（生物医学工程专业论文）氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟.pdf

驰犬o m v e r 摹s i i y 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 为1 0 、3 0 、6 0 、1 0 0 、1 5 0 m w c m 2 时，光动力引起的氧消耗及组织内氧分布和 单态氧产量，由此确定合适的血管参数、光敏剂浓度和光功率密度。最终，由以 上确定的各参数，观察光照时间分别为1 、5 、l o 、2 0 、3 0 s 时，组织内氧浓度的 变化，并进一步改变断续光参数，分析组织氧浓度的变化及单态氧产量变化。 仿真结果： 1 血管半径为2 、3 、4 、5 、6 1 u n 时，对应氧的扩散距离分别为1 7 6 、1 8 6 、 1 9 3 、1 9 9 、2 0 5 岬，血管外壁氧浓度按3 3 、3 9 、4 5 、5 0 、5 7 、6 3g m 变化时，氧 扩散最大距离分别为1 5 1 、1 6 2 、1 7 2 、1 8 3 、1 9 1 、2 0 4 p a n 。 2 光敏剂浓度固定，光功率密度由1 0 增大到1 5 0 m w e m 2 ，光动力作用的 最大范围由1 6 5 减小到7 9 1 u n ，对应的氧消耗速率由0 9 2 增大到1 3 8 5o m s 。 3 固定光功率密度，光敏剂浓度依次取3 、5 、6 、8 、1 0 t a m ，对应光动力 作用最大范围分别为1 4 9 、1 3 2 、1 2 6 、l1 6 、1 0 8 p m ，对应的氧消耗速率分别为 1 6 6 、2 7 7 、3 3 2 、4 4 3 、5 5 3i z m s 。 4 血管半径为6 p m ，外壁氧浓度为6 3 l a m ，光敏剂浓度5 “m ，光功率密度 为3 0 m w c m 2 时，分别照射l 、5 、1 0 、2 0 s 后，组织内的低氧区域分别为1 7 3 、 3 7 7 、5 2 8 和6 8 。 5 断续光中无照射一段时间后，组织氧浓度会有一定程度的回升，以光动 力作用范围中点为例，无光照时间分别为5 、1 0 、1 2 、1 6 、2 0 s 之后，氧浓度分 别回升至o 7 8 、1 3 8 、1 5 7 、2 2 6 、2 7 3o m 。 结论： 1 同等条件下，低光功率密度相对于高光功率密度照射，光动力会有较低 的氧消耗和较大的治疗区域，但是有着较低单态氧产量。 2 在氧充足的条件下，光动力过程中氧消耗速率和单态氧产量与组织中氧 浓度几乎无关，取决于光功率密度与光敏剂浓度的乘积。 3 断续光照射会使组织低氧区域内氧浓度明显恢复，且光动力再次开始时 h s 中u ny a 山t - , 啦；。焘烹 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 单态氧的产率有着显著的提高，但是随着无光照时间的增长，氧恢复速度和单态 氧增加比例逐渐减小。 关键词：光动力疗法，数学模型，氧浓度，单态氧，断续光照射 i l l 中山犬謦 $ 哺y t s e nu h i v e r s r i y 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 c o m p u t e r s i m u l a t i o ns t u d yo ft h ee f f e c to f l - - o j1 o x y g e nd i s t r i d u t i o no np n o t o d v n a m l c t h e r a p yl i l lt u m o r i- m a j o r ：b i o m e d i c a le n g i n e e r i n g p o s t g r a d u a t e ：l i nl v s u p e r v i s o r ：x i a o y u a _ _ nl i a s s o c i a t ep r o f e s s o r a bs t r a c t p h o t o d y n a m i ct h e r a p y ( p d t ) i sat h e r a p yi nw h i c hp h o t o s e n s i t i z e r sh a v e a c c u m u l a t e di nd i s e a s e dt i s s u e s ，a n d 锄a c t i v a t e db ys p e c i f i cl i g h tt op r o d u c es i n g l e t o x y g e na n dr e a c t i v eo x i d a t i v es p e c i e s b o t hp r o c e s s e sr e s u l ti nc y t o t o x i ce f f e c t so n b i o l o g i cm a c r o m o l e c u l e ss u c ha sp r o t e i n ，n u c l e i ca c i da n dl i p o i dt od e s t r o yt h ec e l l a n dt i s s u e p d tr e a c t i o nm e c h a n i s m si n c l u d et y p eia n di ir e a c t i o nm e c h a n i s m t h e s i n g l e to x y g e ni s t h em a i np r o d u c t i o no ft y p ei ir e a c t i o nm e c h a n i s m ，w h i c hi s c y t o t o x i co nc e l l s t h et y p ei ir e a c t i o nm e c h a n i s mi n c l u d e st h r e ee l e m e n t s ：l i g h t ， p h o t o s e n s i t i z e ra n do x y g e n a tp r e s e n tt h er e s e a r c ho fp d ti sm a i n l ya b o u tl i g h ta n dp h o t o s e n s i t i z e r b u t l i t t l eh a sb e e nd o n ea b o u tt h ee f f e c to fo x y g e nd i s t r i b u t i o no np d t , e s p e c i a l l yt h e r e s e a r c ho np d tm a t h e m a t i c a lm o d e li n c l u d i n gl i g h td i s t r i b u t i o ni nt i s s u ea n d m e t a b o l i co x y g e nc o n s u m p t i o nr a t eh a s n tb e e nr e p o r t e d t h u sw ed e c i d et ob u i l da m a t h e m a t i c a lm o d e lt os t u d yt h ei n f l u e n c eo fl i g h ts o u r c e ，p h o t o s e n s i t i z e ro no x y g e n d i s t r i b u t i o na n dt h ep r o d u c t i o no fs i n g l e to x y g e ni nt i s s u e ，a n df i n do u tt h ei n f l u e n c e o fo x y g e no np d tt r e a t m e n t m e t h o d s ： an e wm a t h e m a t i c a lm o d e la b o u tp d t r e f l e c t i n gt y p ei ir e a c t i o nm e c h a n i s mi s b u i l t 埘t l lm o n t e c a r l om o d e l ，曲c y l i n d r i c a lm o d e l ，f c i kl a wa n do t h e rt h e o r i e s 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 b ycp r o g r a m m i n gl a n g u a g e f i r s t l y , t h ed i s t r i b u t i o no fl i g h ti nt i s s u e si sm o d e l e db y c h a n g i n go p t i c a lp a r a m e t e r so ft i s s u e s e c o n d l y ，d i f f e r e n tg r o u p so fr a d i u so ft h e b l o o dc a p i l l a r yi n2 、3 、4 、5 、61 m aa n dc o n c e n t r a t i o no fo x y g e na tt h ew a l lo ft h eb l o o d c a p i l l a r yi n3 3 ，3 9 、4 5 ，5 0 ，5 7 ，6 3r t mi ss e tt os t u d yt h ed i s t r i b u t i o no fo x y g e ni n t i s s u e t h i r d l y , t h ep h o t o s e n s i t i z e rc o n c e n t r a t i o na t3 ，5 、6 ，8 ，100 h i a n dl i g h tp o w e r d e n s i t ya t1 0 、3 0 、6 0 、1 0 0a n d1 5 0 m w e m 2i ss e tt oo b s e r v et h ed i s t r i b u t i o no f o x y g e na n dp r o d u c t i o no fs i n g l e to x y g e n , t h u st h ep a r a m e t e r s o fl i g h ta n d p h o t o s e n s i t i z e ra r ed e t e r m i n e d f i n a l l y , t h ec h a n g eo fo x y g e na n dt h ep r o d u c t i o no f s i n g l e to x y g e na r eo b s e r v e df o r3 0 s ，a n dt h e nt h ed a r kt i m ei sc h a n g e d t of i n do u th o w o x y g e na n ds i n g l e to x y g e n i sr e c o v e r e d s i m u l a t i o nr e s u l t s ： i t h ed i f f u s i o nd i s t a n c eo f o x y g e ni s1 7 6 、1 8 6 、1 9 3 、1 9 9 、2 0 5l m a w h e nt h e b l o o dc a p i l l a r yr a d i u si s2 ，3 ，4 ，5 ，6r t mr e s p e c t i v e l y t h ed i f f u s i o nd i s t a n c eo f o x y g e ni s1 5 1 ，1 6 2 ，1 7 2 ，1 8 3 ，1 9 1 ，2 0 4 1 m a w h e nt h eo x y g e nc o n c e n t r a t i o n a tt h e w a l lo f t h eb l o o dc a p i l l a r yi s3 3 、3 9 、4 5 、5 0 、5 7 、6 3 州，r e s p e c t i v e l y 2 t h er e a c t i o nd i s t a n c eo fp d td e c r e a s e sf r o m16 5t o7 91 u na n dt h eo x y g e n c o n s u m p t i o nr a t ei n c r e a s e sf r o m0 9 2 t o13 8 5l 止v l sw h e nt h e p h o t o s e n s i t i z e r c o n c e n t r a t i o ni sf i x e da n dt h el i g h tp o w e rd e n s i t yi n c r e a s e sf r o m10t o15 0m w c m 2 3 t h er e a c t i o nd i s t a n c eo f p d ti s1 4 9 、1 3 2 、1 2 6 、1 1 6 、1 0 8 i n n ，a n dt h er a t e o f o x y g e nc o n s u m p t i o ni s1 6 6 、2 7 7 、3 3 2 、4 4 3 、5 5 3p m s w h e nt h el i g h tp o w e r d e n s i t yi s f i x e da n dt h ei n c r e m e n to fp h o t o s e n s i t i z e ri s 3 、5 、6 、8 、10i - t m ， r e s p e c t i v e l y 4 t h ep r o p o r t i o no fa n o x i aa r e at ot h ew h o l et i s s u ei s17 3 、3 7 7 、5 2 8 a n d6 8 w h e nt h eb l o o dc a p i l l a r yr a d i u si s6p m ，t h eo x y g e nc o n c e n t r a t i o no u b i d e v 中山犬等 刚y a t - s e i qu n i v e r s i t y 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 t h ec a p i l l a r yi s6 3 州，t h ep h o t o s e n s i t i z e rc o n c e n t r a t i o ni s5 山，t h el i g h tp o w e r d e n s i t yi s3 0m w c m 2 ，a n dt h el i g h ti r r a d i a t i o nt i m ei s1 、5 、1 0 、2 0 sr e s p e c t i v e l y 5 d u r i n g t h ep e r i o do f5 、10 、12 、16 、2 0 sw i t h o u tp d t ，t h ec o n c e n t r a t i o no f o x y g e ni sr e c o v e r e d ，f o re x a m p l e ，a tt h em i d p o i n to fr e a c t i o n , t h eo x y g e n c o n c e n t r a t i o ni sr e c o v e r e dt o0 7 8 、1 3 8 、1 5 7 、2 2 6 、2 7 3 州 c o n c l u s i o n s ： 1 u n d e rt h es a m ec o n d i t i o n , t h ei r r a d i a t i o n 、i t l lh i g h e rl i g h tp o w e rd e n s i t y h a sl o w e ro x y g e nc o n s u m p t i o na n dt h el a r g e rt r e a t m e n ta r e at h e nl o w e rl i g h tp o w e r d e n s i t y , a l t h o u g ht h ep r o d u c t i o no fs i n g l e to x y g e ni sl o w e r 2 i nt h ea r e a 诮ms u f f i c i e n to x y g e nc o n c e n t r a t i o n ，t h ep r o d u c t i o no fs i n g l e t o x y g e ni sd i r e c t l yp r o p o r t i o n a lt ot h ep r o d u c to fs e n s i t i z e rc o n c e n t r a t i o na n dl i g h t p o w e rd e n s i t yw i t hl i t t l er e l e v a n c et o 、i 廿lo x y g e nc o n c e n t r a t i o n 3 i nt h ea n o x i aa r e a , t h ef r a c t i o n a t e dl i g h ti r r a d i a t i o nl e a d st oo b v i o u so x y g e n r e c o v e r ya n ds i g n i f i c a n t l yh i g h e rp r o d u c tr a t eo fs i n g l e to x y g e nw h e ni r r a d i a t i o n r e s u m e s h o w e v e r , t h ei n c r e a s er a t ei sl o w e rw h e nt h ef r a c t i o n a lt i m ee l a p s e s k e yw o r d s ：p h o t o d y n a m i ct h e r a p y , m a t h e m a t i c a lm o d e l ，c o n c e n t r a t i o no fo x y g e n ， s i n g l e to x y g e n ，f r a c t i o n a t e dl i g h t v i 中山犬警 s u ny a t - s e nu m v 目玛f n r 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 英文缩写及中英文对照 原创性声明 本人郑重声明，所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容 外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品 成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以 明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名 日期瞻6 ：9 f 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论 文的电子版和纸质版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复 制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室被查阅，有权将学位 论文的内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其 他方法保存学位论文。 学位论文作者签 日期呼占月 导师签名夕蓦故 日缈中g 月- 日 囝s 中u ny a 山t - s e n 摅 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 第一章前言 1 1 光动力原理及其发展现状 光动力疗法( p h o t o d y n a m i ct h e r a p y ，p d t ) 是一种治疗肿瘤等疾病的新方法， 是由可见光、近红外光或紫外光照射，通过生物组织中激发态光敏物质的退激而 引起的一系列物理、化学和生物学过程。光动力疗法有三个因素构成：光敏剂， 光和氧。其原理是利用光敏剂分子接受某些波长的光能后通过光化学反应和能量 传递过程将光能转化为分子内能，在有氧条件下，产生多种活性氧物质( r e a c t i v e o x y g e ns p e c i e s ，r o s ) ，包括单线态氧、氧自由基、羟自由基等等，从而对蛋白 质、核算和脂类等生物大分子产生破坏作用，使细胞的结构和功能受到严重影响， 导致细胞凋亡或死亡，而起到治疗作用【l j 。 1 9 0 3 年j e s i o n e k 和t a p p e i n e r 已应用伊红致敏肿瘤，引起肿瘤细胞破坏。1 9 7 6 年k e l l y 和s n e l l 应用血卟啉衍生物( h e m a t o p o r p h y r i n ，h p d ) 成功治疗膀胱肿 瘤。近年来p d t 治疗肿瘤逐步受到关注，p d t 治疗具有相对特异性杀伤肿瘤细 胞、对健康组织损害较小等特点，光动力疗法作为一种全新的治疗肿瘤的手段已 成为目前一个研究的热点，目前已被美、英、德、日等国家正式批准用于多种肿 瘤的治疗【2 j 。迄今为止，p d t 治疗的肿瘤多达数十种，包括食管癌、肺癌、脑瘤、 头颈部肿瘤、眼肿瘤、咽癌、胸壁肿瘤、乳腺瘤、胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、膀胱 癌、妇科肿瘤、直肠癌、k a p o s i 肉瘤、皮肤癌等【3 叫，同时作用于老年型眼底黄 斑病变，皮肤鲜红班痣等非肿瘤的良好病变i r l 。 1 2 光动力反应机制及各因素的影响 光动力疗法是在光敏剂的参与下，经光激发使得有机体、细胞或生物分子发 生机能及形态变化，从而使之坏死。光敏剂分子在光的照射下，吸收一定的光能 由基态跃迁之激发态，由于激发态不稳定，处于激发态的光敏剂返回原始基态， 在这过程中光敏剂分子释放能量，同时与周围的其他分子发生相互作用。光动力 治疗的化学机制主要包括i 型反应，i i 型反应两种机制，如图1 1 所示。光敏剂 中y a 山t - s e 。慧烹 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 吸收特定波长的光后，可由基态激发跃迁至单重态，而三重态或经辐射荧光释放 能量后返回基态，或跃迁至三重态，此时三重态光敏剂与底物发生电子转移，产 生底物或光敏剂的自由基或自由基离子，再和周围的氧分子反应产超氧阴离子自 由基及羟基自由基等，此即i 型反应；而i i 型反应是指三重态光敏剂与基态氧分 子之间发生能量传递生成单态氧，而其是一种高反应活性物质，具有亲电子性， 能高效氧化生物分子，与不饱和脂肪酸、蛋白质、核酸等反应而产生损伤效应， 最终导致细胞死亡。i 型机制与i i 型机制同时出现，二者比例取决于光敏剂的性 质、底物、氧浓度及光敏剂与底物的相互作用。 氧化产物 o x y g e n a t e d p r o d u c t s 氧分子 0 2 自由基或自 r a d i c a i so r 由基离 r a d i c a l 基态光敏剂 氧化产物 o x y g e n a t e d p r o d u c t s 氧 氧化的光敏剂檀氧阴离子 s e n s o x + o i 一 图1 1 光动力i 和i i 型反应机制示意图 光动力疗法效果的好坏很大程度上取决于照射光的选择、组织中光分布、光 照时间、光敏剂的种类、浓度及组织内氧的存在状态，所有这些因素相互作用， 相互影响。 1 2 1 组织光学特性 光动力疗法是利用光照射到肿瘤组织，与滞留在组织中的光敏剂发生光物 理、光化学反应产生毒性物质破坏肿瘤组织，达到治疗目的。光在光动力过程中 起“动力”作用，触发其与光敏剂的反应。因此，光在滞留光敏剂肿瘤组织中的 传播和分布，是光动力疗法研究工作的基础和前提。光在组织的分布对于光是否 能够提供足够的照射范围和足够的光剂量对于光动力疗效有着十分重要的作用i s , 川，而光在组织中分布与组织自身的光学参数、生物特性及所用照射光的种类、 2 囝s 中u ny a 山t - s e n 失u i 。t c e r 謦s i t y 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 功率等诸多因素有着紧密关系。光动力疗法中所要使用的光剂量与组织光的分布 有着密切的关系。同时由于光敏剂的存在，使得组织光学参数发生相应的变化， 并且在治疗过程中由于对细胞的杀伤或者血管的损伤同样造成了组织内光学参 数的改变【i o l ，同样影响组织内光分布，j o h a n s s o n 等人就提出可能是由于组织自 身的多样性及照射治疗短期反应引起组织光学参数的变化，改变组织内原有的光 分布从而使得光动力治疗前列腺的效果产生了影响l 。h o l l m a r k 等人证明笔形 光束在组织内剂量的分布不同于均匀光束i l 引，所以，光在生物组织中的传播问题 是光动力疗法中的一个重要研究内容。 1 2 2 光波长、功率密度及照射时问因素 在光动力治疗中，激光的波长、功率密度和能量密度对治疗的效果有着很大 的影响【8 9 ，1 0 , 1 1 , 1 3 j 。对于特定光敏剂一般有相应的激发波长，光敏剂在该波长照射 下，到达最大的激发效率，当波长改变时，由于光敏剂受激发效率减小，激发态 光敏剂分子数量减少导致了单态氧数量减少，因而影响了光动力治疗疗效。光源 的选择除了考虑光敏剂的吸收光谱特征外，还要考虑选择光要有一定的组织穿透 性，光波长越长，在组织中的穿透性越强，就更有利于对深部病变的治疗。 光动力疗法中光剂量的确定，在光动力研究中最为广泛、也倍受关注。光剂 量的描述在许多文献中都有报道，表述也因人而异i i3 1 4 1 。对于不同的功率密度， 光在组织中的穿透深度及对光敏剂的激发会有不同的变化，导致光动力疗效发生 改变1 1 5 , 1 6 1 。v e e n h u i z e n 等人指出类似于放疗方法，光动力同样存在着在低光功率 时可能出现非致命损伤的细胞修复，而在高功率时对于氧的高消耗会降低治疗效 果【1 7 1 。f o s t e r 等人在能量密度相同的情况下，采用功率密度分别为2 0 0m w c m 2 、 10 0m w c m 2 和5 0 m w c m 2 照射f i c s h e r 雌鼠r 3 2 3 0 a c 乳腺癌组织，发现肿瘤体 积倍增时间随功率密度的减小而延长【l s l 。h e n d e r s o n 等人研究了光功率密度对于 光动力治疗效果的影响，他们提出以功率密度为1 5 0 m w c m 2 和3 0 m w c m 2 的光 源用于光动力治疗时，高功率密度的照射会导致治疗区域出现缺氧状态，影响光 动力效果【1 9 1 。h e n n i n g 等人同样提出在功率密度分别为5 0m w c m 2 与2 0 0 m w c m 2 等光剂量照射下会引起有效治疗区域的改变1 2 0 1 。 3 驰慧烹 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 光动力作用过程中，不同的照射条件下，即连续光照射和断续光照射同样会 对结果产生不同的影响，b m i j i n 等人已经证明在临床前期实验及临床光动力治疗 中，光照间隔2 h 的a l a p d t 中治疗效果有着十分显著的提升【2 。而c u r n o w 等 人的研究表明采用间断照光的方式，在无光照射期间组织内氧的浓度会有明显的 回升，这就不同于连续照射时引起的氧不可逆性的损耗 2 2 j 。f o s t e rt h 等人通过 实验证明采用3 0 s 照射、3 0 秒黑暗间隔的照射方式雌鼠r 3 2 3 0 a c 乳腺癌细胞组 织，肿瘤组织的生长周期要明显长于相同光剂量下的连续光照射【1 9 1 。 1 2 3 光敏剂因素 光敏剂是一种能选择性浓集于靶细胞的化学物质，它在适当波长光的激发下 能产生光动力效应而破坏靶细胞。目前对于光敏剂因素的研究主要是关于光敏剂 种类及光敏剂浓度两方面【2 3 2 4 ，2 5 1 。光敏剂种类决定了光动力反应机制种类以及光 敏剂激发速率、与周围组织或者氧的反应概率，从而对光动力疗效产生影响【2 6 2 7 1 。 光动力疗法是建立在光敏剂吸收光之后产生的毒性物质损伤细胞的基础之上，没 有光敏剂的地方，光动力损伤也就不存在，因此，光敏剂在组织中的分布就有了 重要的意义。光动力作用过程中使光敏剂浓度发生改变，使被可激发光敏剂分子 数目改变导致了单态氧的产生几率改变，从而影响光动力治疗效果【2 引。 1 2 4 氧浓度因素 光动力i i 型反应机制中对肿瘤细胞的杀伤作用的直接媒介是单态氧，而其 来源为组织中的分子氧，因此氧是参与光动力作用的重要反应物，组织中的氧含 量对光动力的效果有着至关重要的决定作用。许多文献已经证樊2 9 ，3 0 , 3 1 1 ，光动 力过程中会出现显著的氧含量的改变，f r a n z e e k 等人的研究表明，组织氧在光 动力疗效过程中耗竭的现象确实存在【3 2 】。氧在光动力i i 型反应机制有着重要的 作用，组织内氧含量足够高时，光动力反应与氧浓度没有很大关系，但是在氧含 量较低的情况下，光动力反应也可能不产生疗效p 3 3 4 1 。s c h o u w i n k 等人提出在 光动力治疗时，由于血管损伤导致氧含量降低，影响光动力治疗效果【3 5 1 。由于 光动力作用，可以使被照射治疗区域的氧浓度有明显降低，导致单态氧产率降低， 4 s 中u n ，a 山t - s e n 慧烹 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 影响光动力疗效。因此，明确光动力过程中组织内氧消耗及浓度的变化对于制定 合理的照光时间及提高光动力疗效有着十分重要的意义。 1 3 光动力数学模拟现状 数学建模是利用数学语言( 符号、公式与图像) 模拟现实的模型，其基本特征 是把现实模型抽象、简化为某种数学结构，再求出模型的解，验证模型的合理性， 并用该数学模型所提供的解答来解释现实问题。数学建模或者能解释特定现象的 现实状态，或者能预测到对象的未来状况，或者能提供处理对象的最优决策或控 制。目前已有应用数学建模的方法研究光动力主要应用在两个方面：一是对于光 动力中某一机理进行建模研列1 2 ，3 4 , 3 6 ，3 7 1 ，另一方面是针对肿瘤治疗剂量研究数 学模型与处理效果之间的联烈1 6 ，1 8 ，3 8 1 。 通过建立光动力疗法的数学模型，构建光动力疗法中涉及到的多个过程的数 学模型对于进一步研究光动力疗效成为十分重要的一种方法，p d t 过程受多个 因素的影响：激光剂量、光敏剂剂量、氧含量及它们之间的相互作用，使单一因 素的变化会影响多个环节、并使最终的结果呈现非线性改变。光动力治疗剂量与 疗效的复杂关系，使对p d t 量效关系的精确描述需要借助更多数学、计算机科 学的帮助。光动力模型的建立非常复杂，因素较多，包括光分布、光敏剂浓度分 布及代谢变化、氧扩散、氧消耗及供给和组织几何模型等等，综合起来主要包括 以下几种：物理过程，如光在组织中的分布【3 6 1 和药物的扩散、代谢过程【4 7 l ； 化学过程，如光敏剂受光激发产生光毒性物质的过程；生物学过程，如血药浓度 的变化，血液中氧浓度的变化等 4 8 , 4 9 。 组织的光分布是光动力疗法模型中的重要部分，它也是影响光动力疗效的关 键因素之一。准确认识组织光学特性参数，结合相应的数学和物理知识，得到较 为准确反映光与组织相互作用关系，进一步建立合理有效的组织光学模型，从而 通过数学模拟的方法对光动力疗效有着一个较好的认识。目前已有的用于描述光 在生物组织中传输规律的理论和方法可分为两大类：辐射传输理论和电磁理论， 包括k m 理论f 3 9 j 、漫射近似理论和m o n t e c a r l o 方法等算法建立光在组织中 传播分布的数学模型。先前已有很多人对于组织内光分布建立相应的模型，如多 5 驰。靠烹 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 层生物组织中光的传输过程1 4 l ，4 2 ，国外j o d e 等人对光动力疗法中的选择性机理 进行了理论分析，建立蒙特卡罗模型仿真和模拟 4 3 1 。f l o c k 等人利用蒙特卡罗方 法模拟了强散射介质中的光输运过程1 4 4 1 。z a c c a n t i 利用蒙特卡罗方法模拟了点源 下生物组织中的光输运过程【4 5 1 。w i s o n 等人也在蒙特卡罗模拟方面做了一些工作 4 0 l 。w a n g 等人在p r a h l 发展的无限大模型的基础上研究了激光在分层组织中 的传输情况【4 6 1 。国内黄乃艳等人用数学仿真方法，用时间变化规律方程和空间 分布，较好地描述了血管中光能量分布对治疗效果的影响【5 0 1 ，并对氧弥散进行 模拟仿真【5 ，并对光的漂白作用对单态氧产量的影响进行数学仿真1 5 2 1 。郝素丽 等人通过对鲜红斑痣病变皮肤激光能量分布的蒙特卡罗模拟说明，组织内能量分 布不仅与入射波长和能量相关，也与组织结构密切相关【5 3 1 。j o h a n s s o n 等人在2 0 0 7 年根据目标组织内光分布数据建立光动力疗法的光剂量实时反馈模型，实时观测 由于生物组织变化并对光照射时间做相应调整以提高治疗效果【l l j 。王爽等人通 过蒙特卡罗方法研究光动力疗法选择性光损伤，提出光斑半径对肿瘤组织损伤深 度有明显影响但是对于深层光动力常伴随正常组织损伤【5 4 1 。光动力治疗中的药 物主要是光敏物质，目前已经研制出的光敏剂物质有很多种，但是真正用于临床 治疗的不多，国内主要是血卟啉衍生物( h e m a t o p o r p h y r i nd e f i v m i v e ，h p d ) 和血卟 啉单甲醚( h e m a t o p o r p h y r i nm o n o m e t h y le t h e r , h m m e ) ，近年来，a l a 也开始广 泛应用于临床中。针对上述药物已经有很多文献报道了他们在不同动物体内的血 药浓度变化【5 5 ，5 6 1 。药物进入体内，随血液循环系统传输到肿瘤目标，采用经典 扩散定律f i c k 定律1 5 7 l ，建立对光敏剂在组织中浓度的变化模型，理论上实现药 物在组织中的分布，f i c k 方程是描述物质自由扩散的方程。光敏剂在组织中的扩 散主要是通过自由扩散，基本满足f i c k 方程【4 7 1 ，黄乃艳等人对光敏剂特性影响 光动力治疗鲜红斑痣进行数学仿真【5 引。f i c k 定律同样对于组织氧浓度的变化同 样有着较好的模拟。而对于组织内氧变化的数学仿真，h a m p t o n 通过先前提出 k r o g h 圆柱模型有效实现对存在多重毛细血管组织内氧分布变化【5 9 , 6 0 l 。而f o s t e r 等人将光动力化学反应模型与k r o g h 圆柱模型相结合实现对组织内氧浓度变化 的模拟【1 8 1 。李岳峙等人建立光动力治疗中组织氧含量的动态模型，研究光动力 疗效与氧的关系，但该模型中没有对组织内光分布做详细说明，认为组织光是均 匀分布【6 1 】。h e n n i n g 等人建立了间断照光时氧的消耗和弥散模型，模拟了断续光 6 中y 山t - s g l 。犬i m w g r 乎s r l g 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 照射时组织中氧浓度的变化，并通过实验验证仿真结果，表明断续光照射有着较 好的疗效，但是仿真中仍认为光在组织中是均匀分布的且代谢氧消耗为常到2 0 l 。 p o g u e 等从血管间距方面而不是从光照射能量密度和光敏剂浓度方面研究了最 佳断续光照照射时间，但同样没有对组织内光的分布做详细的描述【6 2 1 。 目前对于光动力模型的研究大多是从所采用光波长、光照能量密度，以及更 多的是光敏剂浓度等方面进行，而有关光动力各作用因素引起氧浓度变化对肿瘤 光动力疗效影响的数学模拟研究尚不多见，特别是同时考虑光在组织中的分布变 化及氧代谢消耗对肿瘤光动力疗效影响的数学模拟尚未见报道。 1 4 本课题究内容及意义 本课题拟基于i i 型光动力反应机制，运用蒙特卡罗模拟、f i e k 定律、g r o g h 圆柱模型等的各种理论模型，将光功率密度、照射时间、组织几何结构、光在组 织中分布、氧在组织中分布与消耗及光敏剂特性相结合，采用c 语言建立一个 新的光动力模型。通过该模型研究组织光学参数的改变对光在组织中分布所产生 的影响；研究组织内不同的血管半径及外壁氧浓度对组织内氧扩散距离及分布的 影响，研究不同光敏剂浓度和光照条件对于氧分布及单态氧产量的影响，从而评 价氧分布的对光动力疗效的影响。该课题的研究为综合探讨光动力各作用因素对 其疗效影响提供了模拟分析结果，同时为临床光动力治疗光剂量、照射时间等参 数的确定提供参考。 7 囝驰捻 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 第二章模型建立及模块功能实现 血卟啉单甲醚作为新一代光敏剂，具有组成单一、性能稳定、给药后避光时 间短等优点，对正常组织的光毒作用很低且单线态氧产量高，已广泛应用于光动 力治疗中【5 5 1 ，我们建立的数学模型以血卟啉单甲醚( h e m a t o p o r p h y r i nm o n o m e t h y l e t h e r ，h m m e ) 为光敏剂。综合蒙特卡罗模型、光动力反应模型、k r o g h 模型的 模型理论建立一个新型光动力模型，所建模型的运行原理描述为：通过光源条件 和组织光学参数确定组织内光分布状态，然后计算光动力开始后组织内氧消耗， 同时结合组织新陈代谢氧消耗与氧供给，得到光动力作用引起组织内氧浓度与氧 分布的变化，及相应单态氧产量的变化，最终寻找合理照射时间，提高光动力疗 效。不同于以往光动力模型认为组织内光分布是均匀的，该模型采用蒙特卡罗模 型更加真实的描述组织内光的分布，以及组织内新陈代谢氧消耗在氧足够与低氧 状态有不同的数学表达，这也不同于先前认为的代谢氧消耗为常数【1 8 2 0 , 6 2 , 6 3 1 。 模型中主要模块的功能实现如下： 图2 - i 模型功能模块 8 s 中u ny a 山t - s e , n 慧烹 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 图2 - 2 模型流程图 图2 3 光分布模块输入、输出参数 2 1 组织内光分布模块 所有用于p d t 的光敏剂均需光激发。光敏剂激发除与激发光波长相关外还 与光功率密度有着密切关系，因此明确光在组织中的分布对于更加真实仿真光动 9 驰摅 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 力作用及提高光动力疗效是十分重要的。所建模型利用计算机对组织光学参数进 行研究，通过建立蒙特卡罗模型对光在组织中的传播与衰减过程进行数学计算， 以便更加真实实现光在生物组织中的分布。该模块所需输入参数与输出量如图 2 3 所示 2 1 1 生物组织光学参数 生物组织是由蛋白质、脂肪、肌肉、血液等多种成分组成的一种复杂介质， 由于所含成分的分布具有不规律性，因此不同组织的光学特性就存在交大差异。 组织对光的吸收与散射是由生物组织自身的组成和结构特点决定的，从组织光学 角度出发，生物组织是微观的不均匀与宏观统计量的意义上均匀统一体，这也就 是我们可以采用人工定义的特定的参数来定量描述组织的光学性质，进而建立相 应光学模型的基础。确切的认识生物组织光学特性并对其进行恰当描述对建立完 善的组织光学理论体系具有重要的价值。为了准确描述和研究光在生物组织中的 传播、分布以及光与组织的相互作用，必须了解生物组织中的主要光学特性参数。 这些光学特性参数是建立组织光学模型所必须的基本变量，具有重要意义。 模型涉及的组织光学特性参数主要包括： ( 1 ) 吸收系数 吸收系数( a b s o r p t i o nc o e f f i c i e n t ) 是单位长度上一个光子被吸收的几率，单位 为c m ，此系数主要反映生物组织对光的吸收程度的大小。其表示为： 姐 ， 一， 鸬= 其中出一单位路径 m 单位路径内光子因被吸收而损失的光能量 ，一吸收事件发生前光子的能量 上被称为吸收平均自由程，代表两次吸收之间光子所行进的平均距离 鸬 ( 2 - 1 ) ( 2 ) 散射系数 光经历单位长度的传播后被散射的能量与输入能量的比值，从概率角度讲， 1 0 中y a 山t - s i g n 大u n i v e r 謦s i t y 氧分布对肿瘤光动力疗效影响的计算机模拟 它是光经过单位长度的传播后被散射的概率，表示为： 越，。 肛： ( 2 2 ) 其中出一单位路径 d ，单位路径内光子因被散射而损失的光能量 ，一散射事件发生前光子的能量 ( 3 ) 相位函数和散射各向异性系数 散射相位函数指沿i 方向单位立体角内传播的光被散射到沿i 方向单位立 体角内的那部分能量与入射能量之间的比值。相函数与散射各向异性因子相结合 可描述单个散射元引起的散射光角分布。h e n e y e y g r e e n s t e i n 函数6 4 1 由于和实验 结果符合较好，而被公认为可有效的描述前向散射。h e n e y e y g r e e n s t e i n 函数表 一， 不刀： p ( i ，；，) ：p ( c o s 秒) ：旦! z l ( 2 - 3 ) 4 z r ( 1 + 9 2 2 9 c o s 功2 式中，g 为各向异性系数，取值范围【- 1 ，1 】，g = 一1 表示完全后向散射，g =