧瓶的三个颈分别安装油封的机械搅拌器、滴液漏斗和冷 凝管，其中冷凝管的上端加一个气体吸收装置。向三口瓶中加入1 0g ( o 0 9 4 m 0 1 ) 干燥的对二甲苯，于1 4 0 1 6 0 。c 油浴下，开动机械搅拌器，此时对二甲苯 开始沸腾。在3 0 0w 的中压汞灯的照射下，3 8 2g ( 1 2 3m l ，0 2 4m 0 1 ) 干燥 的溴通过滴液漏斗逐滴加入反应体系中。持续搅拌和加热6 1 0h 。反应完毕后， 冷却反应体系，并将反应液倾入5 0 0 m l 氯仿中。氯仿于冰浴中冷却，过滤生成 的固体，。将氯仿浓缩收集其中固体，共得到浅灰色固体2 1g ，m p 1 6 5 1 6 9 。c ， 产率5 1 。 2 2 2 双l 半胱氨酸的合成 2 2 2 1 t y a l l s s , s ，1 ，4 亚( 2 丁烯基) 双l 半胱氨酸( b e d c ) 的合成 取4 2 6g ( 0 0 2 7m 0 1 ) l 一半胱氨酸盐酸盐的一水合物，置于2 5 0m l 三口圆底 第二章双半胱氨酸的合成 烧瓶中，向其中加入4 1m l 乙醇，2 7 m l 水，于n 2 保护和冰水浴下，加入5 4 m l 1 0m o l l 的n a o h ( 0 0 5 4m 0 1 ) 的水溶液，机械搅拌至固体消失。n 2 保护下，由 恒压滴液漏斗逐滴向三口瓶中加入溶于2 7m l 乙醇中2 9g ( o 叭3 5m 0 1 ) t r a n s 1 ，4 二溴2 丁烯。冰浴下搅拌，后自然升温，继续搅拌2 4h 。过滤生成的 白色固体，分别用水和丙酮淋洗，干燥，得白色固体1 7 8 g ， 粗产率4 4 5 。 用水重结晶，得白色针状晶体。熔点：2 2 0 c ( 分解) 。 2 2 2 2 s ，s - 1 ，4 亚丁基双一l - 半胱氨酸( b a d c ) 的合成 取2 4 6g ( o 0 1 4 m 0 1 ) l 半胱氨酸盐酸盐的一水合物，置于2 5 0 m l 三口圆 底烧瓶中，向其中加入2 0 m l 乙醇和1 5 m l 水，于n 2 保护和冰水浴下，加入2 8 m l1 0m o l l 的n a o h ( o 0 2 8m 0 1 ) 水溶液，机械搅拌至固体消失。n 2 保护下， 由注射器向三1 5 1 瓶中加入1 4 5g ( o 8m l ，o 0 0 7t 0 0 1 ) 1 ，4 - 二溴丁烷，冰浴下搅 拌，后自然升温，继续搅拌2 4 h 。过滤生成的白色固体，分别用水和丙酮淋洗， 干燥，得白色固体0 7 4g ，粗产率3 7 。用水重结晶，得白色晶体。熔点：2 2 0 ( 分解) 。 2 2 2 3 s , s 1 ，4 亚( 2 丁炔基) 双l 半胱氨酸( b y d c ) 的合成 取3 5g ( 0 0 2m 0 1 ) l 一半胱氨酸盐酸盐的一水合物，置于2 5 0m l 三口圆底 烧瓶中，向其中加入3 0 m l 乙醇，2 0 m l 水，于n 2 保护和冰水浴下，加入4 m l 1 0m o l l 的n a o h ( 0 0 4m 0 1 ) 的水溶液，机械搅拌至固体消失。n 2 保护下，由 注射器向三口瓶中加入1 4 5g ( o 6m l ，0 0 1t 0 0 1 ) 1 , 4 一二溴- 2 一丁炔，冰浴下搅拌， 后自然升温，继续搅拌2 4 h 。过滤生成的白色固体，分别用水洗和丙酮淋洗，干 燥，得淡黄色固体1 1 5 2g ，粗产率3 9 4 。用水重结晶，得淡黄色正六边形片 状晶体。熔点：2 2 0 ( 分解) 。 2 2 2 4 s ，s ，1 ，4 苯二亚甲基双l 半胱氨酸0 3 n d c ) 的合成 取2 0 4 8g ( o 0 1 3m 0 1 ) l 半胱氨酸盐酸盐的一水合物，置于2 5 0m l 三口圆底 烧瓶中，向其中加入3 0 m l 乙醇和2 0 m l 水，于n 2 保护和冰水浴下，加入2 6 m l 1 0m o l l 的n a o h ( 0 0 2 6m 0 1 ) 的水溶液，机械搅拌至固体消失。n 2 保护下， 向三口瓶中滴加溶有1 7 6g ( o 0 0 7t 0 0 1 ) 1 ，4 - 二( 溴甲基) 苯的5 0m l 乙醇溶 液，冰浴下搅拌，后自然升温，继续搅拌2 0h ，回流4h 以使l ，4 一双( 溴甲基) 苯 反应完全。过滤生成的白色固体，分别用水和丙酮淋洗，干燥，得白色固体1 9 3 克，粗产率8 4 3 。用水重结晶，得白色粉末状固体。熔点：2 2 0 。c ( 分解) 。 第二章双半胱氨酸的合成 2 2 2 5 s ，s ，1 ，5 亚( 3 氧杂戊基) 双l 半胱氨酸( e t d c ) 的合成 取2 3 9 ( o 叭3m 0 1 ) l 一半胱氨酸盐酸盐的一水合物，置于2 5 0m l 三口圆 底烧瓶中，向其中加入3 0m l 乙醇和2 0m l 水，于n 2 保护和冰水浴下，加入 2 6m l1 0m o f l 的n a o h ( o 0 2 6m 0 1 ) 的水溶液，机械搅拌至固体消失。n 2 保 护下，由注射器向三口瓶中加入0 9m l 二( 2 - 溴乙基) 醚( o 0 0 6 m 0 1 ) ，冰浴下 搅拌，后自然升温，继续搅拌2 4h 。得无色澄清的溶液。过滤除去少量不溶杂质， 向滤液中加入过量的丙酮( 约过量一倍体积量) 至不再析出沉淀，过滤生成的白 色固体，用丙酮淋洗，干燥，得白色固体8 9 2m g ，粗产率3 6 。熔点：2 2 0 ( 分 解) 。 2 2 2 6 s ，s ，1 , 8 亚( 3 ，6 二氧杂辛基) 2 ，2 双l 半胱氨酸( e e d c ) 的合成 取2 4 8g ( o 0 1 6m 0 1 ) l 半胱氨酸盐酸盐的一水合物，置于2 5 0m l 三口 圆底烧瓶中，向其中加入3 0 m l 乙醇和2 0 m l 水，于n 2 保护和冰水浴，加入3 2 m l1 0m o l l 的n a o h ( 0 0 3 2m 0 1 ) 水溶液，机械搅拌至固体消失。n 2 保护下， 由注射器向三口瓶中加入2 2 1m l 乙二醇二( 2 一溴乙基) 醚( 0 q 邶m 0 1 ) ，冰浴下搅拌 后，自然升温，继续搅拌2 4 h 。得无色澄清的溶液。向溶液中加入过量的丙酮( 约 过量一倍量) 至不再析出沉淀，过滤生成的白色固体，用丙酮洗，干燥，得白色 固体8 6 4 m g ，粗产率3 2 5 。熔点：2 2 0 ( 分解) 。 2 3 双半胱氨酸单晶的培养 2 3 1t r a n s s ，s - 1 ，4 一亚( 2 一丁烯基) 双- l - 半胱氨酸( b e d c ) 单晶培养 将1 0m g 重结晶过的b e d c 溶于1 0m l 蒸馏水中，加热使白色晶体溶解。 冷却，过滤除去析出的固体。滤液收集在干净的普通试管中，试管口用干净的滤 纸封紧，让溶剂缓慢挥发。1 0 天后，得无色棱状晶体。 2 3 2s , s 1 ，4 亚( 2 丁炔基) 双- l 一半胱氨酸( b y d c ) 单晶培养 将1 0 m g 重结晶过的b y d c ，置于5 0 m l 圆底烧瓶中，加入2 5 m l 蒸馏水， 加热回流至固体溶解，冷却，过滤除去析出的固体。滤液收集在干净的5 0m l 锥形瓶中。瓶口用干净的滤纸封紧，让溶剂缓慢挥发。7 5 天后，得到淡黄色透 明棱柱状适合做x 一射线衍射的单晶体。 2 4 反应机理探讨 2 4 1 生成二溴代烃的机理探讨 醇可以与多种卤化试剂作用，羟基被卤原子取代而生成卤代烃。这些卤化试 1 4 第二章双半胱氨陵的合成 剂包括氢卤酸、卤化磷和氯化亚砜。 醇与p b r 3 、p 1 3 作用，生成卤代烃和亚磷酸： 3r o h + p x t + 3 rx + p ( o h ) 3 x = b r ，i 这是由醇制备溴代烃、碘代烃的好方法，产率较高。该反应的机理还不十分清楚， 一般认为，伯醇，仲醇与p x 3 反应是通过亚磷酸酯中间体，按s n 2 机理反应。 r c h 2 - o i h ，b r - p b r 2 - r c h r o p b r 2 ! ； 喜生一r c h 2 b r + h o 8 r 2 类似过程 ( i ：i o ) 3 p 在亚磷酸酯分子中，o p b r 2 是一个较好的离去基团，它在亲核试剂b r _ 进攻的同 时离开中心碳原子。由于是s w 2 机理，所以反应中一般不发生重排。 如果伯，仲醇与p c i ，反应，由于氯离子的亲核性较差，主要产物不是氯代 物，而是亚磷酸酯，所以该反应不适于制备氯代烃。 3 r c h 2