（高分子化学与物理专业论文）生物相容的ph响应性三嵌段共聚物的合成及应用.pdf

j l 苏州大学学位论文使用授权声明 | f l | f i llli i l lii l l l i 1 y 17 316 9 3 本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定， 即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸 质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献 信息情报中心、中国科学技术信息研究所( 含万方数据电子出版社) 、 中国学术期刊( 光盘版) 电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子 文档，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数 据库进行检索。 涉密论文口 本学位论文属 在年一月解密后适用本规定。 非涉密论文口 论文作者签名：磊起薹曼企日期：塑丝盈翻幽 导师签名：堡塑耻日期：垒坐牡目 生物相容的p h 响应性三嵌段共聚物的合成及应用 中文摘要 中文摘要 生物可降解的两亲性嵌段共聚物，由于其具有良好的生物相容性和生物降解 性能，被广泛应用于生物医学领域，包括药物基因传输体系、组织工程等。本文 利用开环聚合( r o p ) 和原子转移自由基聚合( a t r p ) 相结合的方法设计合成两 种p h 响应的两亲性三嵌段共聚物，研究了它们在水溶液中的自组装行为，并初步 研究了它们在药物释放和基因输送方面的潜在应用。本论文的具体研究内容如下： 第一部分两亲性三嵌段共聚物m p e g b p c l - b p d m a e m a 以s n ( o c t ) 2 为催化剂，用聚乙二醇单甲醚( m p e g ) 为引发剂开环聚合8 己内 酯( 8 c l ) 合成两嵌段共聚物m p e g - b p c l ) 再将其与a 溴代异丁酰溴反应得到 a t r p 大分子引发剂m p e g b p c l b r ，然后通过a t r p 法引发甲基丙烯酸2 ( mn - 二甲氨基) 乙酯( d m a e m a ) 聚合，得到两亲性三嵌段共聚物m p e g b p c l b p d m a e m a 。利用f t - i r 、1 hn m r 、g p c ；t g a 对聚合物的化学结构、组 成、分子量及分子量分布进行表征。利用荧光探针法、t e m 和h p p s 研究了两亲 性三嵌段共聚物在不同p h 值的缓冲液中的自组装行为。研究结果表明，共聚物的 水溶液行为受亲疏水链段的长度、水相的p h 值等因素的影响。聚合物的稳定性实 验结果表明，该两亲性嵌段共聚物在酸性条件下容易发生酯键的断裂而水解，而 在中性条件下，聚合物相对比较稳定。细胞毒性测试( m t s 法) 结果表明，在相 同浓度下该三嵌段共聚物的毒性明显小于支化的聚乙烯亚胺( 2 5k d a ) ，具有良好 的细胞相容性。此外，我们研究了共聚物与d n a 的作用情况，以及用于疏水性药 物萘普生的体外释放。实验结果表明，聚合物绑定d n a 的能力随着p d m a e m a 链段的增长而增强；随着p c l 疏水链段的增长，聚合物的载药量增加，药物的释 放速率降低；而在碱性条件下的药物释放速率比中性条件下更快。 第二部分两亲性三嵌段共聚物p e e p b - p c l b p d m a e m a 首先合成双官能团引发剂2 羟乙基2 溴代异丁酸酯( h e b i ) 和环状单体2 - 乙氧基- 2 - 氧- l ，3 ，2 - 二氧磷杂环戊烷( e e p ) 。再以s n ( o c 0 2 为催化剂，用h e b i 对 c l 开环聚合制备h e b i p c l 均聚物，再利用h e b i p c l 中的末端羟基进一步对 性；p h 作者：张文玲 指导教师：倪沛红( 教授) s y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o no f b i o c o m p a t i b l e a n dp h - r e s p o n s i v et r i b l o c kc o p o l y m e r s a b s t r a c t s y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o no f b i o c o m p a t i b l ea n d p h r e s p o n s i v et r i b l o c kc o p o l y m e r s a b s 仃a c t b i o d e g r a d a b l ea m p h i p h i l i cb l o c ke o p o l y m e r sa r ew i d e l yu s e di nb i o m e d i c a lf i e l d i n c l u d i n gd r u g g e n ed e l i v e r ys y s t e ma n dt i s s u ee n g i n e e r i n gb e c a u s eo ft h e i re x c e l l e n t b i o c o m p a t i b i l i t ya n db i o d e g r a d a b i l i t y t h ep r e s e n tt h e s i sf o c u s e do nt w ok i n d so f p h - r e s p o n s i v ea n da m p h i p h i l i ct r i b l o c kc o p o l y m e r ss y n t h e s i z e db yac o m b i n a t i o no f r i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n ( r o p ) a n da t o mt r a n s f e rr a d i c a lp o l y m e r i z a t i o n ( a t r p ) t h e i rs e l f - a s s e m b l yb e h a v i o ri na q u e o u ss o l u t i o nw a ss t u d i e da n dt h e i rp o t e n t i a l a p p l i c a t i o n si nd r u ga n dg e n ed e l i v e r yw e r ea l s op r e l i m i n a r yi n v e s t i g a t e d t h em a i n c o n t e n t so f t l l i st h e s i sa l ei i s t e d 嬲f o l l o w s ： p a r t1 a m p h i p h i l i ct r i b l o e kc o p o l y m e rm p e g - b - p c l - 6 - p d m a e m a p o l y e t h y l e n eg l y c o lm o n o m e t h y le t h e r ( m p e g ) w a sf i r s tu s e dt oi n i t i a t et h e r i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no fs - c a p r o l a c t o n e ( - c l ) i nt h ep r e s e n c eo fs t a n n o u s o c t o a t e 【s n ( o c t ) 2 ，r e s u l t i n gi na l la m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e rm p e g - b - p c l ，w h i c h w a st h e nc o n v e r t e dt oa t r pm a c r o i n i t i a t o rm p e g - b - p c l - b rb yt h er e a c t i o nw i t h 2 - b r o m o i s o b u t y r y lb r o m i d e t h ea r n p h i p h i l i c t r i b l o c k c o p o l y m e rm p e g - b - p c l - b - p d m a e m aw a ss u b s e q u e n t l yp r e p a r e dt h r o u g ht h ea t r po f2 - ( d i m e t h y l a m i n o ) e t h y l m e t h a c r y l a t e ( d m a e m a ) u s i n gt h em p e g b - p c l b r 嬲i n i t i a t o r f t - i r , 1 hn m r , g p ca n dt g am e a s u r e m e n t sw e r eu t i l i z e dt oc h a r a c t e r i z et h ec h e m i c a ls t r u c t u r e ， c o m p o s i t i o n ，m o l e c u l a rw e i g h ta n dm o l e c u l a rw e i g h td i s t r i b u t i o n f l u o r e s c e n c ep r o b e m e t h o d ，t e ma n di - i p p sa n a l y s e sw e r ea p p l i e dt os t u d yt h es e l f - a s s e m b l yb e h a v i o ro f t h ea m p h i p h i l i ct r i b l o c kc o p o l y m e ri nd i f f e r e n tp hb u f f e rs o l u t i o n s ，w h i c hi n d i c a t e d t h a tt h e yw e r ea f f e c t e db yt h el e n g t ho f h y d r o p h i l i c h y d r o p h o b i cb l o c k s ，p nv a l u e so f w a t e rp h a s e ，e t e t h ep o l y m e rs t a b i l i t ya s s a ys h o w e dt h a tt h ec o p o l y m e rw a sn o ts t a b l e i na c i d i cc o n d i t i o nd u et ot h eh y d r o l i z a t i o no fe s t e rb o n d si np c lb l o c k ；w h i l ei nn e u t r a l c o n d i t i o n ，t h ec o p o l y m e rw a sm o r es t a b l e c e l lt o x i c i t yt e s t s ( m t sa s s a y ) i n d i c a t e dt h a t n l t h ec o p o l y m e r sw e r el e s st o x i ct ok ba n dh e k 2 9 3c e l l st h a nb r a n c h e dp e i ( 2 5k d a ) i n a d d i t i o n ，a g a r o s eg e lr e t a r d a t i o na s s a y sd e m o n s t r a t e dt h a tt h e s ec a t i o n i cn a n o p a r t i c l e s c a ne f f e c t i v e l yc o n d e n s ep l a s m i dd n a nv i t r or e l e a s eo fn a p r o x e nf r o mt h e s e n a n o p a r t i c l e si nd i f f e r e n tp h b u f f e rs o l u t i o n sw a sc o n d u c t e d ，d e m o n s t r a t i n gt h a th i g h e r p c lc o n t e n tw o u l dr e s u l ti nt h eh i g h e rd r u gl o a d i n gc o n t e n ta n dl o w e rr e l e a s er a t e a n d t h eh i g h e rp hb u f f e rs o l u t i o n ，t h ef a s t e rr e l e a s er a t e p a r t2 a m p h i p h i l i et r i b l o c kc o p o l y m e rp e e p - b - p c l - b - p d m a e m a ab i f u n c t i o n a li n i t i a t o r2 - h y d r o x y e t h y l - 2 一b r o m o - i s o b u t y r a t e ( h e b i ) a n dac y c l i c m o n o m e r2 - e t h o x y - 2 - o x o - i ，3 ，2 - d i o x a p h o s p h o l a n e ( e e p ) w e r ef i r s ts y n t h e s i z e d h e b l w a st h e nu s e dt oi n i t i a t et h er i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no fs - c lu s i n gs n ( o c 0 2a s c a t a l y s tt op r e p a r et h eh e b i - p c lh o m o p o l y m e r , w h i c hw a s t h e nu t i l i z e dt oi n i t i a t et h e r i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o no fe e p , r e s u l t i n gi nt h ed i b l o c kc o p o l y m e rp e e p b p c l f i n a l l y , t h ea m p h i p h i l i ct r i b l o c kc o p o l y m e rp e e p - b - p c l - b - p d m a e m aw a so b t a i n e d b yt h ea t r p o fd m a e m a u s i n gp e e p b - p c la st h em a c r o i n i t i a t o r 1 hn m r a n dg p c m e t h o d sw e r eu t i l i z e dt oc h a r a c t e r i z et h ec h e m i c a ls t r u c t u r e ，m o l e c u l a rw e i g h ta n d m o l e c u l a rw e i g h td i s t r i b u t i o n ，w h i c hs h o w e dt h a tt h eh e b i - p c lh o m o p o l y m e ra n d p e e p - b - p c ld i b l o c kc o p o l y m e rh a v eb e e ns u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e d k e y w o r d s ：a m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r s ，a t r p , r i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n ， b i o c o m p a t i b i l i t y , b i o d e g r a d a b i l i t y , p h - r e s p o n s e ，d r u gd e l i v e r y , g e n ec a r r i e r w r i t t e n b y ：w e n l i n gz h a n g s u p e r v i s e db y ：p e i h o n gn i ( p h d ，p r o f e s s o r ) i v 1j，；，_ 目录 第一章前言l 1 1 论文研究工作的意义”1 1 2 文献综述一2 1 2 1 医药用生物降解性高分子材料进展“2 1 2 1 1 天然可降解高分子2 1 2 1 2 化学合成的可降解高分子3 1 2 1 3 生物合成的可降解高分子”8 1 2 2 两亲性嵌段共聚物8 1 2 2 1p h 响应的嵌段共聚物9 1 2 2 2 温度响应的嵌段共聚物1 1 1 2 3 两亲性嵌段共聚物的生物医学应用”1 3 1 2 3 1 药物载体1 3 1 2 3 2 基因载体】7 1 3 本论文研究内容2 0 1 3 1m p e g b p c l b p d m a e m a 体系“2 0 1 3 2p e e p b p c l b p d m a e m a 体系“2 1 第二章两亲性三嵌段共聚物m p e g b p c l b - p d m a e m a 的合成及应用”2 2 2 1 三嵌段共聚物m p e g b p c l b p d m a e m a 的制备2 2 2 1 1 原料与试剂2 2 2 1 2 缓冲溶液的配制2 2 2 1 3 聚合反应步骤2 3 2 1 4 测试与表征“2 4 2 2 结果与讨论2 8 2 2 1 共聚物的合成及表征”2 8 2 2 1 1 核磁共振氢谱表征2 9 2 2 1 2 分子量及分子量分布3 0 2 2 1 3 红外光谱表征3 2 2 2 1 4 热重分析3 3 _ - 。1 。_ _ 。1 。一 2 2 1 5 元素分析3 4 2 2 2 两亲性三嵌段共聚物的水溶液行为3 4 2 2 2 1 临界聚集浓度( c a c ) 测试3 4 2 2 2 2 自组装形态研究”3 7 2 2 2 3 粒径测试4 0 2 2 3 聚合物的稳定性测试”4 1 2 2 4 聚合物的毒性测试“4 2 2 2 5 聚合物与d n a 相互作用的初步研究4 3 2 2 6 药物的装载与释放研究4 4 2 2 6 1n a p 标准曲线的绘制4 6 2 2 6 2 聚合物载药量的测定4 7 2 2 6 3 萘普生的体外释放实验4 8 第三章两亲性三嵌段共聚物p e e p - b p c l 6 p d m a e m a 的合成及应用5 0 3 1 三嵌段共聚物p e e p b p c l b p d m a e m a 的制备5 0 3 1 1 原料与试剂5 0 3 1 2 聚合反应步骤”5 0 3 1 2 1 双官能团引发剂2 羟乙基2 溴代异丁酸酯( h e b l ) 的合成 5 0 3 1 2 2 环状磷酸酯单体2 乙氧基2 氧1 ，3 ，2 二氧磷杂环戊烷( e e p ) 的合成5l 3 1 2 2 1 中间体2 氯1 ，3 ，2 二氧磷杂环戊烷( c p ) 的合成5 l 3 1 2 2 2 中间体2 氯2 氧代1 ，3 ，2 二氧磷杂环戊烷( c o p ) 的合 成”5l 3 1 2 2 3 环状磷酸酯单体2 乙氧基2 氧1 ，3 ，2 二氧磷杂环戊烷 ( e e p ) 的合j 或5 l 3 1 2 3 均聚物h e b i p c l 的合成5 l 3 1 2 4 两嵌段共聚物p e e p b p c l 的合成5 2 3 1 2 5 三嵌段共聚物p e e p b p c l b p d m a e m a 的合成5 2 3 1 3 测试与表征5 3 3 2 结果与讨论5 6 3 2 1 核磁共振氢谱表征5 6 3 2 2 分子量及分子量分布”5 9 第四章结论6 2 参考文献6 3 攻读学位期间撰写和发表的文章”7 5 蜀c 谢”7 6 l l 生物相容的p h 响应性三嵌段共聚物的合成及应用 第一章前言 第一章前言 1 1 论文研究工作的意义 纳米粒子具有超微小体积，能穿过组织间隙并被细胞吸收，可通过人体最小 的毛细血管，甚至还可以通过血脑屏障。这些特有的性质，使其在药物传输方面 具有许多优越性：( 1 ) 可缓慢释放药物，延长药物作用时间；( 2 ) 减少给药剂量， 减轻或避免毒副反应；( 3 ) 可实现靶向和定位给药，提高药物疗效，减少副作用； ( 4 ) 可提高药物的稳定性，有利于储存；( 5 ) 特殊的纳米粒子还可实现基因治疗 的目的。这些都是其他输送体系无法比拟的，纳米药物传送系统也成为药物释放 体系的热点。 近年来，分子中兼具亲水链段和疏水链段的两亲性嵌段共聚物由于在水溶液 中独特的相行为及其在生物医学工程领域的应用，越来越受到人们的关注。两亲 性嵌段共聚物在水溶液中可自组装成胶束，这些胶束大小在纳米尺寸范围内并且 具有核壳型结构。其疏水链段之间因憎水相互作用而聚集形成粒子的内核，外壳 则由亲水链段组成。纳米粒子作为药物释放载体可避免被网状内皮系统( r e s ) 快 速吞噬，延长在血液里的循环时间。纳米粒子还可定向输送药物到病灶部位且缓 慢释放，减少药物对人体正常组织的毒副作用。 迄今为止，已有许多的聚合方法可以用来合成结构规整的两亲性嵌段共聚物， 如活性阴离子聚合、可控活性”自由基聚合( c r p ) 、开环聚合等等。本研究利用 开环聚合( r o p ) 和原子转移自由基聚合( a 1 i 冲) 相结合的方法合成了两种两亲 性三嵌段共聚物。其中，我们选择的疏水链段是具有良好生物相容性和生物降解 能力的聚己内酯( p c l ) s 亲水链段选择的分别是具有优异生物相容性的聚乙二醇 ( p e g ) 和兼具生物相容性和生物降解性的聚磷酸酯( p e e p ) 。此外，我们还将具 有良好生物相容性和p h 响应性的聚甲基丙烯酸- 2 - n - - - 甲氨基) 乙酯 ( p d m a e m a ) 引入嵌段共聚物中，赋予它们以p h 响应性质，而且p d m a e m a 在水溶液发生质子化可以和d n a 发生复合，用于基因输送。三嵌段共聚物的结构 和性能经f t - i r 、1 hn m r 、g p c 和t g a 进行了表征。利用荧光探针法、t e m 、 h p p s 研究了两亲性三嵌段共聚物的水溶液性质，考察了它们的临界聚集浓度、聚 合物胶束的形态、尺寸及粒径分布、聚合物的稳定性。同时也通过m t s 方法测试 了两亲性三嵌段共聚物对k b 细胞和h e k 2 9 3 细胞的毒性；利用凝胶电泳试验研 第一章前言 生物相容的p h 响应性三嵌段共聚物的合成及应用 究了三嵌段共聚物与质粒d n a 的相互作用。并以此两亲性三嵌段共聚物作为药物 控释载体，考察了它们对萘普生( n a p ) 的控制释放行为。 本论文获得国家自然科学基金( n o 2 0 9 7 4 0 7 4 ) 、江苏省自然科学基金( n o b k 2 0 0 8 1 5 7 ) 、江苏省“青蓝工程”创新团队、苏州大学“先进化学与生物材料创新团 队”项目的资助。 1 2 文献综述 1 2 1 医药用生物降解性高分子材料进展 医药用高分子材料是一类新型材料，它在具备所需的应用功能和材料特性的 同时，还必须无毒和具有良好的生物相容性。在医药许多领域，医药用高分子材 料被广泛地应用，如吸收手术缝线、血管支架、骨板、植入剂以及药物缓控释载 体等。这类高分子材料应该在其所担负的功能完成后，能在体内随着人体的新陈 代谢自然消除或降解成无毒的小分子物质而随着人体的循环带出体外，这样就不 会使材料长期滞留于人体，产生不利的后果。 生物可降解高分子( b i o d e g r a d a b l e p o l y m e r s ) 【1 】系指在生物体内能被降解或酶 解，生成的小分子物质被机体吸收并排出体外的一类高分子材料。理想的生物可 降解聚合物应具有良好的生物相容性；良好的生物降解性、降解时间和药物释放 速率可调；无毒性、不引起炎症和突变反应；释药体系的安全性高，制备工艺简 单，无污染等。其生物降解机理可分为以下四种：加溶、生成电荷、化学水解和 酶催化水解。其中，化学降解是生物降解性高分子最重要的降解机理，在主链上 引入可水解的功能基团，可使水解发生在高分子主链上，这类水解是最受欢迎的， 因为水解产物的分子量比较小。影响高分子水解的因素主要有：化学键的类型、 水的摄取量、结晶度、相对分子量、p h 值和共聚物的组成的等。 按照来源不同，生物可降解高分子按来源可分为天然的、化学合成的和生物 合成的三大类。 1 2 1 1 天然可降解高分子 天然可降解高分子由于其品种多、来源丰富、成本低和具有易降解性，在生 物可降解高分子领域有着很重要的作用。主要包括纤维素、淀粉、壳多糖、胶原 蛋白明胶等。 ( 1 ) 淀粉淀粉是葡萄糖的高聚体，完全水解后得到葡萄糖。淀粉有直链淀 2 一 生物相容的p h 响应性三嵌段共聚物的合成及应用 第一章前言 粉和支链淀粉两类。直链淀粉含几百个葡萄糖单元，支链淀粉含几千个葡萄糖单 元。在天然淀粉中直链的约占2 2 * 旷2 6 ，它是可溶性的，其余的则为支链淀粉。 但天然淀粉有时不能很好地满足实际应用的要求，主要的问题有淀粉的亲水性、 颗粒的尺寸以及稳定性等等。因此，要使淀粉有实际应用价值，必须对淀粉进行 物理或化学的改性。用c a 2 + 或表氯醇交联形成网络结构将药物分子包裹于淀粉基 质中，用作控释给药系统。酶降解对淀粉结构和形态很敏感，因此，药物的释放 取决于淀粉所形成的网络结构。 ( 2 ) 纤维素纤维素是地球上最丰富的生物高分子，通过对纤维素分子上的 羟基进行酯化、硝化、醚化和氧化，可以制备具有各种性能的纤维素衍生物。其 中只有氧化才能使纤维素具有生物降解性，其降解产物为葡萄糖和葡萄醛酸。氧 化纤维素是在体内重吸收最快的一类聚合物。将其植入体内后，氧化纤维素吸收 周围液体，在数小时内，其拉伸强度明显下降，并逐步转变为棕黄色凝胶状物。 该凝胶状物进一步被溶蚀成碎片，溶解在周围液体中，纤维结构在数天内消失殆 尽，2 周后8 0 的氧化纤维素被机体吸收。自从2 0 世纪4 0 年代以来，氧化纤维素 已在外科手术中得到了广泛地应用，用氧化纤维素制备的可吸收止血剂和可吸收 粘连屏障剂已被美国食品与药物管理局( f d a ) 批准应用。 ( 3 ) 壳聚糖壳聚糖是目前研究得比较多的多糖类高分子，它是甲壳素脱乙 酰化的产物。甲壳素广泛存在于大自然中，在自然界中的含量仅少于纤维素，它 是一种甲壳类动物用以支撑和保护身体的物质。壳聚糖由于还有氨基，不溶于水 或碱，可溶于稀的盐酸、硝酸等无机酸和大多数的有机酸。在稀酸中，壳聚糖的 主链也会缓慢地水解。壳聚糖具有促进血液凝固的作用，可用作止血剂，它还可 用于伤口填料物质，具有灭菌、促进伤口愈合、吸收伤口渗出物、不易脱水收缩 等作用。壳聚糖能被生物体内的溶菌酶降解生成天然的代谢物，具有无毒、能被 生物体完全吸收的特点，因此用它作为药物的缓释基质，已有以壳聚糖作为基质 的缓释药物出售。 1 2 1 2 化学合成的可降解高分子 由于化学合成的生物降解高分子结构多样性和性能可调性，能够满足实际应 用中对其多方面性能的要求，因此它在医药、农业、环境保护等方面有着广泛的 应用前景，引起很多研究者的关注和兴趣。化学合成的降解聚合物的种类很多， 主要有聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯，以及它们的共聚物，还有聚磷酸酯、聚 第一章前言 生物相容的p h 响应性三嵌段共聚物的合成及应用 原酸酯和聚酸酐等。 ( i ) 聚乳酸( p l a )一般来说，由乳酸直接缩聚或阴离子开环聚合得到的 聚乳酸的分子量较低，要合成高分子量、高转化率的聚乳酸，需采用不阳离子型 或配位型开环聚合。 乳酸分为d 型( d l a ) 、l 型( l l a ) 和d l 型乳酸( d l l a ) ，分别聚合可得 到的高分子称为p d l a 、p l l a 、p d l l a 。其中p l l a 和p d l a 是半晶状高分子， 机械强度较好，常用作医用缝合线和外科矫正材料【2 ，3 】；p d l l a 是无定形高分子， 其水解速度要快于结晶性的p l l a ，常用作药物控制载体【4 1 。聚乳酸是一种无毒的， 有着较好的生物相容性的可降解聚合物，聚合物链在体内通过水解断裂成乳酸， 进而通过k r c b s 循环从人体消失。 ( i i ) 聚己内酮( p c l )一种结晶性聚合物，它的重复结构单元由5 个非极 性亚甲基和1 个极性酯基组成，这种结构使p c l 具有独特的性质，如其机械性能 与聚烯烃相似，与其他聚合物具有罕见的相容性质，同时又具有生物降解性。 8 _ 己内酯的均聚物或共聚物通过开环、加聚制得。通常选用辛酸亚锡或二水氯 化锡，选用的其他催化剂还有各种路易斯酸、碱金属和有机酸，聚合物的分子量 可通过加入链控制剂加以控制。由于分子中脂肪族酯键容易被水解，聚己内酯及 其共聚物均可以被生物降解，但聚己内酯的生物降解要比聚乳酸慢得多，因为聚 己内酯具有很大的烯属结构特征和结晶性。聚己内酯与其他生物降解性高分子的 共混物由于结晶性下降，酯键的可及性增大，水解速度显著增加。大量专利涉及 聚己内酯及其共聚物，它们主要应用于胶囊、缝线包衣、手术缝线和其它可吸收 医用制品，和其他上商用可吸收材料比较，聚己内酯柔性最大，易于加工，降解 速度也最小。 开环聚合反应是合成脂肪族聚酯的主要方法，开环聚合只受催化剂活性和外 界条件的影响，可得到高分子量高达1 0 6 的聚酯，而且反应易于控制。因此，开环 聚合成为聚合内酯、交酯的理想聚合方法。以下是几种用于内酯和交酯开环聚合 的催化剂。 ( 1 ) 自由基和两亲性离子催化剂通常自由基对内酯的聚合效果不好，聚合物 的分子量不高，转化率低。b a i l e y 等【5 】用氯代乙烯酮缩二醇自由基引发聚合合成脂 肪族聚酯，成功地合成了聚( 丫丁内酯) 。通常 t - t 内酯不能发生开环聚合，这一 反应机理也适应于制备其它聚酮、聚酰胺和聚碳酸酯等。 4 生物相容的p h 响应性三嵌段共聚物的合成及应用 第一章前言 ( 2 ) 阳离子催化剂用于内酯和交酯开环聚合的阳离子催化剂主要分为：( a ) 质子酸( h c i ，r c 0 2 h ，r s 0 3 h 等) ；( b ) l e w i s 酸( a i c l 3 ，f e c l 3 ，f e c l 2 ，b f 3 ，b b r 3 ，a i b r 3 ， t i b r 4 ，s n b r 4 ，s n c l 2 ，s n c i n 等) ；( c ) 烷基化试剂( c f 3 s 0 3 c h 3 ，f s 0 3 c h 3 ， f s 0 3 c h 2 c h 3 ) 。 ( 3 ) 阴离子催化剂由阴离子中心引发的活性聚合反应机理已得到了深入研 究【6 , 7 1 ，较典型的是醇钠、醇钾、丁基锂等。与羟基化合物相比，烷氧化合物具有 足够的亲核性引发己内酯聚合。由叔丁基锂引发已内酯聚合可以得到大量环状低 聚物。由活性端基的“反咬”反应导致环低聚物的生成。 ( 4 ) 辛酸亚锡在内酯和交酯的开环聚合催化剂中最常用的是辛酸亚锡，即 锡( i i ) 的2 乙基己酸盐( s n ( o c t ) 2 ) 。它是比较有效的催化剂、具有较快的反应速 率、可以得到产率高和分子量高及光学纯度好的聚酯材料。 ( 5 ) 锌系列催化剂用z n c l 2 ，z n e t 2 ，z n ( a c a c ) 2 ，z n e t 2 a i e t 3 h 2 0 和a l ( a c a c ) 3 引 发丙交酯的本体聚合，在1 5 0o c 反应1 0 5 0h ，转化率达6 3 0 o - - 9 5 ，聚合物的分 子量在2 8 9 0 万，分子量分布指数1 5 2 1 5 。其中z n e t 2 a 1 e t 3 为最活泼体系。z n c l 2 体系是很强的l e w i s 酸，对酯交换反应影响很大，得到的聚合物是非晶态的。 z n e t 2 a l ( o i p r ) 3 活性中等。a l ( a c a c ) 3 体系给出的聚合物分子量最高，谱图最简单， 表明酯交换反应是相当的微弱【引。 ( 6 ) 铝系列催化剂铝的烷氧化物引发内酯的开环聚合在1 9 7 5 年已有报导， 认为机理是酰氧键断裂而不是烷氧键断裂，每个催化剂分子中有3 个烷氧基团， 但只有1 个是有活性的。 ( 7 ) 稀土催化剂能够开环聚合内酯和交酯的稀土催化剂种类很多，主要有： 稀土烷氧、芳氧化合物，稀土氯化物，稀土胺化物，稀土酸式盐和茂稀土配合物。 ( 8 ) “无毒”催化剂一般来说，“无毒”的催化剂是中心原子无毒性的催化剂， 如：钾、钠、镁、铁、钙类催化剂。其中铁和钙在生物体中含量较大，且容易修 饰。有关无毒的催化剂月f 发剂体系的研究最初是由k r i c h e l d o r f 开始的f 9 】。他们用 乳酸钙为l a 的催化剂，得到了转化率高于9 0 、分子量达到5 x 1 0 4 的聚乳酸，但 是有一些消旋化反应发生【1 0 1 。景遐斌等【1 1 , 1 2 研究了有机氨钙催化剂催化聚合脂肪 族聚酯进行了深入的研究，发现该催化剂催化聚合具有准活性的特点，并合成了 一系列聚合物。 第一章前言 生物相容的p h 响应性三嵌段共聚物的合成及应用 ( i i i ) 聚氰基丙烯酸酯 氰基丙烯酸酯是一类具有很强反应活性的单体，在 各种介质中如水中都很容易聚合；同时又具有很强的粘结性能，作为医用胶。聚 氰基丙烯酸酯的主链结构为c c 键，一般来说，是很难断裂降解的，但由于其在 同一碳原子上既连有氰基又连有酯基的结构特点，c c 链可以水解断裂从而使这类 聚合物具有生物降解性。由于其具有生物降解性，又易于制备，许多研究者将其 应用于微米、纳米粒子给药系统。 聚氰基丙烯酸酯可通过自由基、阴离子或两性离子聚合制得。但其自由基聚 合的速度很慢，强烈依赖于聚合的温度和自由基浓度。阴离子或两性离子的聚合 速度快且易于控制。聚氰基丙烯酸酯粒子体外降解研究表明，聚合物在缓冲液中 的降解不仅与p h 值和聚合物酯基的大小有关，还与聚合物粒子表面、粒子大小、 聚合物分子量及其分布有关。低分子量聚合物水溶性、塑性和扩散性较大，其降 解属于本体而不是表面降解。 ( i v ) 聚磷酸酯( p o l y p h o s p h o e s t e r s ) 由于其结构类似于天然含磷大分子， 具有较强的生物相容性、优异的生物降解性、细胞亲和能力和细胞膜的通透能力， 聚磷酸酯主链上的磷酸酯键在生理条件下易于水解，而且其结构可变性高，有利 于进行结构修饰及功能化。因此，在生物医学领域中愈来愈受到关注。其结构如 图1 1 所示，根据侧链所带基团r 的不同，可以分为以下四种1 1 3 】：p o l y p h o s p h i t e ， p o l y p h o s p h o n a t e ，p o l y p h o s p h a t e 和p o l y p h o s p h o r a m i d a t e 。其中p o l y p h o s p h a t e 研究的 较多，如聚2 乙氧基2 氧1 ，3 ，2 二氧磷杂环戊烷( p e e p ) 和聚2 异丙氧基2 氧1 ， 3 ，2 二氧磷杂环戊烷( p p e p ) ，它们都是水溶性的聚磷酸酯。 七咖一。杀 p o l y p h o s p h i t e 健渊一。杀 七譬渊一。杀 p o l y p h o s p h o e s t e r 七 c r 。ir - r - 2 r 3 。杀 - p o l y p h o s p h o n a 协 七 。一。杀 o r l 。 p o l y p h o s p h a t e 谗渊一。杀伴。巾。杀 r m r 2 p o l y p h o s p h o r a m i d a t e 图1 1 聚磷酸酯的结构示意图 f i g u r e1 1t h es c h e m a t i cs t r u c t u r eo fp o l y p h o s p h o e s t e r s ( 1 3 】 6 生物相容的p h 响应性三嵌段共聚物的令成及应用 第一章前言 聚磷酸酯的合成方法一般有四种：熔融缩聚、界面缩聚、溶液缩聚和开环聚 合。熔融缩聚需添加l e w i s 酸为催化剂，与高温下长时间反应。界面缩聚实施方 便，可得到较高分子量聚合物，但并非所有双羟基单体的盐均易溶于水，应用范 围受到限制。溶液缩聚是通用性较好的方法，但反应速度慢，所得的聚合物分子 量较低。开环聚合是用环状单体来聚合的。 与其它常见的化学生物可降解性聚酯的结构相比，如聚乳酸( p l a ) ，聚己内 酯( p c l ) 等，聚磷酸酯的主链上含有五价磷原子，因此，其侧链更容易功能化， 可以很方便地修饰上许多功能性基团或是药物分子，得到各种功能化的聚磷酸酯。 此外，聚乳酸等聚酯在生物体内发生降解后，降解产物中的酸性物质会使生物体 内部组织局部的p h 值降低，从而产生炎症等一系列副作用，而聚磷酸酯降解后的 产物不会产生这样的结果。众多的优点使得聚磷酸酯的研究也因此成为生物可降 解材料领域的一个热点，国外研究者主要以波兰科学院的p e n c z e k 教授【1 4 , 1 5 】，美国 杜克大学的梁锦荣教授( l e o n gkw ) 1 6 , 1 7 和日本关西大学的1 w a s a k i 教授为主 i s - 2 1 】。国内研究者主要是