（应用化学专业论文）3哌啶酸乙酯的合成研究.pdf

中文摘要 本文研究了3 哌啶酸乙酯的制各过程，以3 一甲基吡啶为原料，经高锰酸钾 氧化为烟酸，然后用乙醇进行酯化生成烟酸乙酯，最后烟酸乙酯被氢化生成3 哌啶酸乙酯。 对三步的合成条件，包括催化剂的用量、溶剂进行了研究。重点研究酯化反 应的工艺条件，通过正交试验确定了酯化反应的影响因素，催化剂用量对反应的 作用最为显著。确定了反应的最佳条件为：烟酸1 0g ( 0 0 8 m 0 1 ) 、乙醇2 8 m l ( 0 4 8 t 0 0 1 ) 、浓硫酸6 m l ( o 1 lm 0 1 ) 、反应温度1 1 0 、反应时间9h 。在最佳反应条 件下，烟酸乙酯最终收率达到8 9 2 6 ，纯度达到9 9 5 1 。 研究了催化氢化反应中的影响因素如：反应温度、反应时间、催化剂用量和 溶剂等。采用气相色谱一质谱联用，程序升温方法对反应产物进行了研究。以 r a n e yn i 为催化剂的最佳反应条件为：炻酸乙酯1 5m l ( o 1 1t 0 0 1 ) 、溶剂1 5 0m l 、 r a n e y 镍3g 、反应温度6 0 、氢气压力2m p a 、反应时间3h 。反应收率 9 8 0 9 ，产品纯度9 7 7 4 。 此工艺具有工业化应用前景。 关键词：3 哌啶酸乙酯，催化氢化，正交试验，气相色谱质谱联用 a b s t r a c t t h e p r o c e s s o fp r e p a r i n g 3 - p i p e r i d i n ec a r b o x y l i c a c i d e t h y le s t e r ( e t h y l n i p e c o t a t e ) w a ss t u d i e d i nt h i sp a p e r t h es t a r t i n gm a t e r i a l3 - m e t h y l p y r i d i n ew a s o x i d i z e dt on i c o t i n i ca c i db yp o t a s s i u mp e r m a n g a n a t e t h e nn i c o t i n i ca c i dw a s e s t e r i f i e dw i t he t h a n o lt og i v ee t h y ln i c o t i n a t e e t h y ln i c o t i n a t ew a sh y d r o g e n a t e dt o e t h y ln i p e c o t a t e s y n t h e t i cc o n d i t i o n so ft h r e es t e p s ，i n v o l v i n gt h ea m o u n to fc a t a l y s t sa n dt h e s o l v e n t s ，w e r es t u d i e d e s t e r i f i c a t i o nr e a c t i o nc o n d i t i o nw a ss t u d i e di nd e t a i l t h e i n f l u e n c i n gf a c t o r so fe s t e r i f i c a t i o nw e r ea n a l y z e db yo r t h o g o n a l t e s t t h ea m o u n to f s u l f u r i ca c i dw a st h em o s ti m p o r t a n tf a c t o ri nt h ep r o c e s s t h eo p t i m u mc o n d i t i o no f e s t e r i f i c a t i o nw a st h ef o l l o w i n g ：n i c o t i n i ca c i d1 0g ( 0 0 8m 0 1 ) ，e t h y la l c o h o l2 8m l ( o 4 8t 0 0 1 ) ，s u l f u r i ca c i d6m l ( o 1 1m 0 1 ) ，t e m p e r a t u r e1 1 0 ，r e a c t i o nt i m e9h u n d e ra p p r o p r i a t ec o n d i t i o n ，t h ey i e l do fe t h y ln i c o t i n a t ew a s8 9 2 6 t h ep u r i t y w a s9 9 5 1 t h ei n f l u e n c i n gf a c t o r so fh y d r o g e n a t i o n , s u c ha st e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ， c a t a l y s ta m o u n ta n ds o l v e n tw g r e a l s os t u d i e d t h es y n t h e s i z e dp r o d u c t so ft h e h y d r o g e n a t e de t h y l n i c o t i n a t ew e r ea n a l y s 6 ab yc o m b i n e dm e a n so fp r o g r a m m e d t e m p e r a t u r e c a p i l l a r yg a sc h r o m a t o g r a p h y m a s ss p e c t r o m e t r y u s i n gr a n e yn i a s c a t a l y s lt h eo p t i m u mc o n d i t i o nw a st h ef o l l o w i n g ：e t h y ln i c o t i n a t e1 5m l ( 0 1 1m 0 1 ) ， s o l v e n t15 0m l ，r a n e yn i3g ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e6 0 ，h y d r o g e np r e s s u r e2m p a ， r e a c t i o nt i m e3h t h ey i e l do fe t h y ln i p e c o t a t ew a s9 8 0 9 t h ep u r i t yw a s9 7 7 4 t h ep r o c e s sh a si m p o r t a n ti n d u s t r i a la p p l i c a t i o np o t e n t i a l k e yw o r d s ：e t h y ln i p e c o t a t e ，c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n ，o r t h o g o n a lt e s t ， g a sc h r o m a t o g r a p h y - m a s ss p e c t r o m e t r y 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得盘查盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：礴雪热签字日期：。一占 年j 9 文日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丞洼盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权鑫洼盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：傅专，犒 导师签名 签字日期：2 0 年月文日签字日期耳月江年 前言 月u吾 3 哌啶酸乙酯是一种重要的药物及有机合成中间体。该化合物具有手性结 构，在其分子结构中存在一个手性碳，是非常值得利用的手性前体。该化合物及 其衍生物可经拆分，得到单一的( r 一) 或( s 一) 异构体，用于不对称合成。 3 一哌啶酸乙酯在药物合成领域具有广泛的应用。如在神经系统疾病方面，它 可以合成y 一氨基丁酸摄入抑制剂和促智药物，用于抗惊厥，抗癫痫，抗抑郁和 治疗老年痴呆症。在肿瘤疾病方面，它可以合成法尼基转移酶抑制剂和基质金属 蛋白酶抑制剂，治疗乳腺癌和小细胞肺癌等。此外，3 一哌啶酸乙酯还可以用于合 成生长激素促分泌素、类胰蛋白酶抑制剂和血小板聚集抑制荆，分别作为生长激 素调节药物、消炎药物和心血管药物用于临床治疗。 3 一哌啶酸乙酯在国内外均未实现工业化生产，在国外仅有少量试剂出售，但 价格昂贵。目前该产品在我国仍属空白，随着医药工业的发展，对该产品的需求 日益扩大。因而，开发3 一哌啶酸乙酯合理的工艺路线，使其在我国尽快实现工 业化生产具有重要的经济和社会效益。 第一章文献综述 第一章文献综述 3 一哌啶酸乙酯( 3 - p i p e r i d i n e c a r b o x y l i ca c i de t h y le s t e r ) 分子式为c s h i s n 0 2 ， 分子量1 5 7 ，浅黄色液体，沸点为2 2 0 2 2 2 ，是重要的化工及药物合成中间 体。其化学结构式为( 见图1 1 ) ： o 矿c 2 h 5 h 图1 13 - 哌啶酸乙酯 f i g 1 13 - p i p e r i d i n e c a r b o x y l i ca c i de t h y le s t e r 3 一哌啶酸乙酯分子中含有一个手性碳，具有旋光性。无论作为外消旋混合物 或单一的对映异构体，它在有机合成领域及医药领域均有广泛应用。 1 1 应用简介 3 一哌啶酸乙酯是重要的医药中间体，可用于合成多种医药，用于治疗的疾病 范围十分广泛。主要有以下几种： 1 1 1 精神一神经病治疗药_ g a b a 摄入抑制剂、促智药物 1 1 1 1 合成g l b a 摄入抑制剂1 1 - 8 精神疾病是以心理( 活动) 异常为主要表现的一大类疾病。由各种原因导致 的中枢神经系统功能和结构改变以及与其它系统相互关系的不平衡，都可表现出 精神活动的异常。 早在1 9 5 3 年，f l o r e y 从哺乳动物组织中就提取到一种可以阻断神经传导的 物质，称之为“抑制因子”。后来，b a z e w o r e 等证明“抑制因子”起主要作用的 组分就是y 一氨基丁酸( y a m i n o b u t y r i ca c i d ，g a b a ) 。据估计，大约有 6 0 7 0 的中枢神经突触中存在g a b a ，在脑内约有2 0 3 0 的突触以g a b a 为递质。g a b a 对中枢神经系统具有普遍抑制作用，是中枢神经系统主要的抑制 神经递质。 利用3 一哌啶酸乙酯在氮原子上引入亲脂性侧链，可以合成高度亲脂性的 g a b a 抑制剂，如图1 2 所示。 第一章文献综述 国日 扑n ( c h 2 ) 厂 。 r 1 图1 2g a b a 摄入抑制剂 f i g i 一2g a b au p t a k ei n h i b i t o r ( i i ) 这些药物避免了以往药物亲脂性差不易通过血脑屏障的缺点，使药效得到充 分发挥。这些高效的亲脂性的g a b a 摄入抑制剂可以作为抗惊厥，抗癫痫，抗 抑郁和抗焦虑的药物。 1 1 1 2 合成促智药物0 1 老年痴呆症是中枢神经退化性疾病，属于另一种神经系统疾病，主要指由于 大脑病变引起的一种精神系统疾病。老年痴呆症被认为是危害人类健康的一大综 合症。图1 3 为利用3 一哌啶酸乙酯合成的治疗老年痴呆症的药物。 图1 3 治疗老年痴呆症药物 f i g 1 3 m e d i c i n ef o rt r e a t i n ga l z h e i m e r sd i s e a s e 利用3 哌啶酸乙酯合成的促智药物，具有脑神经递质增强剂的作用，可提 高老年痴呆症患者神经细胞的代谢功能。 刚 第一章文献综述 1 1 2 抗肿瘤药法尼基转移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂 恶性肿瘤是威胁人类生命的严重疾病，恶性肿瘤患者的死亡率位居第二位。 仅次于心脏血管疾病。 1 121 合成法尼基转移酶抑制剂 1 1 - 1 5 3 哌啶酸乙酯可用于合成法尼基转移酶抑制剂( f a m e s y l t r a n s f e r a s ei n h i b i t o r s ， f t i s ) ，它通过抑制细胞内蛋白( 包括鸟嘌呤结合蛋白r a s ) 的法尼基化修饰而发 挥抗肿瘤作用。 目前己证实法尼基转移酶抑制剂( f t i ) 能抑制r a s 突变性肿瘤及一些r a s 上 由某种蛋白过度表达的肿瘤，如乳腺癌、小细胞肺癌等。重要的是这些药物在抑 制肿瘤的同时，对正常细胞无明显毒性。 例如以3 一碾啶酸乙酯为原料合成抗肿瘤药物一长春瑞宾( n a v e l b i n e ) 的具 体步骤为i ”j ： 盯啡一旷洲善志旷洲 蟛 0 # 。 r c h a c h c i ( o c o c i ) m e o h 1 n c i m e o h v i n d oj i n e c 0 2 m e a n c h 2 0 a c o h 反应式1 1 长春瑞宾合成路线 s c h e m e i 1 s y n t h e s i sr o u t eo f n a v e l b i n e 112 2 合成基质金属蛋白酶抑制剂 1 71 9 基质金属蛋白酶( m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e ，m m p ) 是一组锌离子依赖性内_ i 扯：水 解酶，已知的家族成员有2 3 种之多，它能降解细胞外基质的几乎所有成分。 解酶，己知的家族成员有2 3 种之多，它能降解细胞外基质的几乎所有成分。 第一章文献综述 在肿瘤发展过程中细胞有六个基本变化：产生自主生长信号、对生长抑制信 号不敏感、逃避凋亡、无限扩增、稳定的血管生成、组织浸润和转移。现发现 m m p 家族在肿瘤发展中参与了其中多个步骤，如调节生长、调节凋亡、促进血 管形成等。随着研究的深入，使用其抑制剂治疗肿瘤亦成为肿瘤研究的新方向。 1 1 3 生长激素调节药物生长激素促分泌素f 2 0 】 生长激素( g r o w t hh o r m o n e ，g h ) 由脑垂体腺有规律地分泌具有促进生长， 加强合成代谢等重要作用。重组人体生长荷尔蒙( r h g h ) 在临床试验中被证明 对荷尔蒙缺乏的孩子增加身高及改变因年老而产生的影响有一定的疗效。但由于 这些化合物价格较高，皮下使用价格昂贵，再加上其副作用，限制了它的广泛使 用。 最近研究发现，一些小的低聚肽通过皮下注射或输液的方式可以在生理上相 应地促进脑垂体释放荷尔蒙，因此产生了一些小分子的模拟物作为生长荷尔蒙促 分泌素( g h s ) 。现在认为g h s 与生长激素抑制剂及内源代谢生长激素( g h r h ) 共同控制腺体分泌g h 。利用3 一哌啶酸乙酯可以合成一种重要的g h s ，这是一 种有效的，可口服的短期生长激素促分泌素，具有较强的生物有效性。 以3 一哌啶酸乙酯为原料合成生长荷尔蒙促分泌素g h s 的具体步骤为： h r ，n 、1 l 、人，。，o e t i j o上胁阻 创 r e a g c n l _ s ：( a ) b o c 2 0 d c m ；( b ) l i h m d s ，b n b r , t 玎i 一7 8 “0 ，( c ) h c i e t o h ，n a o h h 2 0 一d c m ；( d ) l - t a r t a r i ca c i d ，a c e t o n e w a t e r ( 4 ：1 ) ，n a o h h 2 0 - d c m ；( e ) b o e - d - t r p - o h ，h o b t , e d c ，d c m ；i f ) h c l e t o a e ；( g ) b o c - a i b - o h ，h o b t , e d c ，e d m 反应式1 2 生长激素促分泌素合成路线 s c h e m e l 一2 s y n t h e s i sr o u t eo fg h s 打雒莎 l 吲 肛 州 矿。 他i 莎德莎 第一章文献综述 1 1 4 消炎药物类胰蛋白酶抑制剂【2 卜2 4 】 类胰蛋白酶( t r y p t a s e ) 是一种由肥大细胞生成的四倍体丝氨酸蛋白酶，占肥 大细胞分泌颗粒总蛋白质量的5 0 以上，是肥大细胞内含量最多的蛋白质。类 胰蛋白酶被发现具有引起嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在组织中聚集、激活肥大细 胞、诱导和释放上皮细胞增生等功能，是一种由肥大细胞分泌的炎症介质。 己知炎症部位有多种炎症介质存在，一种炎症介质的释放，不仅可对本身的 释放起正负反馈作用，而且还可激活其它介质系统，由此产生一系列连锁反应， 从而导致炎症的进一步发展。 3 一哌啶酸乙酯可用于合成类胰蛋白酶抑制剂( 如图1 - 6 所示) ，影响肥大细 胞类胰蛋白酶的分泌，阻断炎症介质的合成和释放，起到在受体水平上拮抗炎症 介质的作用。这是当前寻找新型有效消炎药的重要研究途径之一。 图1 4 类胰蛋白酶抑制剂 f i g 1 4 i n h i b i t o ro f t r y p t a s e 1 1 5 , 6 , a n 管药物血小板聚集抑制剂1 2 弛叫 血小板聚集及其引起的释放反应和血栓形成在血管疾病尤其是冠状动脉和 脑血管缺血性疾病的发病中起着至关重要的作用。 3 一哌啶酸乙酯可用于合成血小板聚集抑制剂( 如图1 7 所示) ，通过改变血 小板膜及干扰膜纤维蛋白原的相互作用，阻断血小板膜上糖蛋白i i b i l l a 受体， 抑制血小板激活剂诱导的血小板聚集反应。它在抑制血小板聚集过程中，具有明 显抗血小板聚集、防止血栓形成的作用。血小板聚集抑制剂在预防脑局部缺血、 治疗心绞痛、防治心肌梗死、改善周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著，是一类 很有应用前途的抗血小板聚集药物。 h 图1 - 5 血小板聚集抑制剂 f i g 1 - 5 b l o o dp l a t e l e t sb i n d i n gi n h i b i t o r 丫9 第一章文献综述 1 2 合成路线简介 以3 一甲基吡啶为原料制备3 一哌啶酸乙酯可采用两条路线。第一条路线将3 一 甲基吡啶氧化成烟酸，然后经酯化、还原得到产品。第二条路线首先制备烟酸， 然后将烟酸直接进行还原，最后酯化得到产品。 9 洲3 9 o h 9 o c 2 h 5 一p 2 心 9 o h 一9 龇 图1 63 - 哌啶酸乙酯合成路线 f i g 1 6s y n t h e s i sr o u t eo f 3 一p i p e r i d i n e c a r b o x y l i ca c i de t h y le s t e r 1 2 13 - i 比啶甲酸( 烟酸) 的合成 3 。吡啶甲酸俗名烟酸( n i c o t i n i ca c i d ) ，性质：白色或淡黄色结晶，无臭或微 臭，味微酸，熔点2 3 4 2 3 7 。在空气中稳定，且不吸湿。在水中略溶，在沸 水，沸乙醇、碳酸碱溶液或氢氧化钠溶液中均易溶，在乙醇中几乎不溶。 烟酸产品可以从动物内脏、米糠中提取，但用于工业化生产的还是人工合成 方法。烟酸最初通过氧化尼古丁得到的，在工业上多以烷基吡啶，如3 一甲基毗啶， 2 甲基5 一乙基吡啶( m e p ) 以及喹啉等为原料制得。从合成方法上看，一般分为 化学氧化法、氨氧化法、气相氧化法、电解氧化法等。 1 2 1 1 硝酸氧化法【2 9 】 将m e p 和硝酸( 3 3 水溶液) 的混合物通入钛管反应器，控制温度3 3 0 ， 压力2 9 0m p 进行反应。反应产物经浓缩、冷却结晶、离心分离得到粗品烟酸， 再经活性炭脱色、重结晶得到成品烟酸。过程转化率达9 9 以上，选择性为 9 5 。m e p 硝酸氧化制烟酸的反应式如下： h 。q m 旦悯洲旦9 洲 反应式1 3 硝酸氧化法 o x i d a t i o nm e t h o du s i n gn i t r i ca c i da so x i d a n t 第一章文献综述 此方法生产安全可靠，成本低，产品纯度高，总收率8 4 9 5 ，有较强竞 争力。缺点是使用硝酸对设备腐蚀较严重，流程较长、设备投资较大。 1 2 1 2 空气氧化法 3 0 】 该方法采用空气或富氧空气作氧化剂，通过催化流动床或催化固定床进行反 应，即可一次完成反应得到烟酸产品。反应式如下： 咿洲3 去咿o h 反应式1 4 空气氧化法 s c h e m e l 一4o x i d a t i o nm e t h o du s i n ga i ra so x i d a n t 此法由于采用空气做氧化剂，催化剂可以长期循环使用，且一步氧化到位， 污染小。用空气氧化3 甲基吡啶，单程收率达6 0 ，粗烟酸纯度达9 5 ，是一 种低成本、高效率、有发展前途的方法。 1 2 1 3 高锰酸钾氧化法【3 1 j 以3 一甲基毗啶为原料，经高锰酸钾氧化而得到烟酸，反应式如下 咿洲 ， k m n 0 4 反应式1 5 高锰酸钾氧化法 s c h e m e - 5o x i d a t i o nm e t h o du s i n gk i v i n 吼a so x i d a n t 将3 。甲基吡啶加水混合，加热，分次加入高锰酸钾氧化剂。产物经减压蒸馏、 过滤、调节p h 值、冷却结晶、活性炭脱色、重结晶，得到纯品烟酸。此法催化 剂价格昂贵，耗量大，成本高，不适用于大规模工业生产，但适于实验室合成。 1 2 1 4 氨氧化法【3 1 j 3 甲基吡啶( 或m e p ) 用空气、氨进行气相催化氧化，得到烟腈，烟腈进 一步水解，可得到烟酰胺或烟酸，其反应式如下： 第一章文献综述 咿呲警咿洲詈咿n a + 咿删h 2 咿洲8 旦g o h c i 反应式1 - 6 氨氧化法 s c h e m e l 一6o x i d a t i o nm e t h o du s i n ga m m o n i aa so x i d a n t 氧化在固定床或沸腾床中进行，催化剂为锑，钒、钛或其氧化物，单独使用 或用它们的混合物。也可采用v 2 0 5 做催化剂，以s i 0 2 一a 1 2 0 3 为载体制得催化剂。 用3 一甲基吡啶作原料进行氨氧化，3 一甲基吡啶转化率可达9 6 以上，烟腈产率 可达9 3 。用2 甲基5 一乙基吡啶作原料，烟腈产率为6 3 7 5 。 氨氧化法原料价廉易得，可连续大规模生产。在常压或低压下反应，产率高、 纯度高，生产安全可靠，是工业上广泛采用的工艺方法。其明显的缺点是从原料 烷基吡啶制得产品需要至少两步独立的化学反应，加大了设备投资。 12 1 5 电解氧化法【3 2 】 该方法操作相对简单，反应条件温和，毒性污染小，用于制烟酸是一种有前 途的方法。近些年来，采用的离子交换膜不断改进，显著地提高了电解槽的工作 效率和产品收率，为电解氧化法的工业应用开辟了新前景。 电解氧化合成烟酸的反应机理被普遍认为如下： g 洲3 - e 一一g 洲2 h 2 0 e 一一6 h + h + + + h 9 “2 岫一g 洲2 0 h 9 洲2 0 h e 一一g 洲洲“ g h 洲岫一洲m 2 第一章文献综述 g 洲2 一一g 洲 + 2 h + 反应式1 7电解氧化反应机理 s c h e m e l 一7m e c h a n i s mo f e l e c t r o l y t i co x i d a t i o nr e a c t i o n 1 2 1 6 瞳啉氧化法 喹啉氧化合成烟酸可分为三酸氧化、空气氧化和臭氧氧化三种方法。 ( 1 ) 三酸氧化法 将硫酸和喹啉加入反应锅中，加热使之成盐，然后滴加盐酸和硝酸混合液 滴加完毕，即得粗品烟酸。此法收率低3 5 3 9 ，成本高，限制了它的发展。 国内只有个别厂采用此法生产。 9 一碗s o 警 广一c o o h l 反应式1 - 8 三酸氧化法 s c h e m e l 8o x i d a t i o nm e t h o du s i n ga c i da so x i d a n t ( 2 ) 臭氧氧化法 将喹啉溶于硝酸中，通入臭氧氧化生成喹啉臭氧化化合物，升温回流得2 ，3 一 二吡啶羧酸，然后脱羧即得烟酸。 9 且癸一 一- - c 0 2 g o h 9 且一 一( y 洲 反应式1 - 9 臭氧氧化法 s c h e m e i 一9 o x i d a t i o nm e t h o du s i n go z o n ea so x i d a n t 此法明显地优于三酸氧化法，无明显的腐蚀，三废少，劳动强度低，收率高。 缺点是臭氧贵，需要另建一套制取臭氧的装置。 墨二重苎堕堡堕一 ( 3 ) 空气氧化法 空气氧化一般在催化剂存在下进行。常用的催化剂是以硅胶为载体的五氧化 二钒。反应器形式可为固定床或沸腾床。空气氧化法原料费用低。因此，该法优 于臭氧氧化法。 1 2 2 以烟酸乙酯为中间产物合成3 一哌啶酸乙酯 1 2 2 1 烟酸乙酯的合成 ( 1 ) 烟酸与乙醇直接酯化【3 4 - 3 6 用烟酸与乙醇直接进行酯化，反应式如下 9 h 一9 嗡心 反应式1 一l o 直接酯化反应方程式 s c h e m e l 一1 0e q u a t i o no f d i r e c te s t e r i f i c a t i o nr e a c t i o n 将浓硫酸作为催化剂，反应结束后蒸除水和乙醇的共沸物，待反应物稍冷却 后酸碱滴定调p h 值至碱性、真空抽滤、萃取、合并有机相并用无水m g s 0 4 干燥， 减压蒸馏得到烟酸乙酯，收率7 6 ”叫。 影响该酯化反应的主要因素是：反应温度，乙醇用量，催化剂用量和反应时 间。在反应过程中，浓硫酸作为催化剂提供氢离子，使烟酸发生酰氧键断裂，然 后与乙醇反应生成烟酸乙酯。此外，浓硫酸本身具有较强的吸水性，有助于反应 的正向进行。 ( 2 ) 烟酸先转化为酰氯再与乙醇酯化旧 烟酸先转化为酰氯再与无水乙醇进行酯化，反应式如下 r 寸c o o h l 一一一9 d z t 9 d + c 2 h s o h 一9 2 t 反应式1 - 1 1间接酯化反应方程式 s c h e m e l 11 e q u a t i o no f i n d i r e c te s t e r i f i c a t i o nr e a c t i o n 第一章文献综述 将烟酸的盐酸盐与亚硫酰氯进行回流，直到固体完全溶解。剩余的亚硫酰氯 在减压条件下蒸馏除去。通过冷凝管加入乙醇，将混合物回流。将反应混合物倒 入冰浴烧杯中，用饱和碳酸钠溶液或2 0 氢氧化钠溶液将酸中和，继续搅拌冷 却。用乙醚重复萃取三次，并将乙醚合并。用分馏柱在7 8 8 0 。c ( 4m m h g ) 或 1 0 0 1 0 1 ( 1 1m m h g ) 分离得到酯，收率为7 5 8 0 吲。 1 2 2 23 - 哌啶酸乙酯的合成 以烟酸乙酯为原料在催化剂存在的条件下进行加氢还原合成3 一哌啶酸乙酯 的反应一般在高压釜中进行。该反应属于非均相催化氢化反应( 也称多相催化氢 化) ，采用间歇合成工艺。由于反应在液相介质中进行，它又属于液相氢化。反 应式如下： o c 2 h 5 9 地 反应式1 1 2 烟酸乙酯加氢反应 s c h e m e l - 1 2 h y d r o g e n a t i o nr e a c t i o no f e t h y ln i c o t i n a t e 由于催化剂的存在，降低了加氢反应的活化能，从而加快了反应速度。该反 应可采用的催化剂有三种，分别为：p d c 、r a n e y 镍和镍硅藻土。 ( 1 ) p d c 作为催化荆 钯在贵金属中，价格最便宜，易溶于王水，比铂更容易还原。钯催化剂的制 法与铂催化剂大体相同。最常用的方法是将钯盐( 如氯化钯) 水溶液浸渍在或吸 附于载体上( 如活性炭) ，再经还原剂处理，使其形成金属微粒，经洗涤、干燥 得载体钯催化剂【3 8 】。 钯催化剂作用比较温和、具有一定的选择性，适用于多种有机化合物的选择 性氢化还原。它能在室温和较低的氢压下还原多种官能团。它既可在酸性溶液中 又可在碱性溶液中起作用( 在碱性溶液中活性略有降低) 。对毒物的敏感性差， 故不易中毒。 以p d c 作为催化剂还原烟酸乙酯的具体实例为：将烟酸乙酯、p d c 和溶 剂( 醋酸) 按一定配比放入高压釜中，搅拌升温，在1 0 0 个大气压、5 0 条件 下反应2 0 2 2h 。真空抽滤除去催化剂( 回收) ，旋转蒸发除去溶剂，得到3 一哌 啶酸乙酯粗品。将粗品进行减压蒸馏，收集1 0 2 1 0 4 7 m m h g 馏分，得到的 液体为3 一哌啶酸乙酯纯品，收率7 3 驯。 该方法采用的催化剂价格昂贵，不适合工业化生产。 第一章文献综述 ( 2 ) r a n e y n i 为催化剂 r a n e yn i 的原料是镍铝合金。用氢氧化钠处理上述合金时，铝与氢氧化钠作 用，反应式为【4 0 】： 2n i - a l + 2n a o h + 2 h 2 0 2 n i + 2 n a a l 0 2 + 3 h 2 反应式1 1 3 制备骨架镍催化剂 s c h e m e l 一1 3 p r e p a r a t i o no f r a n e y n ic a t a l y s t 通常使用的镍铝合金一般含镍3 0 5 0 ，碱的浓度为2 0 3 0 ，用量为 上述反应式中理论量的1 4 0 1 9 0 。随着制各催化剂的温度、镍铝合金的组成、 碱的浓度、溶化时间及洗涤条件等方面的不同，所制得的r a n e yn i 催化剂的活 性有很大的差异。制得的r a n e yn i 为灰黑色粉末，干燥后在空气中会自燃，因 此必需保存在乙醇或蒸馏水中。催化剂长期保存也会变质，制备使用量一般不应 超过六个月的量。 以r a n e yn i 作为催化剂还原烟酸乙酯的具体实例为：将烟酸乙酯，r a n e y 镍、溶剂( 乙醇甲基环己烷二氧六环) 按一定配比放入高压釜中，搅拌升温， 在1 5 0 3 0 0 个大气压、1 6 5 条件下反应l 5h 。反应结束，除去催化剂( 回 收) ，除去溶剂，得到3 哌啶酸乙酯粗品。将粗品进行减压蒸馏，收集1 0 2 1 0 4 。c 7m m h g 馏分，得到的液体为3 哌啶酸乙酯纯品，收率7 7 8 0 【4 “。 该方法可分别采用乙醇、甲基环己烷和二氧六环作为溶剂。以乙醇为溶剂反 应需要5h ，以甲基环己烷或二氧六环作为溶剂时反应小于5h 。因此在甲基环 己烷或二氧六环中，反应进行得较快。 该方法的优点是采用的催化剂r a n e yn i 与其它贵金属催化剂如氧化铂、钯- 炭等相比价格要便宜得多，而且来源方便，制备简便。但是其氢化温度和压力较 高。 ( 3 ) 镍一硅藻土为催化剂 目前，单独使用还原镍为催化剂的情况是罕见的，都是附着于载体上使用。 可用作载体的物质有硅藻土、浮石、氧化铝、硅胶、酸性白土、氧化锌。 制备镍一硅藻土的一般原料为n i ( n 0 3 ) 2 6 h 2 0 。将n i ( n 0 3 ) 2 6 h 2 0 溶 于水中，向其中加入硅藻土并充分搅拌，使镍盐渗入硅藻土。然后在室温和激烈 搅拌的同时，徐徐滴入2 5 的n a2 c 0 3 溶液，滴完后在充分搅拌1h 。滤出的沉 淀在水中悬浮洗涤数小时，此操作重复进行三次，直到用二苯胺实验检测不出 n 0 3 一为止1 4 0 1 。 第一章文献综述 以镍一硅藻土作为催化剂还原烟酸乙酯的具体实例为：将烟酸乙酯，镍一硅 藻土、溶剂( 乙醇) 按一定配比放入高压釜中，搅拌升温，在1 5 0 3 0 0 个大气 压、1 6 5 条件下反应8h 。出料，真空抽滤除去催化剂( 回收) ，旋转蒸发除 去溶剂，得到3 一哌啶酸乙酯粗品。将粗品进行减压蒸馏，收集1 0 2 1 0 4 * c 7 m m h g 馏分，得到液体为3 哌啶酸乙酯纯品，收率5 8 1 3 ”。 该方法采用的催化剂价格便宜，但收率较低。在产物中一般含有3 6 的 原料烟酸乙酯，并且很难通过精馏将二者分离，故产品质量较差。 1 2 3 以3 一哌啶酸为中间产物合成3 一哌啶酸乙酯 1 2 3 13 一哌啶酸的合成 将烟酸直接催化加氢合成3 哌啶酸的反应中，反应物与产物均为固体。为使 反应顺利进行，不但要选择合适的催化剂，还要选择合适的溶剂。该反应可采用 两种催化剂，分别为：铑( r h a 1 2 0 3 ) 和氧化铂( p r 0 2 ) 。 烟酸直接催化加氢的反应式如下： 9 洲土p o h 反应式1 - 1 4 烟酸加氢反应方程式 s c h e m e l 14 e q u m i o no f h y d r o g e n a t i o nr e a c t i o no f n i c o t i ca c i d ( 1 ) 铑( r a 1 2 0 3 ) 为催化剂 铑( r i v a l 2 0 3 ) 催化剂是一种重要的催化剂。铑在铂族元素中产量最低，售 价较高。铑催化剂在醋酸介质中活性相当高。例如，室温常压条件下，在醋酸中 能氢化芳烃、杂环。对烯烃、芳香硝基和羰基的还原都具有活性。在低压下，有 氨存在时，对绝大多数腈都能进行还原。对烯烃的还原能力比铂和钯要低，但选 择性要好得多。铑催化剂是一种优良的氢解催化剂，具有很高的催化活性。此外， 用铑还可以制备多种均相催化剂，在均相催化反应中有着重要的用途i j “。 以铑( r h a 1 2 0 3 ) 作为催化剂合成3 哌啶酸的具体实例为：将烟酸的盐酸盐、 r h a 1 2 0 3 溶于溶剂( 水与2 5 氨水的混合溶液2 ：1 ) 中。在常温常压条件下反应 4 8h 。停止反应，真空抽滤除去催化剂，旋转蒸发除去溶剂，将剩余物在乙醇 中重结晶，得到3 一哌啶酸盐酸盐( 熔点2 4 0 2 4 2 ) ，收率9 8 1 4 “。 第一章文献综述 ( 2 ) 氧化铂( p r 0 2 ) 为催化剂 铂催化剂为典型的贵金属催化剂，其催化活性高，所需条件温和( 室温，常 压) ，但选择性差。此类催化剂在醋酸介质中活性高。在室温常压下能氢化芳环 和杂环化合物。铂催化剂易为碱所钝化，所以在有机碱类或氢化后能生成有机碱 产物的情况下，需使用醋酸等酸性有机溶剂。其在干燥条件下不易失活f 3 ”。 以氧化铂( p r 0 2 ) 作为催化剂合成3 一哌啶酸的具体实例为：将烟酸的盐酸盐、 p t 0 2 和溶剂( 水) 按一定配比放入高压釜中，在1 + 5 个大气压、室温条件下反应 2 4h 。出料，真空抽滤除去催化剂，旋转蒸发除去水，将剩余物在乙醇中重结 晶，得到3 一哌啶酸盐酸盐( 熔点2 4 0 2 4 2 ) ，收率接近1 0 0 4 。 1 2 3 23 一哌啶酸乙酯的合成 3 - 哌啶酸与乙醇进行酯化反应的反应式如下： 9 洲一9 o c 2 h 5 反应式1 1 5 酯化反应方程式 s c h e m e l 一1 5 e q u a t i o no f e s t e r i f i c a t i o nr e a c t i o n 将3 一哌啶酸的盐酸盐加入到无水烧瓶中，再加入氯化氢的无水乙醇溶液。 加热，使反应混合物回流1 2h 。减压蒸馏至溶液减半，并将混合物冷却至 0 - - 5 c ，加入乙醚。将液体倒入分液漏斗中，加入3 0 氢氧化钠溶液后充分摇 晃。用乙醚重复萃取两次，收集有机相，旋转蒸发除去乙醚，得到3 哌啶酸乙酯， 收率7 0 7 5 【4 3 。 1 2 4 结论 以3 一甲基吡啶为原料制备3 一哌啶酸乙酯总体上可采用两条路线。第一条路 线首先将3 一甲基毗啶氧化成烟酸，然后经酯化得到烟酸乙酯、最后经还原得到 3 一哌啶酸乙酯。第二条路线首先制备烟酸，然后将烟酸直接还原为3 哌啶酸，最 后经酯化得到产品。这两种合成方法的关键都是催化氢化，为了降低加氢反应的 活化能，它们分别采用不同的催化剂和溶剂，且催化剂在其中都起到了非常关键 的作用。 第一章文献综述 1 3 实验方案设计 根据以上所述，3 哌啶酸乙酯共有两条合成路线，即先酯化后还原和先还原 后酯化。由于在两条合成路线中分别对烟酸乙酯和烟酸两种不同的反应中间体进 行催化氢化，因此在还原反应中分别选择了不同的催化剂和溶剂。 在第二条合成路线中，需将烟酸还原为3 哌啶酸，此过程采用的催化剂为铑 ( r h a 1 2 0 3 ) 或氧化铂( p t 0 2 ) 。这两种贵金属催化剂价格较高，提高了产品的 成本。为了降低产品成本，使3 一哌啶酸乙酯更有适于大规模生产，本论文选择第 一条合成路线进行研究。 合成路线的具体步骤为 9 洲3 一 70coohi l n j 9 h 一9 o c 2 h 5 9 咖c 2 h 5 9 o c 2 h 5 反应式】一1 63 - 哌啶酸乙酯合成步骤 s c h e m e l 一1 6 p r o c e s so f s y n t h e s i s3 - p i p e r i d i n e e a r b o x y l i ca c i de t h y le s t e r 烟酸的合成方法很多，本论文选择高锰酸钾氧化3 一甲基毗啶合成烟酸的方法 主要是基于该方法相对比较简单，并且适合在实验室中进行。 在酯化反应中，可采用在浓硫酸催化下直接将烟酸与乙醇进行酯化或先将烟 酸转化为酰氯再与乙醇进行反应两种方法。由于直接酯化步骤简单，浓硫酸除了 可以提供氢离子作为催化剂，其本身还具有较强的吸水性，有助于反应的正向进 行，且价格较低。因此，本论文选择浓硫酸为催化剂进行酯化反应的研究。 在加氢还原反应中，可采用的催化剂有三种，分别为：p d c 、r a n e yn i 和 镍硅藻土。采用镍一硅藻土为催化剂时收率较低，仅为5 8 ，且产生较多的副 产物，产品质量差。因此，本论文分别对p d c 和r a n e y n i 催化剂进行研究。 第二章实验部分 2 1 主要原料和试剂 第二章实验部分 表2 - 1 原料及试剂的来源与规格一览表 t a b l e2 - 1s o u r c e sa n ds t a n d a r d so fs t a r t i n gm a t e r i a l sa n dr e a g e n t s 2 2 主要分析仪器及分析条件 ( 1 ) 气相色谱仪：a g i l e m6 8 9 0 n ( g c ) 气相色谱分析条件：气化温度1 5 0 ，n 2 为载气，4 5 5 k p 恒压分流迸样， 分流比为5 0 ：1 ，程序升温，起始温度8 0 ，停留1m i n ，2 0 c m i n ，升至2 0 0 ，保留5 r a i n 。 第二章实验部分 ( 2 ) 核磁共振谱仪( 1 hn m r ) ：b r u r e ra c p3 0 0 兆、4 0 0 兆型仪器测试； 化学位移p p m 表示，偶合常数以h z 表示，t m s 作内标 ( 3 ) 熔点仪：y a n a c o ，m o d e lm p 5 0 0 ，柳本制造所 ( 4 ) 气相色谱质谱联用仪：h p 一5 9 7 1 ( 美国惠普公司) 气相色谱条件：汽化温度为2 5 0 ，氦气作为载气，柱流量1 0m l m i n ， 柱温采用序升温，条件为：起始温度为7 0 ，保留2m i n ，以2 5 m i n 升至 2 8 0 。 质谱条件：离子源为e i 源；电子能量7 0e v ；离子源温度1 8 5 ；真空度 1 3 3 1 0 4 p a ；质量扫描范围2 6 5 0 原子质量单位：分辨率5 0 0 0 。 2 3 催化剂的制备 2 3 11 0 钯碳催化剂的制备 活性炭的处理：活性炭用1 0 硝酸在蒸气浴上加热，2 3h 后进行水洗 除去硝酸，并于使用前在1 0 0 1 1 0 干燥。 p d c l 2 + h 2 一p d + 2 h c i h c i + c h 3 c o o n a 一c h 3 c o o h + n a c l 将12 氯化钯，o 6 6m l 浓盐酸和4 8 0m l 水混合，加热到完全溶解，配成 溶液。把所得到的溶液倒入2 5 0m l 三口瓶中