（环境科学专业论文）聚天冬氨酸接枝共聚物的合成与表征.pdf

同济大学 象天 冬衷斌接杖共亲物的今成与来征 s y n t h e s i s a n d c h a r a c t e r i s t i c s o f p o l y ( a s p a r t i c a c i d ) g r a f t c o p o l y me r s a u t h o r : t o n g y u c h e n s u p e r v i s o r : x i a o y u s u n , j i a n h u a h i t d e p a r t m e n t o f c h e m i s t r y , t o n g j i u n i v e r s i t y k e y w o r d s : p o l y ( a s p a r ti c a c i d ) , p o l y ( s u c c i n im i d e ) , a m p h i p h i l i c c o p o l y m e r s , b i o l o g i c a l d e g r a d a b l e p o ly m e r ab s t r a c t p o l y ( a s p a rt i c a c i d ) a n d i t s d e r i v a t i v e s c o u l d b e e x t e n s i v e u e s d i n t h e f i e l d o f b i o m e d i c i n e , d u e t o t h e i r e x c e l l e n t b i o c o m p a t i b i l i t y a n d b i o d e g r a d a b i l i t y . a g r e a t d e a l o f s t u d i e s h a v e b e e n m a d e o n p o l y ( a s p a r ti c a c i d ) b l o c k c o p o l y m e r s . i t i s c o n v e n i e n t t o c o n t r o l t h e s t ru c t u r e a n d a d j u s t t h e a m p h i p h i l i t y o f t h e p o l y ( a s p a r t i c a c i d ) c o p o l y m e r s p r e p a r e d b y g r a ft p o l y m e r i z a t i o n . t h e o b j e c t i v e o f t h i s t h e s i s i s t o s y n t h e s i z e a n d c h a r a c t e r i z e t h e a m p h i p h i l i c g r a ft e d c o p o l y m e r s , a n d e x p l o r e a n e a s y w a y t o p r e p a r e p o l y ( s u c c i n i m i d e ) . ma in c o n t e n t s o f t h r e e p a rt s a r e l i s t e d b e l o w . n o v e l a m p h i p h i l i c g r a ft c o p o l y m e r s w e r e s u c c e s s f u l l y s y n t h e s i z e d b y g r a ft i n g p o l y ( la c t i c a c i d ) o n t o p o l y ( h y d r o x y e t h y l a s p a r t a m i d e - c o - p r o p y l a s p a r t a m i d e ) b a c k b o n e v i a a r i n g - o p e n i n g p o l y m e r i z a t i o n . t h e s t ru c t u r e o f t h e s e p o l y m e r s w a s c o n f ir m e d b y f t i r , 1 h n m r , d s c a n a ly s i s . s p h e r ic a l a n d d i s p e r s e d a g g r e g a t e s w e r e o b s e r v e d 勿e l e c t r o n m i c r o s c o p e s . t h e s t a b l e p o l y i o n c o m p l e x m i c e l l e s w e r e p r e p a r e d b e t w e e n t h e g r a ft c o p o l y m e r o f p o l y ( a s p a r ti c a c i d ) - g - p o ly ( e t h y l e n e g l y c o l ) a n d h e x a d e c y l t r i m e t h y l a m m o n i u m b r o m i d e t h r o u g h e l e c t r o s t a t i c i n t e r a c t i o n . t h e f o r m a t i o n a n d s t r u c t u r e o f p o l y i o n c o m p le x m i c e l l e s w a s s t u d i e d b y a l l k i n d s o f m e a s u r e m e n t s . d i ff e r e n t c o n t e n t s o f p o l y ( e t h y l e n e g l y c o l ) c o u l d l e a d t o v a r i o u s h y d r o d y n a m i c d i a m e t e r s a n d m o r p h o l o g i e s p o l y ( s u c c i n i m i d e ) ( p s i ) w a s s y n t h e s iz e d b y p o l y c o n d e n s a t i o n o f l - a s p a r t i c a c i d i n a m i x e d s o l v e n t o f m e s i t y l e n e a n d s u l f o l a n e . t h e e ff e c t s o f t h e c a t a l y s t , r e a c t i o n t i m e a n d s o l v e n t o n t h e r e a c t i o n w e r e s t u d i e d . t h e o b j e c t i s t o e x p l o r e a c o n v e n i e n t w a y t o p r e p a r e p s i w i t h h i g h m o l e c u l a r w e ig h , l i n e a r s t ru c t u r e a n d r e g u l a r u n i t e s . s l 4系1 1一 = 生 岁口口 尸明 本人郑重声明: 本论文是在导师的指导下，独立进行研究工作所取 得 的 成 果 ， 撰写 成 博 士 / 硕 士 学 位 论 文 一 丛毯些 聚 鱼 鱼 宣 a 皇 延 土 口 除论文中已 经注明引 用的内 容外，对论文的 研究做出 重 要贡献的个人和集体， 均已 在文中以明确方式标明。 本论文中不包含 任何未加明确注明的其他个人或集体已经公开发表或未公开发表的 成果。 本声明的法律责任由 本人承担。 学 位 论 文 作 者 签 名 : 库同i户 7w s 年/ 月6日 同济大学第一章 储 祛 第一章 绪 论 1 . 1概述 随着临床药理学和制剂学的发展， 人们逐渐认识载药材料对药效发挥有较大 的作用。对于常用的毒副作用尤其厉害的抗癌药，如阿霉素、紫杉醇、喜树碱， 如何在临床中最大限度的发挥药效， 同时又使抗癌药物对人体正常组织的细胞的 伤害降至最低， 一直是困扰医学界的难题。 运用药物控释系统是解决这一问题的 途径之一。 药物控释系统与传统的给药方式相比具有提高药物功效， 降低毒副作 用， 改善药物性能， 使用方便等诸多优点。 这些药物控释系统通常使用人工合成 的高分子化合物作为药物载体。 载入高分子化合物中的药物， 在入体内循环过程 中逐渐被释放出来， 聚合物材料同时在人体内自 然降解， 然后通过肾脏排除或者 降 解为小 分 子后排出 体 外， 药 物释放过 程如图1 . 1 所示p , 2 1 。 一 大批人工合 成的 生 物 可 降 解 的 高 分 子 材 料 例 如 聚 酷 3 , 4 1聚 醚 5 -7 1聚 酸 配 8 - 19 以 及 聚 酞 胺 2 0 -2 6 等 应运而生。 份二 扭. r , 自 自 臼 亩 启 也 目坦 飞 几 h - 1 a 户 .1 一. 丫. 山 ri、 甘 l .7 i - . i， naai议 jra rlxarypc 图1 . 1聚合物胶束中药物的释放过程 f i g 1 . 1 s c h e m a t i c r e p r e s e n t a t i o n o f d r u g r e l e a s i n g fr o m p o l y m e r i c m i c e l l e 化学系 同济大学 第 一章 绮 伦 所有药物控释系统使用目 的都在于提高药物的治疗效果12 7 -2 8 1 。 提高治疗效果 表现在不增加毒副作用的情况下， 降低了药物的服用量或者减少治疗过程中的给 药次 数 ， 9 1 。 药物控释系统可以 通过两 种方式 来控制药 物释放: 第一种是延 长药 物在人体内的作用时间或者使药物在特定的治疗时间内发生作用， 有利于保护那 些易降解或易被人体内环境清除的药物;第二种是增加了药物运输的靶向作用， 运用药物控释系统可以防止药物到达病灶作用点之前就自 然释放， 防止药物与正 常的人体组织发生毒副作用而降低药效， 防止人体内的免疫系统阻止药物到达人 体内 病灶作用点， 从而 使药 物 顺利的 到达 病 灶处并 发 挥最 大的 药效 2 9 1 由生物可降解高分子材料组成的药物控释系统能装载多种类型的药物， 包括 化 学 类 药 物 3 0 , 3 11 、 免 疫 抑 制 剂 3 2 1 、 抗 炎 性 制 剂 3 3 -3 5 1 、 抗 生 素 3 6 1 、 抗 镇 定 剂 3 7 1 类固 醇3 8 1 、 激素 3 9 1 、 麻醉剂4 0 1 、 疫苗 4 1 1 。 这些控制 释放技术不 仅在药物学 上发 生 作用。 在农业4 2 1 和化妆品 行 业4 3 1 中 也可以 发挥 作用。 聚合物一 般以 两 种方式 结合药物形成药物控释系统， 一种是通过物理的方法把药物包裹在胶束或胶囊体 系的核中，另一种是通过化学方法把药物直接键合到聚合物链段上。 在过去的十几年中， 人们所关注的一类药物控释系统是由两亲性聚合物在水 溶液中通过分子自 组装而形成的胶束体系。 分子自 组装是指由强相互作用点及分 子形状自 发识别的组装。 这种自 组装一般由分子间氢键、 范德华力、 络合等次价 键力方式结合。 不同链段间的相互排斥是它们分离的驱动力， 它们之间的化学连 接又使之形成有限尺寸的有序结构4 4 1 。 这些在人体内的药物控释系统， 取决于 这些胶束微球的尺寸大小， 表面性质， 并且不受包裹在微球中的药物性质的影响。 合适大小的尺寸可以防止人体内网状内 皮组织的识别作用， 可以 长久的在人体内 循环。 这些由 可生物降 解高分子材料形成的纳米粒子， 利用大小不同 粒径在人体 内分布的特异性以 及不被免疫系统识别的生物相容性， 负载药物直接输送倒病灶 部位， 缓慢释放， 增加局部受药浓度， 延长药效， 从而达到药物在体内病杜部位 的 缓控释放和靶向给药的目 的4 5 1 用来人工合成生物可降解两亲性聚合物的材料主要有聚酷、 聚原酸酷、 聚酸 醉. 聚酞亚胺、 聚氨基酸等。 其中聚氨基酸如聚谷氨酸、 聚天冬氨酸、 聚赖氨酸 及它们的共聚物等具有类似蛋白 质的酞胺键结构，降解的产物为氨基酸小分子， 最终可 降 解 成水 和二氧化 碳 4 6 1 。 在这些 聚 氨基酸中， 聚天冬 氨酸是目 前研 究的 s l 学系 同济大学第 一 章绪。 热点。聚天冬氨酸具有良 好的生物相容性，在生物体内可降解并且无毒副作用 下面具体介绍聚天冬氨酸的合成及其衍生物在药物控释系统中的应用。 1 .2聚天冬氨酸的合成 聚天冬氨酸因其结构简单， 合成方便， 且产率较高， 逐渐成为各国学者研究 的热点。 目前制备聚天冬氨酸的方法主要有两种: 第一种是天冬氨酸、 马来酸r -f , 马 来 酸 钱 盐 等 热 缩 合 成 聚 琉 拍 酞 亚 胺 ( p s i ) 4 7 -5 17 ， 然 后 在 碱 性 条 件 下 水 解即 可 得 到聚天冬氨酸5 1 , 5 2 7 ，反应过程如图 1 .2所示;第二种是 n - 拨基环内酞配 ( n - c a r b o x y a n h y d r i d e ) ( n c a ) 法， 先 将 l 一 天 冬 氨 酸 与 苯甲 醇反 应形 成j6 一 节 基- l 一天冬氨酸醋， 保护一个梭基。 再与光气反应制得天冬氨酸的n - 拨基环内 酞配，然后引发n c a开环聚合，去掉保护基团就得到聚天冬氨酸，反应过程如 图1 .3 所示5 3 7 o 尽 0 p e n in g h o - 0二c h , p 0 4 h 2 n - - c-o h 吕 l - a s p o11 叶 n h -c h -c h 2 - c 歼n h -c h - ct _x h !cl coona b - o p e n i n g u n i t a - o p e n i n g u n it p a s p 图1 .2 热缩聚法合成聚天冬氨酸 f i g 1 .2 t h e p r e p a r a t i o n o f p s i b y t h e r m a l p o ly c o n d e n s a t i o n 通 过 对天冬 氨酸钠盐 h n m r 谱图 的 研究发现， 聚合 物链中 两种结 构单 元a , p 的比 率为3 0 : 7 0 , d , l 构 象之比 为5 0 : 5 0 . p s i 没 有表现出 光学活 性， 表明 在 酸 的 催 化 缩 聚 过 程中 发 生了 外 消 旋 作 用， 并 且 产 物以p 结 构 单 元 居多 5 1 , 5 4 7 化学系3 同济大学第一章 赌 伦 、”。 ciu 洲饰 h 2n - 下 - o h h 2n o - o c h z c b h s r - n h , 一十 c一 了日一 低 c h z c c o c h 2 c 6 h 5 o 0曰曰门” r - n h 干 c-c h-n h 1 c h 2 0 0 0 h - ch 2- c h- n h i -m -x 图1 .3 n c a法合成聚天冬氨酸 f i g 1 . 3 t h e p r e p a r a t i o n o f p s i b y n c a 1 .3聚天冬氨酸衍生物的 合成及在药物控释系统中的 应用 由 聚天冬氨酸衍生物制备出的两亲性聚合物在水溶液中可自 发的形成核一 壳结构的胶束， 并且通过近一步的改性可以 得到功能性胶束， 在药物控释系统的 应用领域中具有广阔的前景， 因此倍受关注。 通过反应， 聚天冬氨酸可以与其他 生物可降解材料组成不同结构的两亲性共聚物。 1 .3 . 1嵌段共聚物 由亲水和憎水链段组成的嵌段聚合物具有典型的两亲性共聚物的特征， 在水 溶 液 中 能自 发 形 成 胶束 粒 子 5 5 -5 6 聚乙 二 醇 ( p e g ) 是 具 有生 物 相 容 性、 得 到了 f d a认证的非离子水溶性聚合物，对人体具有较低的毒性，是日 前被广泛用来 作为聚合物的亲水链段。含有p e g链段的聚合物胶束粒子能够避免被内皮网状 系 统 ( r e s ) 吞噬， 并 可以 延 长 药 物在 体内 的 循 环时 间 5 ; 。 聚 天 冬 氨 酸 有 较高的 反 应活性， 一些小分子的药物可以 通过简单的反 应键合到聚合物链段上， 因此特别 适合作为载药材料。 l - 天冬氨酸可以通过 n c a反应与聚乙二醇形成聚乙二醇- b - 聚天冬氨酸 ( p e g - p a s p ) 嵌 段 共 聚 物 5 o k a t a o k a 等 人 分 别 通 过 化 学 和 物 理 方 法 将 抗 癌 药 物 化学系4 同济大学第 一 章铸论 阿 霉素( d o x ) 结 合到p a s p 链段上。 他 们通过酞 胺键 把阿霉素盐酸盐 结 合p a s p 链段中 得到p e g - p a s p ( d o x ) ， 接枝率达到了5 0 % ， 并改 变p e g和p a s p 链段的 长 度 来研究 p e g - p a s p ( d o x ) 在 水溶 液中 形 成 胶束的 性 质， 嵌段共聚 物的 结 构如 图 1 .4 所 示 5 8,5 9 1 p n 州. d y i - a w+ ) 口 叫m p h i f i. . p. j c -9 - o 洲 d r州认冬 - p - t k 0 心 七 帅呼6 6 比“ 俘 . 目 0 oh r 二 o h o r 图1 . 4阿霉素盐酸盐结合到嵌段聚合物聚乙二醇一 聚天冬氨酸中 f i g 1 .4 s t r u c t u r e o f d o x o r u b i c in - c o n j u g a t e d p o l y ( e t h y l e n e g l y c o l ) - p o l y ( a s p a rt i c a c i d ) b l o c k c o p o l y m e r k a t a o k a等人还先制备聚乙 二醇和聚 介节基一 l 一 天冬氨酸醋的嵌段共聚物 ( p e g - p b l a ) ，然后脱节基去保护，酞阱基团通过酸配反应连接在天冬氨酸链 段上， 胶束， 6 0 3 然后阿霉素通过和酞肪基团之间的膝键键接在聚合物上， 通过透析法制备 在水溶液中得到了 对p h值敏感的药物控释系统，反应过程如图1 .5 所示 化学系 同济大学 第一章 铸 论 h a c o . 砍ti n h z 叭 ohs;o.l,wo3 -q hhnaochpegabu4 : hr perc.h,c-no o, gicoocnxwch,y,h,nnhcoow nsb “ ， 蜘o co n hn h , 洲一 h i 咖 妙ioffiiccnhnhcooc(cho, 司 山p 幽口 动 盯旧 帐 耳人 d p a 幻 获伪日 1丫。 图1 .5 p e g - p ( a s p - h y d - a d r ) 嵌段共聚物的合成 f i g 1 . 5 s y n t h e s i s o f p e g - p ( a s p - h y d - a d r ) b l o c k c o p o l y m e r s k a t o o k a 等人还将阿霉素 ( d o x)用油/ 水乳液法包到p e g - p b l a嵌段共聚 物在水溶液中形成的胶束中，载药率达到了 1 5 - 2 0 w t % 。通过试验表明，与纯药 物制剂相比， d o x胶束表现出 更高的抗肿瘤活性 6 1 1 o u c h i 等人首先利用简便的方法合成端基胺化的聚丙交醋 ( p l a - n h 2 ) ，然 后用p l a - n h 2 作为大分子引发剂，引发n - 拨基环内酞配的n c a反应，脱掉节 基保 护， 制备出 两亲性的 嵌 段 聚合 物p a s p - p l a 。 利 用光散射证明 聚合物能 在水 溶液中形成稳定的胶束粒子， 并且进一步研究了p h值变化对胶束粒子性质的影 响 ， 胶 束的 制 备 过 程如图1 .6 所示 6 2 1 h n y j 幼o份o)nh o p a s p - b - p l a m ,n r=cooh d i a l y s i s dms o/ w a fe r p o 加e p t i d e s e g m e n t ( h y d ro p h i l ic ) p l a s e g me n t 伪 y d na p h o b i c )濡念 撇eile 图1 . 6 p a s p - p l a嵌段 共聚物 胶束的 制备 f i g 1 .6 f o r m a t i o n o f m i c e l l e s o f p a s p - b - p l a c o p o l y m e r s 化4系 同济大学第 一 幸锗论 1 .3 .2接枝共聚物 通过侧链修饰， 在亲水性的聚天冬氨酸上接入疏水性的侧链， 是制备两亲性 聚天冬氨酸衍生物的有效方法。近几年来，k i m和n a k a t 。 等人分别报道了通过 在聚天冬氨酸链上引入十八烷基和十二烷基， 对亲水性的聚天冬氨酸进行了疏水 性修饰， 制备出接枝型两亲性聚合物， 合成过程如图1 . 7 所示。 他们采用长链的 烷基胺改性聚天冬氨酸并研究其自 聚集行为。试验表明，长链烷基具有疏水性， 在水溶液中通过分子内 和分子间相互作用可形成疏水的微区，结合主链的亲水 性， 聚合物在水溶液中可以 形成稳定的纳米粒子6 3 , 6 3 1 一 午 。汽 ”。 c= 0 、寸/白 n了jlo 一 十1/以 。-cxn了。限 外姚曰 盆 欣 和 砷 加 i h 2)is c 卜 3 p o l y ( s u c c i n i m i d a g - o d a ) 图1 . 7 p o l y ( s u c c i n i m i d e - g - o d a ) 接 枝共聚物的 合成 f i g 1 . 7 s y n t h e s i s o f p o l y ( s u c c i n i m i d e - g - o d a ) c o p o l y m e r s n e ri等首先用乙醇胺开环p s i 制得聚( 轻乙基一 天冬酞胺) ( p h e a) ， 因其具 有良 好的 生 物 相 容性 而 被用 作 血 浆 膨 胀 剂 6 5 o y a n g 等 人通 过d d c 反 应 成功 的 把 脱氢胆酸( d h a ) 接枝到p h e a链段中，接枝率达到了i o m o l % ， 并研究了 聚合物 p h e a - d h a在水溶液中自 聚集的 行为 6 6 1 最 近， 另 一 种新的 两亲性 接枝 共聚 物， 聚天冬 氨 酸_ g . 聚己内 酷 被j e o n g 等 人成功合成出来。 他们先把 p c l端基改 性制备出p c l - n h z ，然后把 p c l - n h z 接 枝到p s i 主 链 上得到p s i - g - p c l ， 然 后用氨水开 环 制 备出 两 亲性的 接枝 共聚 物 p a s n - g - p c l ， 最后在 水溶液中 能 得到分 散 稳定的 纳 米粒子， 反 应过 程如图1 . 8 所 示 67 1 化学系 同济大学 第一章 绪 伦 h o-p c l -n h-( c h i ) 6 -n h 2 了。0 n 日 件!nha 日c工chh /一/c|n !一ini 、+/ 。llc了”。 ip c l - o h 图1 .8 p a s n -g - p c l 接 枝 共 聚 物的 合 成 f i g 1 .8 s y n t h e s i s o f p a s n - g - p c l c o p o ly m e r s 1 .3 .3无规共聚物 o u c h i 等将丙交酷与10 - 节基一 l 一 天冬氨酸醋反应得到的无规共聚物制成微 胶囊，扫描电镜 ( s e m)显示微囊的粒径在 3 9 0 - 4 5 0 n m,随着 l 一 天冬氨酸含量 的增加， 其表面功能化基团数目随之增加。 他们把亚甲基二蔡磺酸作为亲水性模 型药 物包进微胶囊中， 发现随 着微胶囊表面的梭基的变化， 载药率也发生了 变化， 这可能是由于微胶囊表面的梭基与药物发生静电 作用的缘故，反应过程如图 1 .9 所 示 6s 化学系 同济大学 第 一章 绪 伦 h 2n c h 0 0 0 h h r o m o a c e 切 b r o 而d e c h 2 0 0 0 b z l t e a / p . d i o s e n e 娜 iihrch2cnhih000h c h 2n ah 十 h7cci ii尹、 尸 11 c h 20 0 0 b zi t i . 2_ 9 8 % ) ( f lu k a ) , l - 丙 交o b ( l - l a c t i d e ) ( f l u k a ) ( 用乙 酸乙 酷重 结晶 提纯 ) ， 辛酸亚 锡 ( s n ( o c t ) 2 ) ( 重新 蒸馏 ) ， n , a l 二甲 基甲 酞 胺( d m f ) ( 纯化 ) ， 磷 酸 ( 8 5 % ) , 乙醇( 分析纯) ，去离子水及其他试剂。 2 .2 .2聚alind亚胺( p s i ) 的 合成 根 据 文 献 12 1 ， 称 取 3 0 .0 g l 一 天 冬 氨 酸， 3 .3 g 玩p 0 4 ( 8 5 % ) 和1 8 0 g玻 璃珠 ， 搅 拌 后加入到5 0 0 m l三颈瓶中， 升温至1 0 0 0c 。 搅拌3 0 m in后升温至2 0 0 0c ， 抽真空， 反应2 h 。反应结束后冷却，加入i o o m l d m f ,搅拌溶解后，过滤。 在搅拌下， 将滤液缓慢滴加到i o o o m l去离子水中使之沉淀。 滴加完毕后静置， 过滤， 用去 离 子水 洗涤 产 物。 将所得 产物在 烘 箱中 6 0 烘至完全 干 燥。 最后得到 产物 2 1 .0 g , 产率%刀 %。 2 .2 .3聚 ( m乙 基一 天冬酞胺 - c o - a拍酞亚 胺) ( p ( h e a - c o - s i ) ) 的 合成 合 成聚( 轻乙 基 一 天冬酞 胺 - c o - 唬拍 酞亚 胺) 的 步骤参 考文献 1 3 1 。 在 2 5 m l圆 底烧 瓶中 加入 2 .0 g p s i 和l o m l d m f ， 搅拌溶解。 待 p s i 完全溶解后， 把圆 底 烧瓶 放入到冰浴中 冷却。 在搅拌下， 把0 . 5 m l乙 醇胺缓慢滴入p s i 的d mf 溶液中。 滴 加完毕后， 在2 5 的水浴中反应8 h ， 然后在1 0 0 m l乙 醇中沉淀。 沉淀物用甲 醇 洗涤三次，抽滤得到白色粉末，2 5 真空干燥。 2 .2 . 4聚( 经乙 基一 天冬酞胺- c o 一 丙基一 天冬酞胺) ( p ( h e a - c o - p a ) ) 的合成 称取2 . 0 g聚( 经乙 基一 天冬酞胺- c o - 玻泊酞亚胺) 在l o m l d m f 中 溶解。 冰浴 中冷却后， 在搅拌下，缓慢滴加入2 .o m l正丙烷。 滴加完毕后，在2 5 的水浴 中反 应8 h ， 然后在1 0 0 m l丙酮中 沉淀。 沉淀物用乙 醚洗涤三次， 抽滤得白 色粉末， 2 5 真空干燥。 2 .2 . 5聚( 经乙 基一 天冬酞胺- c o 一 丙基一 天冬酞胺) 一聚乳酸 ( p ( h e a - c o - p a ) - g - p l a ) 的合成 在5 0 m l圆 底烧瓶中 加入1 g p ( h e a - c o - p a ) . 3 g l t d 和。 . 0 2 6 m g s n ( o c t ) 2 。 在 6 0 下， 抽真空2 h除氧气。 融封后， 把圆 底烧瓶浸没在2 0 0 油浴中搅拌反应 专 匕 含系 同济大学。 二 章幸 ， 乙 基 一 * ， 。 一 。 一 * 基 一 、 木 膝 ， 一， 一 森 乳 。 ， 杖 共 徽 ， 的 合 d t 1 , 未 征 1 4 h 。反应结束后冷却， 瓶中固体用l o m l d m f 溶解，过滤除去不溶物。滤液在 1 0 0 m l乙醇中 沉淀。 沉淀物用乙 醚洗涤三次. 抽滤得红棕色固体粉末， 2 5 真 空干燥。 2 . 2 .6纳米粒子的制备 取1 0 m g聚( 轻乙 基一 天冬酞胺- c o 一 丙基一 天冬酞胺) - g - 聚乳酸溶于0 . 5 m l d m f 中。 然后 加入l o m l去离 子水。 水 对于 聚 乳酸 ( p l a ) 链段是沉淀剂而 对于主 链聚 经乙基一 天冬酸胺- c o 一 丙基一 天冬酞胺) 为良 溶剂，引发两亲性聚合物自 聚， 搅拌均匀。在去离子水中透析两天，得到分散均匀的纳米粒子。 2 .2 .7表征 凝 胶渗透 色谱( g p c ) 测 试在 h p s e r i e s 1 1 0 0 型 色 谱仪上 进行， 流动相为 0 . 1 m o l/ l n a n 氏水溶液， 流速为。 5 m l / m in ,以 p e g 为标样。 傅立叶 变换红外 ( f u r ) 测试在 n i c o l e t - m a g n a 5 5 。 型红 外光谱仪上进 行。 h n m r 分 析 在 b r u k e r d m x 5 0 0 型 核 磁 共 振 仪 上 进 行， 溶 剂为 d m s o - d 6 . 扫描电 子 显微镜( s e m ) 测试使 用p h i l i p s x l 3 0 型扫 描电 镜。 透射电 子显微镜( t e m ) 测试使用h i t a c h i h - 6 0 0 型透射电 镜，电 压为 2 5 0 k v . 稳态荧光光谱测试在 e d i n b u r g h i n s t ru m e n t s f s 4 2 0 型荧光光谱仪上进行， 测试 的激发波长为3 3 0 n m ，狭缝为5 n m . 动态光散射( d l s ) 测试在m a l v e rn a u t o s i z e r 4 7 0 0型激光光散射仪上进行， 测 试的 激光波长为5 1 4 . 5 n m . 玻 璃 化 转 变 温 度 ( t g ) 的 测 试 在 p y r i s d s c - 1 型 示 差 扫 描量 热 仪上 进 行， 在 氮 气 氛中，从室温开始以2 0 0c / m i n 开始升温。 2 .3结果与讨论 2 . 3 . 1合成与表征 聚( 经乙 基一 天冬酞胺- c o 一 丙 基一 天冬酞胺卜g - 聚乳酸的合成路线如图 2 . 1 所 示。 相继合成出 p s i , p ( h e a - c o - s i ) 和 p ( h e a - c o - p a ) 后， 以 s n ( o c t ) 2 为催 化剂， 通 过丙 交 酷的 开 环聚合， 把聚乳酸 接枝到 p ( h e a - c o - p a ) 的 主 链上。 首 先以 磷酸为 化学系 同济大学* = * * (， 乙 基 沃 ， ， 一 。 一 丙 i - 天 ， ， ， 一， 一 ， 乳 。 ， 该 共 。 物 的 4, a $ 衣 ， 催化剂通过热缩聚的方法合成p s i 。为了 测定p s i 的分子量， 根据己 有的 报道 1 4 1 先合成了 水溶性聚天冬氨酸的 衍生物聚( 轻乙 基一 天冬fa胺) ( p h e a ) 。 以 。 . 1 m o l / l n a n 0 3 水溶液为流动相的 g p c 测得 p h e a 的分子量 m n = 7 . 9 x 1 0 3 ， 按琉拍酞亚胺环 单元完全反应计算出p s i 的分子量m n =4 .9 x 1 0 3 . 、时脚 。瓣 尹- 些 、了勺 人n了opsl cooh 甲 h 2 c h n hh , po qzoa c cooh as g a r t i c a c i d c h a c h , c h 扔h ,蕊 0gp ( h e a - c o - s t ) n - m hn 护 0日 r . tu p ( h e a - c o - p a ) 隅产/ c h 3h2c , c h , 卜 hu ozh 、 cinh 2 又 。卫2、 恻 hn / chzh,c i p l a - 。 日 p ( h e a 一 二一 p a ) - g - p l a 图 2 . 1由 l - 天冬 氨酸和丙交r a 合成p ( h e a - c o - p a ) - g - p l a f ig 2 . 1 t h e o v e r a l l s y n t h e t i c s c h e m e fr o m l - a s p a r t i c a c i d a n d l t d 在制备p h h e a - c o - s t ) 的过程中， 我们可以 通过调节乙醇胺的加入量来控制聚 f pi e 拍 酞 亚胺单 元的 开 环数。 图 2 .2 ( a ) 为 p ( h e a - c o - s i ) 的红 外光谱图。 3 4 1 2 c m - 1 ( - n h - ) , 1 6 4 5 c m 1 ( a m i d e i ) 和 1 5 4 0 c m - 1 ( a m id e i i ) 强 烈 的 吸 收 峰 ， 为 p h e a 的 特 征 吸 收 峰 。 而 在1 7 0 0 c m ， 吸 收 峰 为 p s i 的 特 征 吸 收 峰。 图 2 .3 ( a ) 为 p ( h e a - c o - s i ) 的 h n m r 光 谱。 其中， 5 . 0 4 为 p s i 环内 次甲 基质 子峰 ( a ) , 4 .4 9 为 p s i 开 环后的 次甲 基 质 化 学系乏 1 同济大学第 二章 搬( .$ l基一 天 木眺la f - m - 丙基一 天 木眺肠) ， 一 碌乳暇接杖共泉物场合成与森征 子峰( b ) , 2 . 7 3 - 3 . 0 6 为主链上亚甲 基的 质子峰， 3 .2 0 , 3 . 5 3 分别为p h e a 侧链上亚 甲 基的质子峰( e ) 、( f ) 。 在这里定义轻乙基一 天冬酞胺结构单元与初始聚唬拍酞 亚胺环单元的摩尔比为取代率 ( d s )，通过4 . 4 9 和5 . 0 4 两处的峰面积比可以计 算出 p ( h e a - c o - s i ) 的取代率，结果如表2 . 1 所示。 表2 . 1不同 取代率的 聚 经乙基一 天冬酞胺- c o - 唬泊酞亚胺) 些b 2 .1 t h e d e g r e e o f s u b s ti tu t io n o f p ( h e a - c o - s i ) c o p o l y m e r s s a m p l ed e g r e e o f s u b s t it u t i o n e ) m o l e r a t i o o f h e a / s i b ) p ( h e a - c o - s i ) 一 1 p ( h e a - c o - s l ) - 2 p ( h e a - c o - s i ) - 3 p ( h e a - c o - s i ) - 4 p ( h e a - c o - s i ) - 5 p ( h e a - c o - s i ) - 6 1 8 % 1 8 / 8 2 2 4 % 2 4 / 7 6 5 0 % 5 0 / 5 0 6 6 % 6 6 / 3 4 7 5 % 7 5 / 2 5 9 2 % 9 2 / 8 a ) d e t e r m in e d b y h n m r s p e c t r a b ) n - h y d r o x y e t h y l a s p a r t a m i d e u n i t / s u c c i n i m i d e u n i t . 1 s - - 留白巴四一三目七巴1 1 7 2 5 , 尸 4 0 0 9 3 5 0 0劝 00西00劝 001 5 0 0 1 0 0 0 s m 图 2 .2 p ( h e a - c o - s l ) ( a ) , f i g 2 .2 t h e f t i r w a v e n u m b e r s (c m ) p ( h e a - c o - p a ) ( b ) 和 p ( h e a - c o - p a ) - g - p l a ( c ) 的红 外 谱图 ( d s : 1 8 % ) s p e c t r a o f p ( h e a - c o - s i ) ( a ) , p ( h e a - c o - p a ) ( b ) a n d p ( h e a - c o - p a ) - g - p l a ( c ) 口s : 1 8 % ) 4 1 学系 同济大学s = 幸 ， ， 乙 基 沃 冬 。 一。 一 丙 1 - 天 ， ， )一， 一 ， 乳 。 ， 枝 共 ， 。 的 合 成 * 表 征 用正丙胺把p ( h e a - c o - s i ) 上剩余的p s i 环单元结构打开来制备聚 ( 轻乙 基一 天 冬酞胺- c o 一 丙基一 天冬酞胺)。 不同 取代率的 p ( h e a - c o - p a ) 的合成结果如表2 .2 所 示 。 图 2 .2 ( b ) 为 p ( h e a - c o - p a ) 的 红 外 光 谱 0 1 6 4 5 c m 一 ， ( a m id e i ) 和1 5 4 0 c m ( a m i d e i i ) 吸收峰 变强暗示在主链上酞胺单元的比 例有所增加;1 7 0 0 c m， 为p s i 的特征吸收 峰， 它的 消失表明 p ( h e a - c o - s i ) 中 p s i 环单 元结构已 经 全部被打开。 p ( h e a - c o - p a ) 的 h n m r 光 谱如图 2 .3 ( b ) 所 示: 0 .8 1 , 1 .3 9 分 别 为 p ( h e a - c o - p a ) 中 丙 基 一 天 冬 酞 胺结构单元中的甲 基质子峰 ( h ) 和丙基上的亚甲 基质子峰 ( i ); 5 . 0 4 峰的消失 进一步表明 p ( h e a - c o - s i ) 中 p s i 环单元结构已 经全部被打开。 表2 .2不同取代率的聚( 轻乙基一 天冬酞胺- c o 一 丙基一 天冬酞胺) t a b 2 . 2 t h e s u m m a ry d a t a o f p ( h e a - c o - p a ) c o p o l y m e r s s a m p l ed e g r e e o f s u b s t i t u t i o n mo l e r a t i o h e a / p a a ) t g ( 0 c ) 14313512712511689 p ( h e a - c o - p a ) 一 1 p ( h e a - c o - p a ) - 2 p ( h e a - c o - p a ) - 3 p ( h e a - c o - p a ) - 4 p ( h e a - c o - p a ) - 5 p ( h e a - c o - p a ) f - 6 1 8 / 8 2 2 4 1 7 6 5 0 / 5 0 6 6 / 3 4 7 5 / 2 5 9 2 / 8 叹侧叹叹% 1824506675叨 a ) n - h y d r o x y e t h y l a s p a r ta m i d e u n it / n - p r o p y l a s p a r ta r n i d e u n i t 化学系 同济大学。 二 章 ， * 乙 基 一 、 ， 。 ， 一 * 基 一 天 冬 ， ， 聚 乳 。 ， 杖