唑来膦酸治疗乳腺癌骨相关疾病PPT课件.ppt

唑来膦酸治疗和预防乳腺癌骨相关疾病研究进展,1,乳腺癌骨转移,约70%的乳腺癌患者发生骨转移4050%的患者第1个复发部位症状：骨痛、高钙血症、骨折仅20%发生骨转移的乳腺癌患者存活5年,2,双膦酸盐类药物的共性和个性,由于双膦酸盐的化学结构和中心碳原子连接的侧链不同，其活性和功效亦有所不同第一代：氯膦酸二钠为代表第二代：含氮双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠抑制骨吸收的体外活性作用强于第一代第三代：唑来膦酸（具有含氮的杂环结构）和伊班膦酸（含氮但不含环状结构）在强度和疗效方面比第二代有了进一步的提高,双膦酸盐可用于乳腺癌骨转移患者，治疗恶性高钙血症、骨痛、治疗和预防骨相关事件（SREs）,3,内容提要,乳腺癌骨转移唑来膦酸临床研究回顾唑来膦酸对乳腺癌SRE的控制乳腺癌骨相关疾病唑来膦酸临床应用最新研究进展一、二代双膦酸盐治疗中发生SREs后换用更强的双膦酸盐（唑来膦酸）可以获益预防芳香化酶抑制剂诱导的骨质丢失(AIBL)有效降低骨标记物水平并改善部分患者生存唑来膦酸抗肿瘤机理研究双膦酸盐临床应用常见问题乳腺癌骨转移双膦酸盐临床诊疗专家共识2008更新讨论,4,乳腺癌骨转移唑来膦酸临床研究回顾,5,氯屈膦酸（口服）1,600mg(Kristensen)31%(Paterson)17%(Tubiana-Hulin)8%,P值,唑来膦酸4mg41%.001(Kohno2005),帕米膦酸90mg23%.001(Arediastudy184:1-38.,安慰剂对照试验中双膦酸盐治疗乳腺癌的疗效,6,唑来膦酸显著降低SRE发生风险,Andersen-Gill多事件分析,RosenLS,etal.Cancer.2003;98:1735-1744.,唑来膦酸更有效,帕米膦酸更有效,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,P值,.025,.799,20%,25个月后的临床结果评价,风险降低,7,唑来膦酸4mg,r,安慰剂,0,50,100,150,200,250,300,350,400,开始用药后的时间，天,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,未发生SRE的患者比例（）,唑来膦酸显著推迟首次SRE发生,KohnoNetal.JClinOncol.2005;23:3314-3321.,8,唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例,患者比例（）,P=.003,KohnoNetal.JClinOncol.2005;23:3314-3321.,39%,9,唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分,较基线变化的平均值,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,自研究开始的时间，周,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,*,*,*P.05.KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23:3314-3321.,减轻骨痛,增加骨痛,10,唑来膦酸显著改善乳腺癌骨转移患者的大多数生活质量指标,图中显示的是9次注射后最后一次随访与基线水平相比的总的平均变化。*与基线相比，P0.05.EORTCQLQ-C30=欧洲研究和治疗癌症组织的患者生活质量问卷30WardleyA,etal.BritishJCancer2005;92:1869-76.,11,乳腺癌骨相关疾病唑来膦酸临床应用最新研究进展,12,一、二代双膦酸盐治疗中发生SREs后换用更强的双膦酸盐（唑来膦酸）可以获益,13,唑来膦酸换药治疗：II期临床试验,目的评估一、二代双膦酸盐（氯屈膦酸、帕米膦酸）治疗期间发生SREs或骨转移病变进展后，换用唑来膦酸是否获益方法收入乳腺癌骨转移患者，经氯屈膦酸、帕米膦酸治疗出现SREs或影像学证实骨转移病变进展唑来膦酸、静脉注射、4mg/月，共3个月随访：第一个月，每周一次；第8周评估换用唑来膦酸对骨痛、生活质量和骨标记物的影响研究开始前1个月和开始后不允许更换化疗或内分泌治疗方案,ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.,14,唑来膦酸换药治疗：II期临床试验,结果共有31例患者完成试验第8周时患者疼痛显著减轻(P0.001)第8周时，尿NTX水平也出现了下降趋势(P0.008)换用唑来膦酸治疗后，疼痛改善和尿NTX的下降呈正相关(Spearmansrhor0.27;P0.15）,ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.,15,唑来膦酸显著缓解氯膦酸、帕米膦酸失效的乳腺癌骨痛,ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.,16,唑来膦酸换药治疗：II期临床试验结论,第一个可以证实换药获益的临床研究：氯膦酸或帕米膦酸治疗期间发生SREs或骨转移病变进展后，换用更强的双膦酸盐（唑来膦酸）可获得收益。包括：显著减轻骨痛显著降低骨标记物水平如上述结果如经进一步随机临床试验证实，将对双膦酸盐在乳腺癌骨转移和辅助治疗领域产生重要影响,ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.,17,唑来膦酸预防芳香化酶抑制剂诱导的骨质丢失(AIBL)的研究,18,芳香化酶抑制剂治疗伴有快速的骨质流失,StatisticallysignificantlymoreBMDlossonanastrozolethantamoxifen(p0.0001),Time,years,Estimated%change(meanand95%CI),Anastrozole,4,2,0,-2,-4,-6,-8,-10,Baseline,1,2,3,4,5,Anastrozole,Tamoxifen,4,2,0,-2,-4,-6,-8,-10,Baseline,1,2,3,4,5,Lumbarspine,Totalhip,AdaptedfromColemanRE,etal.JClinOncol.2006;24(suppl):5s.Abstract511.,Tamoxifen,19,所有芳香化酶抑制剂治疗均增加骨折风险1,1.AdaptedfromHadjiP,etal.USOncologicalDisease2007.2007;1:18-21;2.HowellA,etal.Lancet.2005;365:60-62;3.ColemanRE,etal.LancetOncol.2007;8:119-127;4.ThurlimannB,etal.NEnglJMed.2005;353:2747-2757;5.GossPE,etal.JNatlCancerInst.2005;97:1262-1271.,Tamoxifen,Letrozole,Anastrozole,Placebo,Fractures,%,11,7.7,5.7,4.0,5.3,4.6,7.0,5.0,P.0001,P.001,P=.003,P=.25,Exemestane,ATAC2(68months),IES3(58months),BIG1-984(26months),MA.175(30months),20,唑来膦酸预防芳香化酶抑制剂诱导的骨质丢失(AIBL)相关研究,绝经期前妇女ABCSG-12(n=404)绝经后妇女Z-FAST(N=602)ZO-FAST(N=1,066)E-ZO-FAST(N=527)TotalofnumberofpatientsenrolledN=2,599,21,ABCSG-12:激素辅助治疗的绝经前妇女的骨密度（BMD）研究,入组时间：1999-20061,800绝经期前患者测定BMD的亚组：(n=404)StageIER=Estrogenreceptor;PR=Progesteronereceptor;CT=Chemotherapy;XRT=Preoperativeradiotherapy.*8mgreducedto4mg.GnantMF,etal.JClinOncol.2007;25:820-828.,Surgery(+XRT),Goserelin3.6mg/28days,BaselineBMD,6-monthBMD,22,ABCSG-12(5年随访结果):腰椎骨密度的变化情况,36,60,36,60,36,60,36,60,Tamoxifen,Anastrozole,Tamoxifen,Anastrozole,NoZoledronicAcid,ZoledronicAcid,AdaptedfromGnantMFetal.Presentedat:SanAntonioBreastCancerConferenceDec.13-16,2007;Abstract26.,-9.0%,-4.5%,-13.6%,-7.8%,+1.0%,+5.2%,-0.1%,+3.1%,23,Z-FAST,1ZO-FAST2,andE-ZO-FAST3试验设计,0,5yearsFinalanalysis,LET(2.5mg/day)+延迟*ZOL4mgq6mo,LET(2.5mg/day)+早期ZOL4mgq6mo,RANDOMIZED,3years,1year,ER=Estrogenreceptor;PR=Progesteronereceptor;BC=Breastcancer;PMW=Postmenopausalwomen;CT=Chemotherapy;LET=Letrozole;ZOL=Zoledronicacid.*延迟唑来膦酸治疗定义为：当基线入组后36个月内出现BMDT-score1orbetween1and2),24,Z-FAST:唑来膦酸早期治疗可增加腰椎和髋关节BMD（36个月结果）,SEM=Standarderrorofthemean;BMD=Bonemineraldensity;ZOL=Zoledronicacid.*Pvaluescorrespondtointergroupcomparisons.AdaptedfromBrufskyA,etal.Presentedat:29thAnnualSABCS;December14-17,2006;SanAntonio,TX.Abstract5060.AdaptedfromBrufskyA,etal.Presentedat:30thAnnualSABCS;December13-16,2007;SanAntonio,TX.,Month24,Lumbarspine,Totalhip,Mean(SEM)%changeBMD,P.0001*,P.0001*,P.0001*,P.0001*,Month12,Month24,Month12,4%,3%,2%,1%,0%,1%,2%,3%,4%,UpfrontZOL(4mg/6months),DelayedZOL(4mg/6months),Month36,Month36,P.001*,P.001*,n=251,n=256,n=204,n=199,n=189,n=188,n=251,n=256,n=206,n=197,n=189,n=187,4.4%,5.9%,6.7%,3.3%,4.7%,5.2%,25,ZO-FAST:唑来膦酸早期治疗增加腰椎和髋关节BMD（24个月结果）,BMD=Bonemineraldensity;ZOL=Zoledronicacid.1.BundredN,etal.Presentedat:5thEBCC;March21-25,2006;Nice,France.Abstract12;2.DeBoerR,etal.Presentedat:30thAnnualSABCS;December13-16,2007.Abstract501.,UpfrontZOL(4mg/6months),DelayedZOL(4mg/6months),Lumbarspine,6,4,2,0,2,4,Hip,P.0001,P.0001,BMD,%change,P.0001,P.0001,Month242,Month121,Month242,Month121,8,6,4,2,0,2,4,Postmenopausal,Recentlypostmenopausal,Lumbarspine,Hip,Lumbarspine,Hip,P.0001,P.0001,P.0001,P.0001,BMD,%change,Month121,Month121,26,E-ZO-FAST:唑来膦酸早期治疗增加腰椎和髋关节BMD（12个月结果）,Lumbarspine,Hip,UpfrontZOL(4mg/6months),DelayedZOL(4mg/6months),P.0001,P.0001,BMD=Bonemineraldensity;ZOL=Zoledronicacid.LlombartAetal.Presentedat:ECCO14;September23-27,2007Barcelona,Spain.Abstract2044.,5.2%,3.3%,27,小结：唑来膦酸预防AIBL,与三苯氧胺相比，芳香化酶抑制剂可显著延长乳腺癌患者的无疾病生存时间AIBL在接受芳香化酶抑制剂辅助治疗的乳腺癌患者常见唑来膦酸每年注射2次（4mg/每6个月）可有效预防AIBL：4项试验均获一致结果,AI=Aromataseinhibitor;ZOL=Zoledronicacid.,28,唑来膦酸可有效降低骨标记物（NTX）水平并改善部分患者生存,29,2019/12/12,30,中至高NTX水平与不良事件风险呈负相关（乳腺癌）,NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low50,Moderate50-99,High100.Horizontallinesrepresent95%CI.Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.,P.2;E-E=PatientswhoseNTXlevelsremainedelevatedat3months.LiptonA,etal.PresentedatESMO2006.Abstract870P.,FirstSRE,Breastcancer,0,Death,49,0.505,0.473,0.821,Riskreduction,%,53,.002,Pvalue,.002,48,.002,0.5,1.0,1.5,2.0,IncreasedriskversusE-E,DecreasedriskversusE-E,1stFracture/Bonesurgery,Bonelesionprogression,0.517,NS,33,唑来膦酸可延长NTX正常化乳腺癌患者生存,E-N,E-E,100,80,60,40,20,0,3,6,9,12,15,18,21,24,Proportiondeceased,%patients,Timeonstudy,months(startingatmonth3),NTX=N-telopeptideoftypeIcollagen;E-E=PatientswhoseNTXlevelsremainedelevatedat3months;E-N=PatientswhoseNTXlevelsnormalizedat3monthsfromelevatedbaselinelevels.LiptonA,etal.PresentedatESMO2006.Abstract870P.,Breastcancer,P=.0017,34,小结,唑来膦酸治疗3个月使大多数NTX升高的乳腺癌患者NTX水平下降至正常，同时在这些患者中：显著降低首次SRE的发生风险显著降低死亡风险下一步应进行前瞻性、随机临床试验以进一步证实上述结果,NTX=N-telopeptideoftypeIcollagen;BC=Breastcancer;HRPC=Hormone-refractoryprostatecancer;NSCLC=Non-smallcelllungcancer;OST=Othersolidtumors.,35,唑来膦酸抗肿瘤机理研究,36,含氮双膦酸盐的抗肿瘤机制,NBPs,含氮双膦酸盐AdaptedfromClzardinP,etal.CancerRes2005;65(12):4971-4974.,NBPs,NBPs,NBPs的直接抗肿瘤效果,肿瘤细胞的浸润和粘附肿瘤细胞的增殖肿瘤细胞的凋亡协同其他抗肿瘤药物,NBPs的间接抗肿瘤效果,破骨细胞活性肿瘤血管生成T细胞抗肿瘤活性,肿瘤细胞浸润,肿瘤细胞增值,激活破骨细胞活性,骨转移,37,双膦酸盐作用于肿瘤转移的不同阶段,AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2002;2:584-593.,间接抗肿瘤,直接抗肿瘤,抑制骨吸收,38,体外及动物模型证实唑来膦酸和化疗序贯有协同作用,图1：多柔比星与唑来膦酸的序贯治疗协同增加体外MCF-7乳腺癌细胞的凋亡,图2：多柔比星与唑来膦酸单药，联合，或序贯治疗对皮下MDA-G8肿瘤生长的影响,Tumourvolume(mm3),DOX,ZOL,DOX+ZOL,DOXthenZOL,ZOLthenDOX,1.Neville-Webbeetal.IntJCancer2005;113:364-712.Ottewelletal.J.Natl.CancerInst.2008100(16):1167-1178,直接抗肿瘤,39,ABCSG-12试验设计,1999-2006年1,803例绝经前乳腺癌患者内分泌治疗有效(ER和/或PR阳性)I360(7):679-691.,40,5年随访的研究终点(三苯氧胺vs阿那曲唑;唑来膦酸vs不使用唑来膦酸),主要终点无病生存率(DFS)DFS事件:局部复发,对侧乳腺癌,远处转移,继发性癌,死亡次要终点无复发生存率(RFS):局部复发,对侧乳腺癌,远处转移,继发性癌总体生存率安全性探索性终点无骨转移生存率,41,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,48,60,72,84,治疗时间，月,无病生存率,%,事件数风险比(95%CI)vsNoZOLPZOL54/9040.643(0.46to0.91)0.01NoZOL83/899,ABCSG-12:加用与不加用唑来膦酸的DFS比较（中位随访48个月结果）,AdaptedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.,42,与单独使用内分泌疗法相比，唑来膦酸显著提高无复发生存率,平均随访时间=60月.RFS=无复发生存率;CI=可信区间;ZOL=唑来膦酸.GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL.AbstractLBA4.,43,经唑来膦酸治疗的病人中表现出非显著性趋势：总生存率增高,平均随访时间=60月.OS=总生存率;CI=可信区间;ZOL=唑来膦酸.GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL.AbstractLBA4.,44,(n=904),(n=899),10,41,29,10,6,10,9,2,0,20,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,NoZOL,ZOL,第一事件患者，n,首次DFS事件:唑来膦酸减少骨和骨外复发,GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.,83例事件,54例事件,45,接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移少,平均随访时间=60月.BMF=无骨转移;CI=置信区间;ZOL=唑来膦酸.,46,绝经后乳腺癌：AZURE(新辅助亚组回顾性分析),标准辅助治疗,标准辅助治疗唑来膦酸4mg，依次3-4周1次，用6次3个月1次，用8次6个月1次，用5次,3,360患者BC，II/III期分层:N+/N-T分期ER状况化疗方法是否绝经他汀类药物,随机分组,治疗后随访:5年复发和生存率,治疗5年,主要终点：无病生存率次要终点：无骨转移生存率，骨相关事件总生存率，不良反应，生化标记物,Winteretal.PresentedatSABCS2008,Abs#5101,N=206(6.1%),新辅助化疗/+ZOL,47,新辅助治疗AZURE,WinterMC,etal.SABCS,2008(Abst#5101),结论：新辅助治疗+ZOL能缩小肿瘤体积，并提高病理学完全应答率显示ZOL可能有直接的抗肿瘤作用,a多元分析(N=171).RITS：残余浸润性肿瘤大小,48,正在进行中的评估双膦酸盐抗肿瘤活性的临床研究,已完成入组；正在入组,49,总结1：唑来膦酸预防和治疗乳腺癌骨相关疾病,与一、二代双膦酸盐相比，唑来膦酸降低SRE风险的疗效更好氯膦酸或帕米膦酸治疗期间发生SREs或骨转移病变进展后，换用更强的双膦酸盐（唑来膦酸）可获得收益。包括：显著减轻骨痛显著降低骨标记物水平尚待进一步研究证实唑来膦酸每年注射2次（4mg/每6个月）可有效预防AIBL4项试验均获一致结果,50,总结1：唑来膦酸预防和治疗乳腺癌骨相关疾病,唑来膦酸可有效降低骨标记物（NTX）水平并改善部分患者生存显著降低首次SRE的发生风险显著降低死亡风险唑来膦酸抗肿瘤活性可能在将来使乳腺癌患者更多获益，无疾病生存时间更长ABCSG-12试验、AZURE试验,51,双膦酸盐临床应用常见问题,52,骨痛不能做为双膦酸盐使用的唯一标准,双膦酸盐使用时机：“影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状”1ECT异常，X线片、CT或MRI证实有骨转移ECT正常，X线片、CT或MRI证实有骨破坏,1.恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（2008版）,53,用药时间及停药指征,用药时间：长期持续使用，至少6个月停药指征：用药过程中监测到严重不良反应，且明确与双膦酸盐相关一般状况显著下降或不能耐受，医生判断患者不