（有机化学专业论文）n苯基和n乙氧羰基甲基磷异喹啉酮及其衍生物的合成.pdf

上海师范大学硕士学位论文摘要 摘要 本论文的研究内容主要是：以苯酚系列为初始原料，首先制备出邻炔基苯磷 酰胺；然后利用p d ( i i ) 催化剂经过磷酰胺与炔烃的分子内加成环化反应、环化 偶联反应、氯环化反应，合成了一系列具有潜在生物活性的n 苯基磷异喹啉酮、 n 乙氧羰基甲基磷异喹啉酮及其4 烯丙基取代和4 _ 氯取代衍生物，这些都是文 献没有报道过的新化合物；生物活性初测结果显示磷异喹啉酮系列化合物对黑色 素浓集激素受体( m c h - 1 r ) 具有一定的抑制活性。 论文的第一部分，我们从便宜易得的原料苯酚系列出发，合成了一系列n - 苯基邻炔基苯磷酰胺，然后利用过渡金属催化的磷酰胺与炔烃的分子内加成反 应，合成了一系n 苯基磷异喹啉酮，并在此基础上对其4 烯丙基取代和4 氯取 代衍生物的合成进行了研究。 论文的第二部分，我们选择了一种氨基酸，合成了一系列n 乙氧羰基甲基邻 炔基苯磷酰胺，然后利用过渡金属催化的磷酰胺与炔烃的分子内加成反应、环化 偶联反应、氯环化反应，合成了一系n 乙氧羰基甲基磷异喹啉酮及其4 取代衍 生物。 论文的第三部分，我们对上述合成的化合物进行了生物活性测试，发现磷异 喹啉酮系列化合物对黑色素浓集激素受体( m c h 1 r ) 具有一定的抑制活性。 m c h 1 r 与摄食和体重调节有关，m c h - 1 r 受体已经被视为一个急需的新型的治 疗肥胖这种在美国广泛流行的疾病的有效靶点。如何才能制备出一种针对 m c h 1 r 受体的小分子拮抗剂在寻找治疗这种疾病的竞争中正越来越受到关注。 关键诃：n 苯基磷异喹啉酮；n 乙氧羰基甲基磷异喹啉酮；分子内加成反应； 环化偶联反应；氯环化反应；黑色素聚集激素受体( m c h - 1 r ) 。 上海师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t a b s t r a c t t h i sd i s s e r t a t i o nf o c u s e do nt h e s y n t h e s i s o fas e r i e so f p b o s p h a i s o q u i n o l i n - 1 o n e sa n dt h e i r4 a l l y l 、4 c h l o r i d ed e r i v a t i v e sw i t hp o t e n t i a l b i o a c t i , # r i t i e sf r o mt h es t a r t i n gm a t e r i a l sp h e n o l sw i t hp d ( i i ) - c a t a l y z e dt h r o u g h c y c l i z a t i o n ，c o u p l i n g c y c l i z a t i o na n dh a l o c y c l i z a t i o nr e a c t i o n s i n t h ef 1 】r s t p a r t ，a f t e r t h e p r e p a r e t i o n o f n - p h c n y lo - ( 1 - a l k y n y l ) - p h e n y l p h o s p h o n a m i d e ss t a r t i n g f r o mr e a d i l ya v a i l a b l em a t e r i a l s p h e n o l s ，w e s y n t h e s i z e dn - p h e n y lp h o s p h a i s o q u i n o l i n - 1 o n e st h r o u g ht r a n s i t i o n - - m e t a l c a t a l y z e d i n t r a m o l e c u l a r a d d i t i o n c y c l i z a t i o n r e a c t i o no f n - p h e n y l 0 一( 1 - a l k y n y l ) p h e n y l p h o s p h o n a m i d em o n o e t h y l e s t e r sw i t hv e r yh i g h6 - e n d o - d i g r e g i o s e l e c t i v i t ya n dg o o dy i e l d s t h e n ，w ed e v e l o p e dan o v e lp d ( i i ) - c a t a l y z e d c o u p l i n g - c y c l i z a t i o n r e a c t i o no f n - p h e n y lo - ( 1 一a l k y n y l ) p h c n y l p h o s p h o n a m i d e m o n o e t h y l e s t e r sw i t h a l l y l i c b r o m i d et o s y n t h e s i z en - p h e n y l4 - a l l y l i c p h o s p h a i s o q u i n o l i n 1 o n e s a n d w e d e v e l o p e d an o v e l p d ( i i ) - c a t a l y z e d h a l o c y c l i z a t i o nr e a c t i o no fn - p h e n y lo - ( 1 一a l k y n y l ) p h e n y l p h o s p h o n a m i d em o n o e t h y l e s t e r st o s y n t h e s i z en p h e n y l4 h a l o p h o s p h a i s o q u i n o l i n 1 o n e sb yw a yo ft h e o x i d a t i v e c l e a v a g et oq u e n c ht h ec a r b o n - p a l l a d i u mb o n d i nt h es e c o n d p a r t ，u s i n gak i n do fa m i n oa c i d ，w es y n t h e s i z e d n - e t h y l o x y g e n c a r b o n y l m e t h y lo 一( 1 - a l k y n y l ) - p h e n y l p h o s p h o n a m i d e s t h e n w e s y n t h e s i z e das e r i e so fn - e t h y l o x y g e n c a r b o n y l m e t h y lp h o s p h a i s o q u i n o l i n 1 o n e sa n d t h e i r s4 - a l l v l i c s u b s t i t u t i o n a la n d4 一h a l os u b s t i t u t i o n a l d e r i t i v e s t h r o u g h t r a n s i t i o n - m e t a l - c a t a l y z e d i n t r a m o l c c u l a ra d d i t i o n c y c l i z a t i o n r e a c t i o n ， c o u p l i n g - c y c l i z a t i o nr e a c t i o na n dh a l o c y c l i z a t i o nr e a c t i o n i nt h et h i r dp a r t ，w et c s t e dt h eb i o a c t i v i t i c so ft h es y n t h e s i z e dc o m p o u n d s ，a n d f o u n d 也a tp h o s p h a i s o q u i n o l i n - 1 o n e sa n dt h e i rd e r i v a t i v e se x h i b i ts o m ei n h i b i t i o n a c t i v i t vt 0m c h 1 r ，w h i c hi si n v o l v e di nt h er e g u l a t i o no ff o o di n t a k ea n db o d y w e i g h t t h em c h 1 rr e c e p t o rh a sb e e na c t i v e l yt a r g e t e da sam u c h n e e d e d ，n o v e l t r e a t m e n tf o ro b e s i t y , ad i s e a s eo fe p i d e m i cp r o p o r t i o ni nt h eu n i t e ds t a t e s h o wt o p r o d u c eas m a l lm o l e c u l ea n t a g o n i s tt a r g e t i n gm c h - 1 rr e c e p t o r si sb e i n gm o r ea n d m o r ec o n c e r n e di nt h er a c ef o rt h e r a p e u t i c sf o rt h i sd i s e a s e k e y w o r d sn p h e n y l p h o s p h a i s o q u i n o l i n 1 - - o n e s ；n - e t h y l o x y g e n c a r b o n y l m e t h y l p h o s p h a i s o q u i n o l i n 1 - o n e s ； i n t r a m o l e c u l a ra d d i t i o n c y c l i z a t i o n r e a c t i o n ； c o u p l i n g - c y c l i z a t i o r e a c t i o n ；h a l o c y c l i z a t i o n r e a c t i o n ； m e l a n i n - c o n c e n t r a t i n g h o r m o n er e c e p t o r ( m c h - t r ) 上海师范大学硕士学位论文 学位论文独创性声明 本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除了特别加以 标注和致谢的地方外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研 究的启发和所做的贡献均已在论文中做了明确的声明并表示了谢意。 论文作者签名；日期：年月e l 论文使用授权声明 本人完全了解上海师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论 文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、 缩印或其它手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此规定。 论文作者签名： 日期：年月日 导师签名：日期：年月日 上海师范大学硕士学位论文第一章前言 第一章前言 有机磷化学的研究，早在十九世纪就已经开始，许多著名的科学家，如德国 的awh o f m a n n 和俄罗斯的八e a r b u s o v ，曾致力于早期有机磷化学的研究， 为有机磷化合物的合成和反应奠定了坚实的基础。二战后，有机磷杀虫剂的出现， 为有机磷化合物在应用领域的发展开辟了广阔的前景，掀起了研究有机磷化学的 热潮。到1 9 7 0 年，已知的有机磷化合物已达到十万个之多，此后，又有成千上 万的有机磷化合物被合成出来。现在，有机磷化合物不仅在过渡金属催化和不对 称合成中占有重要地位，而且在材料、医药和农药等领域也有着广泛的应用【1 1 。 但是，对有机磷化学的研究还远远没有成熟，有机磷化合物的许多新反应和新用 途正等待着人们去发现和挖掘。另外，在过去的几十年里，随着有机磷药物的不 断发展，有机磷化学家们对生物活性有机磷化合物的合成和相关反应表现了浓厚 的研究兴趣，本论文正是基于此而展开的。 1 1 有机磷化合物的生物学意义 磷属第五主族元素，是化学和生物学中最为重要的“软件元素一之一，1 6 6 9 年由德国b r a n d 通过蒸馏尿液获得。1 8 1 1 年，v a u g u e 从脑脂中分离得到第一个 有机磷化合物一卵磷脂：1 8 6 8 年m i e s h e r 从绷带血中分离出另一个天然有机磷 化合物，即众所周知盼“核素一( d n a ) ；1 9 2 9 年f i s k e 又发现了a t p 进一步的 研究表明，磷属第五主族元素，是化学和生物学中最为重要的“软件元素 之一。 这些研究发现使人们逐渐认识到，磷酸类化合物在整个生命过程中起到了举足轻 重的作用，参与了许多至关重要的生化反应，如a t p 几乎参与所有生化反应中的 能量转移过程；d n a 分子中含有约9 9 6 的磷， o hoo l ll ii l h o _ p _ o - p - o - p _ iii o h o h o h a t p 的结构式 阜喇o hhioh 一o f k 0 1nl i ， l 。，v 、i 刚朔 图1 - 1 o i i r 1 一c o - 9 h 2 r 2 一c o c h o i iii l o h 2 c 一0 卜- p 一0 x o ih 磷脂基本结构式 以磷酸二酯的结构存在，是生物遗传的主要物质基础；磷脂是重要的脂类之一， 多发现于大脑，对神经的激动性和传导性有着重要的作用( 图1 1 ) 2 1 。 第一章前言 上海师范大学硕士学位论文 1 2 有机磷药物发展简介 二战前，非天然的有机磷化合物几乎没有实际应用方面的报道。二战期间， 英德两国的研究人员均发现某些磷酸衍生物对哺乳动物表现出非常高的毒性，这 一可怕特性的发现助成了有机磷神经毒剂的出现并被应用于战争，对战后人们的 生活造成了很大的影响，这些影响一直延续至今。但可喜的是，随后的研究发现， 对高毒性的有机磷化合物进行一定的结构改造，可以大大降低它们对哺乳动物的 毒性，而对昆虫仍保持很高的毒性，于是有机磷杀虫剂便应运而生了。经过5 0 多年的发展，有机磷化合物现在不仅可用作杀虫剂，而且可用作除草剂、杀菌剂、 植物生长调节剂、杀线虫剂、昆虫化学不育剂、以及农药增效剂等【3 】。 但是，有机磷农药在推进农业增产的同时，也导致了“毒性有机磷”的概念， 有些高毒性的有机磷农药( 如敌敌畏) 已经被淘汰。不过，人们通常把有机磷化 合物与毒性联系起来是没有根据的，因为高毒性的产生对化合物的结构有非常严 格的要求，在成千上万的有机磷化合物中，只有少数具有强磷酰化能力的有机磷 化合物对哺乳动物表现出高毒性，这些分子中往往含有一个酯基和一个好的离去 基团( 如f ，c n 或s 取代基等) ，如图1 - 2 列出的几种含磷化合物的毒性非常大， 这些化合物及其衍生物已经被严禁合成和使用【1 1 。 o c h 3 - p - o c h ( c h 3 ) 2 f t a b u n o ( c h 3 ) 2 n p i 一0 c 2 h 5 c n s a r i n 0 。, c h 3 i c h 3 - p s c h c ( c h 3 ) 2 0 c 2 h 5 v x 图1 2 事实上，大多数有机磷化合物对人是低毒或无毒的。高效低毒的有机磷农药 品种有很多，如杀虫剂马拉硫磷( m a l a t h i o n ) 对哺乳动物的毒性l d 5 0 为 4 1 0 0 m g k g ，杀虫剂p h o s m e t 的相应l d s o 大于4 6 4 0m g 1 【g ，除草剂草甘磷 ( o l y p h o s a t e ) 对哺乳动物毒性非常小i 。有机磷农药在当今的农药市场上仍占 有很大的比例，1 9 9 0 年全世界仍在生产的有机磷农药品种约有1 0 0 多种，以美 国为例，在2 8 0 种农药中有机磷农药为6 1 种，占品种数的2 1 8 ，若以杀虫剂 而论，有机磷农药品种在美国占杀虫剂品种的5 1 4 1 。 由于受毒性概念的影响，医药有机磷化学经历了一个曲折的发展过程。二十 世纪五十年代末，抗肿瘤药环磷酰胺的研制成功，为有机磷药物的发展带来了曙 2 上海师范大学硕士学位论文第一章前言 光。环磷酰胺属于氮芥类抗肿瘤药物中的一员，具有广谱抗肿瘤活性，其毒性远 比其它氮芥小，至今仍是广泛应用于临床的一线药物。随后出现的磷霉素更是大 大促进了有机磷药物的发展。历经数十年的努力，医药有机磷化学在被忽略了很 多年以后，现在终于发展成为一个比较活跃和充满机遇的研究领域。在当今的医 药行业中，有机磷药物不仅在抗肿瘤药中仍然占有重要地位，而且在抗菌、抗病 毒、强心、降压、酶抑制剂和治疗骨科疾病等领域发挥着重要作用 5 1 。( 图1 3 ) 。 囟嚣洲2 a kh 矧0 叫2 l 、n h h2 0 几3 u。u 八u 几， 0 1 10 i i u l i ，n h 2 n a o 一昌止o n a( o h ) 2 p o c h2 c h 2 叩弋 6 n a6 h 3 n h 磷甲酸钠( 抗病毒 肉醇磷脂( 强心) 图1 3 含磷药物之所以具有显著的生理作用，与它们的某些特殊效应有关1 5 】：( 1 ) 抑酶效应：有机磷化合物是构成所有机体细胞( 包括药物作用受体) 的要素。合 成的含磷药物能作为酶反应的模拟物，故可具有酶抑制作用。此外，磷碳化合 物亦可作为那些对电性和空间改变不敏感的酶的底物。( 2 ) 前药效应：有机磷化 合物在药物发展中的另一重要应用是可以作为前药，可以改善药物分子的溶解 性，有助于药物分子向生物靶分子转运，从而提高其生物利用度，增强药性 6 1 。 这已是新药设计中一个重要的方法。环状磷酰胺5 具有广谱抗肿瘤活性，它经过 代谢作用失去氧唑磷环而转化成真正的活性成分，因此，环状磷酰胺5 应该被称 为前药，在人体生命过程中通过酶催化氧化过程释放活性成分【1 】( 图1 4 ) ( 3 ) 稳定性：含磷药物往往有较好的稳定性。( 4 ) 螯合性：对某些酶活性中心的金属 离子有很强的亲和性，亦可在均衡金属离子方面发挥其“离子交换 的 c 膝( c h 2 c h 2 c i ) 2 一e 器( c h 2 c h 2 c i ) 2 备。+ 心c 。 3 第一章前言 上海师范大学硕士学位论文 图1 - 4 功能。( 5 ) 通透性：磷( 磷) 酰化往往更利于药物在体内的分布吸收。 1 3 生物活性有机磷化合物的设计思路 随着有机磷化学在医药领域的不断发展，寻找新的有生物活性的有机磷化合 物已成为有机磷化学研究的重点课题之一。在医药和农药的创制研究中，发展先 导化合物一般有两种方法，一种是先导化合物结构的优化，一种是先导化合物的 展开。由于先导化合物结构的优化往往不能脱离原来的结构框架，具有一定的局 限性，而先导化合物展开是进一步对先导化合物的结构进行改造，从而跳出了原 有结构的限制，“生物等排取代”就是其中一种很有效的方法 7 1 。“生物等排取代刀 ( b i o i s o t c r i cr e p l a c e m e n t ) 就是用生物等排体( b i o i s o s t e r ) 去取代先导化合物中的某 部分结构，在保留原有的生物活性的同时使先导化合物的母体结构发生变化，并 且通过这种取代可以使先导化合物的一些缺点得到改进，如活性增强、选择性增 强、毒性降低等，有时还可以使复杂的活性结构简单化，提高实际应用价值。“生 物等排体 就是那些具有相似理化性质且由它们产生广泛的相似生物性质的基团 或分子。例如，磷酰胺基就是酰胺基的生物等排体阴。研究表明，磷( 磷) 酰基 与碳酰基在某些情形下具有等效的生理活性 8 1 。以已经证明有良好生物活性的碳 酰胺化合物作为先导化合物，合成其磷酰胺类似物，是设计合成抗癌药物和其它 有生物活性的有机磷化合物的一种重要途径。 研究已经证明许多天然产物的磷类似物具有相似的生物活性。所有天然氨基 酸的磷类似物的合成和生物活性已进行了研究。如天冬氨酸的磷类似物有良好的 抗菌和除草活性，l - p h o s p h i n o t h r i c i n 是谷氨酸类似物，是谷氨酸合成酶g l u t a m i n e s y n t h e t a s e 的抑制剂。p l u m b e m y c i n sa 或b 是工，苏氨酸的拮抗物。肽的磷类似物 丙氨酰基1 氨乙基磷酸是丙酮酸脱羧酶的高效抑制剂。a l a f o s f a l i n 是一个模拟丙 氨酸的磷酸二肽，能选择性的抑制革兰氏阴性和阳性菌中肽聚糖的合成而有很强 的抗菌活性。 我们小组根据这个设计思想，以有广泛生物活性的异香豆素为先导化合物， 应用生物等排取代的方法合成了异香豆素的磷的类似物磷异香豆素化合物 2 2 ，并对它们的蛋白质酪氨酸磷酸酶( p t p l b ) 抑制活性进行了测试。生物活性 测试表明：这类化合物对蛋白质酪氨酸磷酸酶( p t p i b ) 具有抑制活性( 如表 1 - 1 所示) 。 4 上海师范大学硕士学位论文 第一章前言 r 1 2 1 1 q 虫皇! 整曼业 d m f r 1 表1 - 1 磷异香豆素挖对p t p l b 的抑制率 加入b u f f e r 产生沉淀 2 0 0 5 年，赵玉芬小组应用生物等排取代的方法，以有广泛生物活性的香豆 素c 为先导化合物合成了香豆素的磷的类似物一磷香豆素d ，该化合物也显 示了良好的p t p s 抑制活性。他们的工作又一次验证了这个设计思想。如下表1 2 所示为磷香豆素化合物对一种蛋白质酪氨酸磷酸酶s h p 1 进行酶抑制活性测试 的结果。 c d 5 第一章前言上海师范大学硕士学位论文 表1 - 2 磷香豆素化合物对蛋白质酪氨酸磷酸酶s h p 1 的抑制活性 o k i ：i n h i b i t i o nc o n s t a n t 1 4 本论文的研究内容和意义 许多异喹啉酮，具有非常广泛的生物活性。不仅是重要的有机合成中间体， 而且是构成许多具有显著生理活性的天然产物和人工合成的化合物的结构单元。 异喹啉酮化合物的生物活性主要包括：具有拮抗作用以及酶的抑制性活性【9 l ，治 疗癌症f 埘、治疗神经紊乱【1 1 l 、抗肿瘤【1 2 1 、抗过敏性【1 3 l 和抗菌消判1 4 1 、细胞毒素 【1 5 l 以及降低心脏收缩压【1 6 1 等。 异喹啉酮如此广泛的生物活性，激起了我们合成其磷酰胺类似物的研究兴 趣。根据生物等排取代的设计思想，可以设想，将异喹啉酮环中的羰基用磷酰基 取代，得到的磷异喹啉酮很可能具有异喹啉酮类似的生物活性。 目前虽然合成的磷杂环非常多，许多磷杂环化合物也显示了良好生物活性， 特别在药物化学方面显示了应用潜力，但具有多种多样生物活性的各种杂环天然 产物的磷类似物尚没有得到应有的重视。许多具有广泛生物活性的异喹啉酮的磷 酰胺类似物，是文献中从未报道过的新型磷杂环化合物。 1 5 本论文的研究依据 有机磷化合物在农药和医药研究上的巨大应用潜力也对有机磷化合物的合 成方法提出了巨大的挑战，寻找简便高效的有机磷化合物合成方法已成为有机合 成领域一个新的有待研究的方向。 6 上海师范大学硕士学位论文第一章前言 现代合成化学的发展向人们提出了更高的要求，即反应具有高选择性，温和 的反应条件，收率高，没有环境污染等。由于大量金属催化剂的使用，一些原来 在高温高压条件下才能进行的反应在比较温和的条件下就可以进行，一些需要多 步才能完成的经典反应被许多方便的合成方法所取代。不仅如此，而且由于金属 有机络合物在反应过程中具有模板效应，可以使反应具有高选择性。现代过渡金 属催化剂已广泛应用于药物，农化产品，香料及各种特殊中间体的合成之中。 虽然从理论上讲，磷酰胺与炔烃进行分子内加成反应可以高效且原子经济性 地合成磷异喹啉酮( 图1 - 5 ) ，但是，在我们研究之前，文献中从未报道过磷酰 胺及其衍生物与炔烃的分子内加成反应。 膦异喹啉酮 图1 5 过渡金属催化亲核基团与不饱和键的分子内加成反应合成杂环化合物的方 法推广到磷杂环的合成无论对金属有机化学，还是对有机合成方法学均是很有意 义的工作。杂环天然产物的磷类似物是一类尚未得到研究的新化合物，它的化学 和应用研究是一个新的研究领域，是否和设想一致而具有良好的生物活性是一个 非常吸引人的创新课题。 因此，我们决定研究磷酰胺类化合物与炔烃的分子内加成反应以及相关反 应，用于合成前面提到的具有潜在生物活性的磷异喹啉酮。我们认为，此研究工 作不仅有着重要的生物学意义，在发展合成方法学和丰富磷杂环化学方面也是很 有价值的。 我们小组已报道过根据生物等排取代【7 l 的设计思想，利用过渡金属催化的磷 酰胺与炔烃的分子内加成环化反应，合成了一系列新型的磷杂环化合物一磷异喹 啉酮。该反应不仅对底物表现了良好的适应性，而且具有很高的6 - e n d o d i g 区域 选择性的优点f 切。通过高通量筛选的方法，发现该系列化合物对黑色素浓集激 素受体( m c h r 1 ) 具有一定的抑制作用。 黑色素浓集激素( m c h r 1 ) 是一种含1 9 个氨基酸的神经肽，最先于鲑鱼脑垂 体腺内分离得到，它通过使黑色素细胞中的黑色素浓集来调节硬骨鱼类的皮肤 7 第一章前言 上海师范大学硕士学位论文 颜色，因此而得名。m c h r 1 由下丘脑外侧区释放，其神经纤维广泛分布于大 脑各个区域，在摄食行为、能量平衡及体重的调节中起重要作用，并与肥胖的发 生、发展密切相关。近年来的研究发现m c h 受体有2 个亚型，即m c h r 1 和 m c hr 2 ，两亚型均属于g 蛋白偶联受体家族，可激活多个第二信使通路。对 m c h r 1 及其受体与肥胖关系的研究可能为控制肥胖提供新的治疗策略。 m c h r 1 的拮抗剂可望用于肥胖症、抑郁症和焦虑症等疾病的治疗【1 8 】。 美国国家健康与营养测试调查委员会最近的一项调查结果显示：约有6 6 3 的年龄在2 0 7 4 岁的美国成年人体重超标或者肥胖，比规定的体重指标高2 5 或 更多，其中有3 2 2 属于肥胖，比规定指标高3 0 或更多。还有一个令人吃惊的 事实是：体重超标的孩子人数在过去二十年里显著上升，有1 7 1 的2 1 9 岁的 孩子和青少年体重超标，而1 9 8 8 1 9 9 4 年相似的调研结果是1 0 - 1 1 。这个问题 不只是出现在美国一个国家。w h o 的一项预测显示：全世界有超过十亿成年人 体重超标，其中属于肥胖的有3 亿人之多。肥胖与许多慢性疾病有关，包括i i 型 糖尿病，心血管疾病，某些类型的癌症，抑郁，失眠，肌肉骨骼功能紊乱和胆囊 疾病。肥胖及其并发症除了具有较高的死亡率和致残率外，还伴随着与体重超标 和肥胖病人相关的巨大的经济负担。最近的一项调查显示：美国1 9 9 8 年与肥胖 相关的医疗费用总消耗高达7 8 5 亿，总计占美国医疗消费的9 1 。 面对肥胖的危机，许多制药公司投入了巨大的研究力量来探索治疗肥胖的药 物。然而，由于摄食途径的复杂性和冗长性，许多公司在这方面的努力都没有获 得成功。目前在美国只有两种用于缓慢治疗肥胖的药获得审批：一种是罗氏的 x e n i c a l 固( 0 r l i s t a t ) ，另一种是雅培的m e r i d i a 回( s i b u t r a m i n e ) 。但是这两种药 物由于减肥效果一般，并且伴随一些副作用，比如痢疾或者血压升高，因而销售 平平。尽管目前有许多有趣的根据不同机制治疗肥胖的疗法正在研究或者进行临 床实验，但是一种利用黑色素浓集激素( m c h r 1 ) 的小分子拮抗剂作为潜在治 疗肥胖的药物的方法正在逐渐被重视【1 9 1 。 我们小组之前在进行有关磷酰胺与炔烃的分子内加成环化反应合成磷异喹 啉酮的方法学探讨时，研究了n 脂肪族取代苯磷酰胺的有关反应，其他n 取代的 苯磷酰胺没有研究。在这篇文章里，我们选择了两个类型的磷异喹啉酮进行合成 研究：其中一类是由n 苯基邻炔基苯磷酰胺合成的n 苯基磷异喹啉酮及其衍生 8 上海师范大学硕士学位论文 第一章前言 物：另一类是由n 乙氧羰基甲基邻炔基苯磷酰胺合成的n 乙氧羰基甲基磷异喹 啉酮及其衍生物。在选择后者作为目标产物时，我们主要考虑的是氨基酸系列物 质在生物体中特殊的作用。如果我们能够利用氨基酸制备出原料n 乙氧羰基甲 基邻炔基苯磷酰胺，进而合成出n - 乙氧羰基甲基磷异喹啉酮，那么我们在丰富 该类型化合物的合成的同时，很有可能会发现具有更好生物活性的化合物。 9 第二章n 苯基磷异喹啉酮及其衍生物的合成上海师范大学硕士学位论文 第二章n 苯基磷异喹啉酮及其衍生物的合成 2 1 概述 异喹啉酮( i s o q u i n o l i n 1 一o n c s ) ，指的是具有如图2 - 1 所示子结构的一类化合 物，因为它们和喹啉酮类化合物具有相近的苯并环内酰胺骨架结构而得名。 o 异喹啉酮 h 图2 - 1 经过几十年的研究表明，这类化合物不仅具有非常广泛的生物活性，而且许 多具有重要生物活性的天然产物和有机合成小分子中都含有异喹啉酮骨架结构 【嬲】( 图2 2 ) 。这些发现激起了有机化学家，生物学家和药学家们极大的研究兴 趣。由于它们具有拮抗作用以及酶的抑制性活性【9 】，在治疗癌症【1 0 1 、治疗神经紊 乱【1 1 1 、抗肿瘤【1 2 1 、抗过敏性【1 3 1 和抗菌消炎【1 4 1 、细胞毒素【1 5 l 以及降低心脏收缩压 【1 6 】等方面具有潜在药用价值。目前，许多科学家仍然致力于这一类化合物的研 究。 0 h 悯 o i v i e0 抗癌前体药 1 0 哪一 上海师范大学硕士学位论文第二章n 苯基磷异喹啉酮及其衍生物的合成 瞬异嘎啉酮 图2 3 在过去的几十年里，有机化学家们已经用化学方法合成了大量的异喹啉酮化 合物，用于生化和药学研究，在这些过程中发展了许多新的方法用于这类化合物 的合成。传统合成异喹啉酮的方法很多，其中，分子间环合是最常用的方法之一 【2 4 捌( 图2 - 4 ) 。 0 m eo o n n - c 4 h 9 u 1 厂 少n l + n c d n b u u m e ，n n b u u 洲e n c 肜恙 m o m eo o 图2 - 4 1 9 7 7 年，w i r t h 小组报道了邻烯基苯甲酰胺在当量的p d ( 码催化下发生环化 反应，来合成异喹啉酮阁，同时产生当量的钯黑。1 9 9 0 年， z u m i 小组也报道了 苯甲酰胺与烯烃的分子内环化反应在催化量的p d ( i i ) 和0 2 共同作用下合成得到 异喹啉酮 z r l ( 图2 5 ) o o p d c l 2 ( c h 3 c n ) 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - _ - - - - - - - - l - n a i l ，t h f 2 5 0 c p d c l 2 。c u c i h 2 0 2 图2 5 o + p d ( 0 ) o h 魄 。哎 第二章n 苯基磷异喹啉酮及其衍生物的合成上海师范大学硕士学位论文 近几年来，还发展了过渡金属催化环化邻炔基苯甲酰胺或邻碘苯甲酰胺的方 法，用来合成异喹啉酮【2 8 】( 图2 6 ) 。 r r 1 o 图2 6 过渡金属催化亲核基团与炔烃的分子内加成反应，是高效率地构建碳环和杂 环化合物的重要方法之一。近几十年来，有机化学家们已经对过渡金属催化胺 嗍、酰胺阳、烯胺【3 1 1 、羧酸1 3 2 】、醇p 3 】和磷酸单酯【蚓等与炔烃的分子内加成反 应进行了大量的研究，关于这一类反应的报道层出不穷，p d ( 0 ) 、p d ( i i ) 、c u ( 0 、 c u 0 0 、a g ( 0 、z n 0 0 、n 9 0 i ) 、r u 、r h 和w 等过渡金属试剂是催化上述反应的 有效催化剂。 我们关注的重点是，能否参照异喹啉酮的合成方法，用过渡金属催化环化邻 炔基苯磷酰胺的方法合成具有潜在生物活性的磷异喹啉酮( 图2 7 ) 。 r ，q z o 日 通过对邻炔基苯磷酰胺的环化反应的考察，我们小组找到了一条制备磷异喹 啉酮的有效途径：用p d ( i i ) 催化邻炔基苯磷酰胺的分子内加成环化反应合成了 一系列磷异喹啉酮。反应体系对底物表现了良好的适应性，可以高区域选择性地 合成各种2 一、3 一和7 一位上有取代基的磷异喹啉酮。另外值得一提的是，上述环 化反应都不需要无水无氧条件，操作比较方便。 参考小组的合成方法，我们对n 一苯基磷异喹啉酮及其衍生物和n - 乙氧羰基 甲基磷异喹啉酮及其衍生物进行了合成研究。要对n _ 苯基磷异喹啉酮及其衍生 物和进行合成，必须首先对n 一苯基邻炔基苯磷酰胺进行合成研究，因为这些物 质都是文献中没有报道过的新物质。 7 ， 冬 兰? 图 【一 上海师范大学硕士学位论文第二章n 苯基磷异喹啉酮及其衍生物的合成 2 2n 苯基邻炔基苯磷酰胺的合成 2 2 1 合成路线的选择 根据本小组合成邻炔基苯磷酸单乙酯的方法p 螂】，以及参考磷酰胺的合成 m l ，我们利用下面的合成路线，实验结果表明该路线切实可行( 图2 - 8 ) 。 孚k 青，锯。 i 。一6 武，p h h 半娣i 咐：啦旧两s o c 2 , c h 2 c 1 2 1 ，p 刚h h 晔 图2 8 2 2 2 合成结果 首先，我们参照文献方法陬3 8 l 合成化合物2 。对位取代的酚与亚磷酸二乙酯 在e t 3 n 作用下，可以高产率地得到化合物1 。化合物2 可以通过1 在1 2 当量 l d a 作用下发生重排反应顺利得到。 然后，我们参考文献方法对全氟磺酸酯3 进行了合成陬4 0 1 。化合物2 与全 氟磺酰氟在e t 3 n 既做溶剂又做碱的反应条件下，以较高的产率得到了相应的全 氟磺酸酯3 。一般反应条件：投料比为2 ：r f s 0 2 f ：e t 3 n = 1m m o l ：1 2m m o l ：l m l ， 室温反应1 2 小时 我们用p d0 i ) 催化3 与各种末端炔烃的s o n o g a s l l i r a 偶联反应，合成了一系 列邻炔基苯磷酸二乙酯4 ，全氟磺酸酯与末端炔烃在p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 、e t 3 n 和d m f 存在下，加热到9 0 反应4 小时，以较高产率得到相应的邻炔基苯磷酸二乙酯。 一般反应条件：投料摩尔比为3 ：a l k y n e ：p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 ：e t 3 n = 1 ：1 5 ：0 0 3 ：4 ，在 d m f 溶剂中9 0 0 c 反应4 小时嘲； 化合物4 在碱性水溶液中回流，都能顺利发生水解反应，高产率地得到相应 洲带 ，i u 第二章n 苯基磷异喹啉酮及其衍生物的合成 上海师范大学硕士学位论文 的磷酸单酯5 。一般反应条件：40 0m m o o ，n a o h 水溶液( 1 n ，1 8m l , 1 8 m m 0 1 ) 和乙醇( 1 5m l ) ，回流反应2 3 小时，然后加h c i 酸化f 3 6 1 。 化合物5 在s o c l 2 的c h 2 c 1 2 溶液中，4 5o c 下反应2 小时，由于反应不能跟 踪进行，根据文献报道【3 6 1 ，先减压蒸去溶剂，再在真空泵下抽空3 小时，然后 溶于t h f 溶液中，在0o c 下，滴加到苯胺的t h f 溶液中，然后在室温下反应过 夜，最后得到目标产物。但是反应的产率很低，只能生成2 0 4 5 的目标产物， 还有部分未反应完全。分析原因，首先在于苯胺的亲核性比脂肪胺弱，使得制备 n 苯基苯磷酰胺这一步变得更不容易进行，产率降低；另外，由于化合物5 在干 燥过程中有自身环合的趋势，自身环合反应生成相应的六元环磷异香豆，使得这 一步产率进一步降低；而且n 苯基邻炔基苯磷酰氯很不稳定，增加了制备难度。 表2 - 1 考察溶剂和温度对5 a 制备n 苯基邻炔基苯磷酰胺6 a 反应的影响 一一 从表2 - 1 可以看出：上述三种溶剂对于反应的影响不是很大，温度的提高能 在一定程度上缩短反应时间，提到了反应产率，但效果不是很明显。 表2 2 考察碱对5 a 制备n 苯基邻炔基苯磷酰胺6 a 反应的影响 序号 碱碱的量 溶剂 温度【q c 】 时间h 6 a 【】 1 4 上海师范大学硕士学位论文第二章n 苯基磷异喹啉酮及其衍生物的合成 考虑到苯胺的亲和性比脂肪胺低，我们尝试加入碱。通过对e t 3 n 或者d b u 的使用，发觉不但反应时间缩短，而且产率也有不同程度的提高，其中d b u 的 效果更明显些，使用1e q 的d b u 可以使反应的产率达到6 9 ，增加d b u 的用 量对提高产率没有太大影响。( 表2 2 ) 我们采取了一系列的措施来优化反应条件。首先，由于从邻炔基苯磷酸二乙 酯碱性水解制备邻炔基苯磷酸单乙酯的反应接近定量，所以后处理时，用无水硫 酸镁快速干燥后无需过柱直接进行制备n 一苯基邻炔基苯磷酰胺的反应，这样可 以尽量减少邻炔基苯磷酸单乙酯自身环合的反应；然后，在制备n _ 苯基邻炔基 苯磷酰氯时，磷酰化试剂s o c l 2 的要过量，用0 1 2 c 1 2 作溶剂时向反应体系里滴 加几滴d m f 会有比较好的效果；其次，对反应生成的磷酰氯在真空泵下加热抽 空2 小时，去除残留的s o c l 2 和c h 2 c 1 2 ，以免影响下一步反应；另外，考虑到 苯胺的碱性和亲核性比脂肪胺弱，在制备n 苯基苯磷酰胺时使用了碱e t 3 n 或者 d b u ，发觉不但反应时间缩短，而且产率也有不同程度的提高，特别是d b u 的效果更为明显。所以我们将苯胺和d b u 的t h f 溶液在完全冷却的条件下滴加 到磷酰氯的t h f 溶液中，在室温下反应6 小时。实验结果表明，产率都有不同 程度的提高。( 图2 9 ) 第二章n - 苯基磷异喹啉酮及其衍生物的合成上海师范大学硕士学位论文 r 1 5 r l ：h r l ：c l r l - - o c h 3 1 ) s o c l 2 ，c h 2 c 1 2 4 5 0 c - - - - - - - - 2 ) p h n h 2 ，t h f r 1 0o c 图2 9 6 6 a6 9 6 b7 2 6 c 5 8 这样，我们从就廉易得的初始原料苯酚或取代苯酚出发，生成的磷酸酯经 过m e l v i n 重排得到邻羟基苯基膦酸酯；在羟基磺酰酯化后，在p d ( i i ) 催化下经过 一个偶连反应引入炔基；制备磷酰胺时，先将磷酸酯转化为磷酰氯再与苯胺反应； 经过六步反应完成了n 一苯基邻炔基苯磷酰胺的合成。 2 3n 苯基磷异喹啉酮的合成 2 3 1n 苯基磷异喹啉酮的合成方法 根据本小组利用磷酰胺与碳碳三键的分子内加成反应合成磷异喹啉酮的 方法，我们对n - 苯基邻炔基苯磷酰胺分子内加成环化反应制备n 苯基磷异喹啉 酮的反应进行了研究，合成了一系列n 苯基磷异喹啉酮。 我们按照文献方法1 1 7 】，选择以1 0m 0 1 p d c l 2 ( c h 3 c n ) 2 作为催化剂，以 c h 3 c n 作为反应溶剂，在加热到8 0 条件下，对n 苯基邻炔基苯磷酰胺6 a 的 环化反应进行了考察。( 表2 3 ) 表2 - 3 对n 苯基邻炔基苯磷酰胺6 a 的环化反应的考察 1 6 上海师范大学硕士学位论文第二章n - 苯基磷异喹啉酮及其衍生物的合成 结果表明所考察的底物都能以中等到良好的产率得到相应的n 一苯基磷异喹啉 酮产物。参照上述反应条件，我们对6 a , - - 6 c 的环化反应进行了考察。( 图2 - 1 0 ) o 6 6 ar 1 = h 6 br l = c l 6 cr 1 = o c h 3 p=dcl2(ch3cn)2 r s 僦o ；水or hinhph + 一，- y i r c h 3 c n ，8 0 0 c 、 图2 1 0 7 c7 8 c 显示只有一种产物，经过结构分析，均为我们的目标产物n 一苯基磷异 喹啉酮产物。我们也与小组之前n 上是脂肪族取代的邻炔基苯磷酰胺分子内加 成环化反应进行了比较，发觉n 上的取代基为苯时，在该条件下对于环化反应 产率影响不大。 2 3 2n 苯基磷异喹啉酮结构的鉴定及成环的区域选择性问题 在n 一苯基邻炔基苯磷酰胺6 的环化反应中，由于碳碳三键的两端都可接受 进攻，理论上应该存在区域选择性，如果以5 e x o d i g 4 1 l 的方式环合，应该得到 五元环的产物x ，如果以6 - e n d o - d i g 4 1 j 方式环合，则