（材料物理与化学专业论文）聚酸酐的合成及其在静电纺丝中的应用研究.pdf

西南交通大学硕士研究生学位论文第1 页 摘要 近年来，生物可降解高分子材料被广泛应用于药物控释体系、可吸收缝合 线，外科矫形器件，细胞组织工程等生物医用领域。聚酸酐作为一类具有良好 生物相容性，表面溶蚀特性及降解速度可调的生物降解性高分子材料，倍受人 们关注。到目前为止，人们合成了各种类型的聚酸酐，然而在药物控释领域应 用最多的实际上是由不同单体按照一定比例聚合而成的各种酸酐共聚物。这主 要是因为：一方面随着聚酸酐在药物控释领域应用的不断扩展，单独的聚酸酐 均聚物很难满足药物控释要求，仅靠其分子量和分子量分布调节降解速度具有 很大的局限性；另一方面为了进一步改进冲击强度、渗透性及亲水性，人们开 始对聚酸酐骨架进行修饰，引入其它聚酸酐或其它可降解高分子材料形成各类 共聚物，改进聚酸酐的性能，以更好地满足药物控释的要求。本文也在这方面 做了研究，包括以下主要内容： 1 以癸二酸( s a ) 和合成单体1 ，3 一双对羧基苯氧基丙烷( c p p ) 为起始 原料，采用熔融缩聚法合成了一系列具有不同共聚组成比的脂肪族一芳香族共 聚酸酐p ( c p p s a ) 。考察了反应温度和反应时间等对聚酸酐分子量的影响。研 究结果表明，在实验室条件下，最佳的聚合条件为：真空度5 5 m m h g ，反应温 度为1 8 0 下聚合2 h ，合成的聚酸酐粘均分子量最高可达6 0 ，0 0 0 左右。所得的 聚酸酐用f t - i r ，1 hn m r 、粘度法，d s c 及x r d 进行了表征，实验结果表明合 成的聚酸酐具有分子量高，熔点低，热稳定性好等特点。利用变温红外研究了 聚酸酐p ( c p p s a ) ( 2 0 ：8 0 ) 的热稳定性及其结晶相关谱带，结果发现：p s a 链 段的稳定性比p c p p 链段的稳定性差；1 4 7 1 ，1 4 1 2 ，1 3 5 9 锄d 三个谱带在变温过 程中表现得很特别，推测其与聚酸酐的结晶相关联，可能是其结晶相关谱带。 2 采用了熔融缩聚法合成了s a ，c p p 、p e g 三元醚酐共聚物及s a 、f 1 2 7 二元醚酐共聚物。1 hn m r 和f t i r 证实了单体预聚物及无规共聚物的结构。 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 i 页 理化性质表征结果显示：合成的醚酐共聚物具有分子量高，熔点较低，热稳定 性较好等作为药物缓释材料必备的性能。同时研究发现p e g 的引入对聚酸酐的 分子量、结晶度及亲水性有较大影响。 3 以p ( c p p s a ) 共聚酸酐为载体材料，采用静电纺丝技术制备了未载药 的及载有模型药物对乙酰氨基酚的纤维膜，体外降解研究表明，聚酸酐 p ( c p p s a ) 在前期的降解速度特别快，一天内重量损失就达到了5 0 左右， 而后期是一个比较缓慢的降解。且随着聚酸酐中疏水性单体c p p 含量的增加， 降解速度减慢，这些结果表明了聚酸酐的降解与聚酸酐的组成及基质的几何形 状大小密切相关。体外释放研究表明，聚酸酐的溶蚀是控释的机理。药物释放 初期产生了一个明显的突释过程，突释量达到了4 5 左右，而后是一个缓释过 程。 关键词：聚酸酐；p ( c p p s a ) ；醚酐共聚物；静电纺丝 西南交通大学硕士研究生学位论文第m 页 a b s t r a c t i nr e c e n ty e a r s ，b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r i cm a t e r i a l sh a v eb e e nf o u n dt ob eu s e f u l i n d r u gd e l i v e r y , a b s o r b a b l es u t u r e ，s u r g i c a lo r t h o p e d i cd e v i c ea n dc e l lt i s s u e e n g i n e e r i n ga p p l i c a t i o n s i n t h e s e m a t e r i a l s ，p o l y a n h y d r i d e w a sak i n d o f b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r , w h i c ha t t r a c t e dt h ei n t e r e s to fm a n yr e s e a r c h e r s ，b e c a u s ei t w a sb i o c o m p a t i b l e ，s u r f a c e - e r o d i n gb e h a v i o ra n dt h er a t eo fd e g r a d a t i o nw a s a d j u s t a b l e u pt on o w , m a n yt y p e so fp o l y a n h y d r i d e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e d ，b u ti n t h ec o n t r o l l e d d r u gd e l i v e r ys y s t e m s ，t h e m o s tw i d eu s eo fa p p l i c a t i o ni st h e c o p o l y m e r sw h i c ha r es y n t h e s i z e db yd i f f e r e n tm o n o m e rr a t i o s t h em a i nc a u s e i n c l u d et w op a r t s o nt h eo n eh a n d ，w i t ht h ei n c r e a s i n ga p p l i c a t i o no fc o n t r o l l e dd r u g d e l i v e r ys y s t e m s ，p o l y a n h y d r i d eh o m o p o l y m e rc a l ln o tm e e tr e q u i r e m e n tf o rd r u g d e l i v e r y t oa d j u s tt h er a t eo fd e g r a d a t i o no n l yd e p e n do nm o l e c u l a rw e i g h ta n d m o l e c u l a rw e i g h td i s t r i b u t i o no fc o p o l y m e r sh a v el i m i t a t i o n o na n o t h e rh a n d ，i n o r d e rt o i m p r o v ei m p a c ts t r e n g t h ，p e r m e a b i l i t y a n d h y d r o p h i l i c i t y , o t h e r p o l y a n h y d r i d e so rb i o d e g r a d a b l ep o l y m e r i cm a t e r i a l sa r ci n c o r p o r a t e di n t ot h e p o l y m e rb a c k b o n e ， w h i c hi m p r o v et h ep e r f o r m a n c eo fp o l y a n h y d r i d et om e e t r e q u i r e m e n tf o rd r u gd e l i v e r y t h i sp a p e ra l s or e s e a r c hi n t h i sr e s p e c t ，t h em a i n r e s u l t sa r ea sf o l l o w s ： 1 t h e b i o d e g r a d a b l ep o l y a n h y d r i d ec o p o l y m e r sc o m p o s e d o f p c a r b o x y h e n o x yp r o p a n e ( c p p ) a n ds e b a c i ca c i d ( s a ) i nd i f f e r e n tw e i g h tr a t i o s w e r ep o l y m e r i z e db yam e l tp o l y c o n d e n s a t i o np r o c e s s a d d i t i o n a l l y ，s e v e r a lf a c t o r s w h i c ha f f e c t e dt h em o l e c u l a rw e i g h th a db e e ns t u d i e d ，s u c ha sr e a c t i o nt i m e ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r ea n ds oo n t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n su n d e rl a b o r a t o r yc o n d i t i o n sw e r e v a c u u md e g r e e5 5 m m h g ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e1 8 0 。ca n dr e a c t i o nt i m e2 h t h e c o p o l y m e r s w e r ec h a r a c t e r i z e d b yf t - i r ，1 hn m r ，u b b e l o h d ev i s c o m e t e r , 西南交通大学硕士研究生学位论文第页 d i f f e r e n t i a ls c a n n i n gc a l o r i m e t r y ( d s c ) a n dx r a yd i f f r a c t i o n ( x r d ) c t c i ts h o w t h a ta l lt h ep r e p a r e dp o l y a n h y d r i d e sp o s s e s s e sh i g hm o l e c u l a rw e i g h t s ，l o wm e l t i n g p o i n t s ，a n dd e s i r e dt h e r m a ls t a b i l i t y i tw a sf o u n dt h a tp c p pc h a i ns e g m e n te x h i b i t m o r es t a b l et h a np s aa f t e rb e i n gi n v e s t i g a t e db yf h rs p e c t r ab e t w e e n2 4 - 3 0 0 * ( 2 t h ep e a k so f1 4 7 1 ，1 4 1 2 ，1 3 5 9c l i l dc h a n g e ds h a r p l ya f t e r7 0 i nt h i sp r o c e s s i t w a sd e d u c e dt h a tt h e s et h r e ep e a k sa r el i n k e dt ot h ec r y s t a l l i n eo fp ( c p p - s a ) 2 as e r i e so f b i o d e g r a d a b l ep o l y ( e t h e r - a n h y d r i d e s ) c o m p o s e d o f p o l y ( e t h y l e n e g l y c 0 1 ) ( p e g ) ，a n d1 , 3 - b i s ( c a r b o x y p h e n o x y ) p r o p a n e ( c p p ) ，s e b a c i c a c i d ( s a ) ，o rp l u r o n i c f l 2 7a n ds e b a c i ca c i d ( s a ) w e r es y n t h e s i z e db yam e l t p o l y c o n d e n s a t i o np r o c e s s c h a r a c t e r i z a t i o no ft h ec o p o l y m e r sb yf r l ra n d1 hn m r c o n f i r m st h e i rs t r u c t u r e s t h ep h y s i c a la n dc h e m i c a lp r o p e r t i e ss h o w e dt h a ta l lt h e p r e p a r e dp o l y ( e t h e r - a n h y d r i d e s ) m e e tt h ee s s e n t i a lr e q u i r e m e n tf o rp o l y a n h y d r i d e sa s d r u gd e l i v e r ym a t e r i a li n c l u d i n gh i g hm o l e c u l a rw e i g h t s ，l o wm e l t i n gp o i n t s ，a n d d e s i r e dt h e r m a ls t a b i l i t y m e a n w h i l e ，t h er e s e a r c hs h o w st h a tp e gb l o c k se x i s t e dh a s g r e a t i n f l u e n c eo nm o l e c u l a r w e i g h t ，c r y s t a l l i n i t y a n d h y d r o p h i l i c i t y o f p o l y a n h y d r i d e 3 c o p o l y m e ru l t r a f i n ef i b e r s ，w h i c hc o n t a i np a r a c c t a m o la sam o d e ld r u ga n d p ( c p p - s a ) w e r ep r e p a r e db ye l e c t r o s t a t i cs p i n n i n g t h ee x p e r i m e n t a l r e s u l t s s h o w e dt h a td e g r a d a t i o nr a t ew a sf a s ti nt h ef i s td a ya n ds l o w e di nt h ef o l l o w i n g p e r i o d ，f u r t h e r m o r et h ed e g r a d a t i o nr a t ed e c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo ft h ec o n t e n to f c p pi n c o p o l y m e r s t h e s e r e s u l t sr e v e a lt h e d e g r a d a t i o ni sc l o s e l y r e l a t e dt o c o p o l y m e rc o m p o s i t i o na n dg e o m e t r yo fm a t r i c e i nv i t r or e l e a s es t u d ys h o w e dt h a t p o l y a n h y d r i d ee r o s i o ni st h em e c h a n i s mo fd r u gc o n t r o l l e dr e l e a s e t h e r ew a sa n i n i t i a lb u r s tr e l e a s ea b o u t4 5 a n ds u s t a i n e dr e l e a s e di nt h ef o l l o w i n gp e r i o d k e y w o r d s ：p o l y a n h y d r i d e ；p ( c p p s a ) ；p o l y ( e t h e r - a n h y d r i d e ) ；e l e c t r o s t a t i cs p i n n i n g 西南交通大学 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和 借阅。本人授权西南交通大学可以将本论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复印手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 保密口，在五年解密后适用本授权书； 2 不保密哦使用本授权书。 ( 请在以上方框内打“4 ) 学位论文作者签名：练易瞒 日期：姗j z 鹆叼 玛倦 名 了 签师老 导期指日 西南交通大学学位论文创新性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是在导师指导下独立进行研究工作所 得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体 已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 本学位论文的主要创新点如下： 首先利用熔融缩聚法制备了脂肪族芳香族共聚酸酐p ( c p p s a ) ，通过对 其变温红外研究发现，p s a 链段的稳定性比p c p p 链段的稳定性差；1 4 7 1 ，1 4 1 2 ， 1 3 5 9c m d 三个谱带在变温过程中表现得很特别，推测其为聚酸酐的结晶相关谱 带。 为了进一步满足药物控释领域的应用要求，本论文在聚酸酐的主链上引入 了聚醚( p e g 、f 1 2 7 ) ，实验结果表明，聚醚的引入改善了聚酸酐的亲水性能和 结晶性能。所制得的聚醚酸酐为两亲性共聚物，有利于下一步开发形成聚合物 胶束应用研究做基础。 此外，本课题还针对目前国内外聚酸酐控释制剂应用研究不足，首次采用 静电纺丝技术，研究了聚酸酐p ( c p p s a ) 的成纤性能，制备了聚酸酐超细纤 维新剂型，并对其体外降解和体外释放进行了初步考察。实验结果表明，聚酸 酐的降解速度不均一，聚酸酐的溶蚀是药物控释机理。 西南交通大学硕士研究生学位论文第1 页 1 1 引言 第1 章绪论 高分子材料在医学领域正得到越来越广泛的应用，它与工业高分子最显著 的差异是前者无生物毒性，即无致热、溶血、明显炎症、致畸、恶性肿瘤等副 反应。具有生物相容性的可降解高分子材料已经在医疗领域中得到广泛使用， 如作为组织工程中的细胞支架材料【1 1 、可吸收缝合线【2 l 、外科矫形器件【3 1 、保持 手术后冠状动脉畅通的聚合物伸展剂1 4 】以及药物控释体系1 5 , 6 1 。 2 0 世纪8 0 年代初期，美国麻省理工学院l a n g e r 领导的研究小组利用其水解 不稳定性的特点，研究开发了生物可降解的新型聚酸酐高分子材料，并成功地 进行了药物控制释放研究。从此之后，由于聚酸酐的良好生物相容性、表面溶 蚀降解特性、降解速度可调及易加工性等优异性能，使其很快在医学前沿领域 得到应用。近来美国食品及药物管理局( f d a ) 已经批准了把癸二酸( s a ) 和 1 ，3 一双对羧基苯氧基丙烷( c p p ) 共聚物作为递送化学治疗剂以治疗脑癌【7 】。 将酰亚胺引入聚酸酐中提高了聚合物的机械性能，使其能用在整形外科_ e n ， 而聚酸酐中聚乙二醇基团的出现增加了其亲水性，使其能被用在快速药物释放 体系中【9 1 。鉴于聚酸酐在医学领域中已显示出良好的应用前景，因此近年来对 聚酸酐的研究在国内外倍受关注。 1 2 聚酸酐药物控释材料 聚酸酐作为一类新型的可生物降解聚合物，能植入肌肉、皮下、大脑、骨 腔、眼部等组织作为药物载体或组织支持物。聚酸酐具有良好的生物相容性， 体内降解后生成无害单体并能被机体代谢掉，该类聚酸酐于1 9 9 6 年获f d a 批 西南交通大学硕士研究生学位论文第2 页 准应用于复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗【刀。现它已广泛用于化疗剂【1 0 , 1 1 】、抗 生素药物【1 2 】、麻醉剂【1 3 1 、多肽和蛋白质制剂( 如胰岛素、生长因子) 1 4 - 1 6 1 等药 物的控释研究。近几年，卡氮芥( b c n u ) 、盐酸阿霉素等化疗剂与聚酸酐组成 的局部控释制剂用于实体瘤癌症的术后辅助化疗已成为聚酸酐应用研究的热 点。 1 2 1 聚酸酐的历史概况 早在1 9 0 9 年，b u c h e r 和s l a d e 1 7 l 首次报道了聚对苯二甲酸酐( p 1 1 舢和聚间苯二 甲酸酐( p i p a ) 的合成，由于这类芳香族聚酸酐的熔点太高，溶解性极低，因而 没有得到应用。直到2 0 年后h i l l 和c a r o t h c r s 1 8 】合成了一系列脂肪族聚酸酐，并研 究了二元酸对聚酸酐形成的影响。这些作者用均一性的脂肪族二酸制备多酐并 用它们纺织成机械强度很好的纤维。但由于酸酐键的水解不稳定性，使它们很 快失去强度和柔软性能。在5 0 年代后期c o n i x 【1 9 】在芳香酸酐的主链上引入醚键和 次甲基单元，得到具有结晶性、熔点较高、成纤成膜性能优良的芳香族聚酸酐。 6 0 年代初，y o d a 2 0 】把杂环类的结晶化合物引入了聚酸酐家族。他合成了不同类 型的五元环二元酸，并且在真空和氮气中2 0 0 3 0 0 的温度下聚合出含乙酸酐的 化合物。尽管进行众多的改性研究，但终因其水解不稳定性，而未得到商业上 的应用，因此在6 0 年代中期以后的十几年中，关于聚酸酐的报道极少。 直到2 0 世纪8 0 年代初期，美国麻省理工学院l a n g e r 领导的研究小组首先利 用酸酐的水解不稳定性的特点，研究开发了生物可降解的新型聚酸酐高分子材 料，并成功地进行了药物控制释放研究，从此开创了聚酸酐研究和应用的新纪 元。 1 2 2 聚酸酐的分类 自从聚酸酐引入聚合物家族后，已有数百种聚酸酐的结构被报道。下面将 西南交通大学硕士研究生学位论文第3 页 对在生物医用领域有潜在应用的几类聚酸酐作简单介绍。 1 脂肪族一芳香族共聚物 脂肪族聚酸酐易结晶，较脆，不能完全表面降解，且在几天内就降解完全， 而芳香聚酸酐在普通溶剂中的溶解性小且熔点高，降解需要数年，因而将脂肪 族与芳香二酸共聚，克服了相应均聚物的一些不足，制得包括疏水性、机械强 度和降解性能等综合性能均优于相应均聚物的共聚酸酐。 + b 点 。 目前在医学上得到广泛应用主要是脂肪族二酸与对羧基苯氧基链烷的共聚 酸酐。d o m b 等1 2 1 】报道了通过熔融聚合或溶液聚合法合成了相对分子量达到 4 4 6 0 0 的脂肪族一芳香族共聚酸酐。含有亚甲基( n = 3 ，5 ，7 ) 的羧基苯氧基链烷 聚合物能溶在氯化烃里，熔融温度低于1 0 0 。这些聚合物在2 - - 一1 0 星期显现为 一个零级水解的降解过程。链烷烃的长度指示了降解时间，其中降解时间随着 链长度的增加而增加。 2 聚酯酸酐 g u o 等1 2 2 j 合成了一系列的聚酯酸酐，由于酸酐键比酯键的水解速率快，以 水解速率慢的酯键部分取代酸酐键，聚酸酐的降解速率会降低。卓仁禧【2 3 , 2 4 】和 朱康杰【2 5 j 等合成了一系列脂肪族聚酯酸酐，体外降解和药物释放证实这些新结 构的聚酸酐均具有良好的药物缓释性能。a p f e i f e rb 等1 2 6 】通过熔融缩聚制备了聚 乳酸( p l a ) 与癸二酸( s a ) 预聚物的聚酯酐，并对其体外降解和释放性能进行了研 究。m i c h a ly 掣z 7 j 采用熔融缩聚法制备了p ( p s a - r a ) 共聚酯酐，对聚合物的体 外降解、药物释放及稳定性研究表明，这类聚合物在药物释放领域中有潜在的 西南交通大学硕士研究生学位论文。第4 页 应用。 3 聚醚酸酐 聚7 , - - 醇( p e g ) 是美国f i ) a 批准的可用于人体的水溶性聚合物，在生物医药 领域中已有广泛应用。将p e g 引入聚酸酐形成共聚物具有很多优点：首先，p e g 可以调节聚酸酐的降解速率( 随单体比例不同，降解时间从几天到几周不等) 和 亲疏水性；其次，p e g 的引入不仅保持了聚酸酐的生物相容性，而且p e g 还可 以降低嗜菌细胞对共聚物微粒的吞噬作用，因此聚酸酐一p e g 共聚物引起了研究 者的密切关注。 j i ef u 等【2 8 1 等合成了一系列不同单体比例的脂肪族二酸、芳香族二酸和聚 乙二醇三元共聚醚酐，在没有催化剂的条件下，分子量可达6 5 ，0 0 0 。此类聚合 物在1 0 0 - 2 0 0 并没有显示出玻璃化转变温度。体外降解在7 天内以一个相对 稳定的速度的释放。j i a n g h l 等【2 9 】通过聚乙二醇与二酸单体共聚合，聚酸酐有 低的玻璃化转变温度和结晶性。体外降解实验显示聚乙二醇的引入加快了聚合 物的降解速率，降解时间可以控制在3 天3 周内。同时这类聚酸酐可作为释放 蛋白质和肽类药物的脉冲缓释材料。c h a n 等l 删合成了一系列p s a p e g 共聚物， 并对其性质进行了详尽的研究。研究结果表明，与p s a 相比，p s a - p e g 共聚物 的重均分子量从1 5 ，0 0 0 9 m o l 下降到7 1 0 0g m o l ，而数均分子量变化不大。此外， 他分别研究了共聚物链中p s a 链段和p e g 链段的结晶性，并与二者的混合物进行 了比较，结果发现p s a 链段的结晶性增加而p e g 无结晶发生，这种结晶性又直接 影响了共聚物的力学性能：由于未结晶的p e g 链段吸收了外部热能，共聚物的 力学性能得到改善，抗挤压能力得到增强。聚酸酐性能的优化进一步扩大了酸 酐一p e g 共聚物( p s a b l o c k p e g ) 在药物控释系统中的应用。一些以酸酐一p e g 共 聚物( p s a o b l o c k p e g ) 为药物载体的新制剂也在实验室中得到了研究。f i e g e l 等【3 1 j 将p s a b l o c k p e g 带j j 成可吸入式微粒，雾化后用于肺部给药。p e g 的引入明显改 善了微粒的亲水性、表面粗糙性、表面电荷和吸湿性，并且可以降低微粒凝聚 西南交通大学硕士研究生学位论文第5 页 和嗜菌细胞对共聚物微粒的吞噬作用。精良的制粒技术及对各种药物分子持续 释放能力使p s a - p e g 共聚物微粒在吸入疗法中有着良好的应用前景。而国内的 j i 柚g 等【3 2 l 在以前的基础上，用对p h 值敏感的水凝胶作载药基质，p s a - b l o c k - p e g 做分隔层，设计了一种新型层式脉冲释药装置，可以对缩氨酸或蛋白质类 药物( 特别是各种疫苗) 进行脉冲式释放。 4 氨基酸为基底的聚合物 利用天然产生的氨基酸来合成聚酰胺酸酐已经有了详细报道。通过一个氨 基酸的氨基与一个环酐的酰胺化，或者两个氨基酸与一个酰氯的酰胺发生偶联， 便可合成这类聚合物。h a r t m a n n 掣3 3 l 通过熔融缩聚反应，用亚甲基二( 对羧基 苯甲胺) 合成了低分子量的聚合物，同样以对氨基苯甲酸为基础也可制得一系 列含酰胺基的聚酸酐。后一种聚合物在5 8 - 1 7 7 时熔融，分子量介于2 5 0 0 , 1 2 4 0 0 d a 之_ 问。s t a u b l i l 3 4 1 等合成的偏苯三氨基酸聚合物和它的共聚物作为载体已 经得到了广泛的研究。 5 改性聚酸酐及其共混物 聚酸酐的物理和机械性能可以通过改性聚合物的结构而变化，只需在聚合 物组分中有一点小小的变化。这些改性包括聚合物的共混、支化和交联、部分 氢化以及环氧化物反应。 a l b e r t s s o n 和他的同事把聚环丙烷碳酸酯( 盯m c ) 和聚己二酸( p a a ) 共 混，发现共混物在体内和体外实验中均有生物相容性和有希望作为可控制药物 释放载体【3 5 】。m a n i a r 等t 3 6 1 通过二酸单体和三羧酸或多羧酸支链单体的反应合成 出支化和交联聚酯。m u g g l i 等1 3 7 】通过光聚合合成了高交联度、表面易蚀的高分 子。把酸酐单体( 如s a 、c p p 、c p h ) 末端用甲基丙烯酸官能团盖住，发现降 解时间可以通过改变网络组成进行控制，从m s a 的2 天到m c p h 的一年。 西南交通大学硕士研究生学位论文第6 页 1 2 3 聚酸酐的合成方法 聚酸酐通过活化的二酸熔融缩聚、开环聚合、脱氯化氢反应以及脱水偶联等 方法合成。通常溶液聚合法制得的是低分子量聚合物。目前应用最广泛的方法 是经乙酸酐处理的二元羧酸的熔融缩聚。此外，现在又有了一种新的聚合方法 一光聚合。 1 熔融缩聚 熔融缩聚的发生有两步：第一步，二羧酸单体和过量的乙酸酐反应形成l 2 0 个聚合度的乙酰基末端预聚物；第二步，它们在更高的温度下被真空聚合形 成1 0 0 - 1 0 0 0 个聚合度的高分子。 h o o c 而。c h 3 c o ) 2 0 盟c h 腿烈k + c h 3 c o o h r 、f 、000000vvv c h 3 宅。毡r 岂茈c h 艘争c h 站o + 己r 6 0 七七c h 3 + ( c h = c o 2 0 该法的特点是产物不需要分离提纯，分子量较高，是一种常用方法。d o m b 等 对聚合体系的催化剂，聚合温度和时间，单体和预聚物的纯度等影响聚酸酐分 子量和性能的因素进行系统研究和优化，合成的聚酸酐具有分子量高，机械强 度好以及易加工等性能【3 8 l ，以满足药物控释要求。 2 溶液缩聚 熔融缩聚所需真空度高，对搅拌要求也较高，工业生产有困难。溶液缩聚 可克服这些问题，主要有脱水法和脱h c i 法。脱水法是在强脱水剂( 含磷化合 物，光气等) 作用下脱水缩聚制备聚酸酐。l e o n g 纠3 9 】研究了在含磷化物类强 脱水剂作用下聚酸酐的合成，其分子量一般在2 至5 万。反应过程如下： 西南交通大学硕士研究生学位论文第7 页 o p ( o ) r 2 + 叭r c o o h v , r c ( o ) o p ( o ) r z + b a s c - h c l 型避斗惭0 b a s c - h o p ( o ) r 2 脱h c i 法是酰氯与酸酐在室温下通过缩聚合成反应脱去h c i 形成聚酸酐。 d o m b 4 0 用该法将酰氯与氨基酸反应，一步法合成了聚酰胺酸酐，见如下 c 1 0 0 c r c c i + h o c 9 r n h z 詈+ 9 c r n h 9 c r 9 c o 七+ 十 飞 溶液缩聚法适于热不稳定单体，但要求两种单体严格按l ：1 配比，且所得产 物的分子量较小并包含有溶剂等杂质，所以很少采用。 4 开环聚合 开环聚合法提供了一个用于医疗应用的聚酸酐合成的另一途径。开环聚合 主要发生有两步：环形单体的制备；环形单体的聚合。a l b c l 吨s s o n 和其同事 【4 1 4 2 】首先采用辛酸亚锡引发己二酸酐本体开环聚合，结果表明辛酸亚锡并不是 己二酸的高效催化剂，所得的产物分子量较低，分布较宽。其次用阳离子( 如 氯化铝和氟化硼二乙基氧) ，阴离子( 如氢化钠和醋酸钾) 或配位型阻聚剂( 如 2 一乙基己酸亚锡) 从环己二酸酐合成聚己二酸酐。对于分子量分布较宽，众多 学者认为是发生分子内和分子间的酸酐交换反应，如下图解： r o p s o n 等【4 3 】将己二酸酐在三异丁基铝催化下，进行活性开环聚合，并制备 得到了己二酸酐与己内酯嵌段共聚物。利用此法还可以将己二酸酐和l a 、c l 进行共聚。但是其他环状酸酐如琥珀酸酐、戊二酸酐等未能实现开环聚合。由 于进行开环聚合的聚酸酐单体并不多，而且这类聚合的研究才起步不久，因而 尚需作更深入的研究。 西南交通大学硕士研究生学位论文第8 页 ( a ) i n t r a m o l e c u l a ra n h y d r i d ee x c h a n g er e a c t i o n ) i n t e r m o l e c u l t ra n b y d f l d ee x c b a n s er e a c t i o n 锌净= = + 舒p 以s a ( s e b a c i ca c i d ) 、m t c a ( m e t h a c r y l a t e da n h y d r i d em o n o m e r so ft r i c a r b a l l y l i c a c i d ) 乘 m p m a - a l a ( p y r o m e l l i t y l i m i d o a l a n i n e ) 为单体，采用光聚合【删方法可以合成 新型的高模量生物降解性聚合物。动力学研究发现，用光引发m t c a 聚合 一邕撼。o 专廿1 芝粼妫卡 图2 4p ( c p p - s a ) 的分子结构 依据核磁共振谱( 1 hn m r ) 中1 ，3 一双对羧基苯氧基丙烷( c p p ) 和癸二 酸( s a ) 特征吸收峰面积的比值，可计算合成产物p ( c p p s a ) 共聚酸酐中c p p 与s a 的实际组成，结果如表2 3 所示。 一 n终猫臻乃 剿厂 ；，破舅一一；善；鲰，摧 一 蕊一 一一 ，鬟獗=l ；r 西南交通大学硕士研究生学位论文第2 6 页 一由表2 3 的结果可知，测得的p ( c p p s a ) 共聚酸酐中c p p 的含量百分比与 合成实际投入的c p p 比例一致。 。 表2 3 1 hn m r 法测定的p ( c p p s a ) 共聚酸酐中c p p 的含量 聚酸酐的组成 c p p 在p ( c p p s a ) 中的含量 ( w w )理论值实测值 3 、p ( c p p s a ) 共聚物的理化性质表征 合成的具有不同共聚物组成的p ( c p p - s a ) 共聚酸酐的产率、粘度、分子量、 熔点m 1 ) 及结晶度等参数如表2 4 所示 表2 4p ( c p p s a ) 共聚物的理化性质 a ：乌式粘度法测得； b ：由公式切】；豁，= 3 8 8 x 1 0 叫m 0 6 5 8 计算得出；c ：d s c 测得： d ：t g 澳i j 得；e ：x r d 分峰计算得出。 从表2 4 可知采用熔融缩聚法合成的聚酸酐p ( c p p s a ) ，产率由5 8 至8 2 西南交通大学硕士研究生学位论文第2 7 页 不等，不同投料比的共聚物产率有较大差别。乌式粘度法粘度测定表明，合成 的聚酸酐具有较高的分子量。在相同条件下，分子量随着p ( c p p s a ) 中s a 含量的 提高而增大。这个现象与文献【3 8 】报道的相一致。 聚酸酐的热力学性质由d s c 和t g 表征，测试结果如表2 4 所示。测试结果表 明共聚组成比c p p ：s a 为2 0 ：8 0 和3 5 ：6 5 时，合成的聚酸酐熔点在5 5 6 5 之间。较 低的熔点( t i n ) 满足聚合物与药物在较低的加工温度下熔融成型，可防止药物在 高温下分解。而当c p p ：s a 为5 0 ：5 0 时，聚酸酐熔点达到1 8 4 2 ，这可能是因为开 始时c p p 虽然作为刚性单元引入聚合物中，但因其引入使得聚合物的规整度降 低，结晶度的下降，因而使得熔点降低，但当c p p 含量增加到一定程度时，c p p 作为刚性单元引入聚合物中，有效地使主链变得僵硬，因而熔点迅速升高。 热重分析( t g ) 的测定结果显示，合成的聚酸酐热分解温度( t d ) 都在2 0 0 以上，作为药物缓释材料，具有良好的热稳定性。 从室温升温至3 0 0 c 未见有玻璃化转变温度口曲的出现，这个结果与文献1 3 8 l 报道的相一致。值得一提的是相关文献报道【7 4 l p ( c p p s a ) ( 5 0 ：5 0 ) 的t g 仅为1 8 c 。 聚合物的结晶度是影响聚合物降解溶蚀的一个重要因素，因而考查聚合物 的结晶性有着重要的意义。本实验采用x r d 对合成的聚酸酐的结晶性进行表征， 并通过x 射线衍射曲线拟合分峰法计算聚酸酐的结晶度。 在聚合物x 射线衍射曲线中，结晶峰与非结晶峰一般是完全重合或大部分重 叠在一起，为了准确分解曲线的结晶部分与非结晶部分，h i n d e l e h 等根据任意一 组晶面的衍射强度在倒易空间的分布是正态函数的特性，提出了用高斯柯西 ( g a u s s c a u c h y ) 混合函数来表征结晶衍射强度曲线的办法，通过分峰拟合后实 现了衍射曲线的结晶叠合峰以及结晶峰非晶峰相互重叠的分解1 7 5 1 。根据文献【7 6 】， 应用o r i g i n 7 5 软件画出x 射线衍射图形的基线；结合x r d 数据对曲线作相应的分 峰，积分得出各衍射峰面积和非晶体扩散峰( 峰宽，且对称) 面积，如图2 5 所 示。样品的结晶度利用衍射峰面积除以衍射曲线总面积进行估算，结果如表2 4 所示。 西南交通大学硕士研究生学位论文第2 8 页 从表2 4 中的结晶度数据看出，合成的聚酸酐具有一定的结晶性。随着聚合 物中c p p 与s a 单体的配比倾向1 ：1 ，混乱度增大，高分子链规整性下降，难以 有序排列，聚合物的结晶度下降。 0 1 5 笛 2 彰( ) 4 、变温红外 o1 52 0 2 53 0 2 0 ( 。) o 52 02 53 0 2 0 ( 。) 图2 5p ( c p p - s a ) x 射线衍射曲线分解 本实验选取的样品为p ( c p p s a ) ( 2 0 ：8 0 ) ，采用的热处理方式为：由室温 逐步升温至1 0 0 。c ，升温过程中每隔1 0 。c 或2 0 c 恒温2 0 m i n 达到热平衡后，记录此 时的f t i r 光谱，然后再从1 0 0 c 缓慢冷却到室温。由室温升温至3 0 0 。c ，升温 西南交通大学硕士研究生学位论文第2 9 页 过程中每隔2 0 或3 0 恒温2 0 r a i n 达到热平衡后，记录此时的f t i r 光谱。 3 5 0 0 3 0 0 0 2 5 0 0 2 0 0 0 1 5 0 01 0 0 05 0 0 w a v e n u m b e r s “m 1 ) 。， 图2 6 变温过程中不同温度下样品的红外谱图，( a ) 一( e ) 为升温过程，( e ) - ( h ) 为降 温过程，( a ) 2 4 。c ，( o ) 4 0 c ，( c ) 6 0 c ，( d ) 7 0 * c ，( e ) 1 0 0 * c ，( 0 7 0 1 2 ，( g ) 2 4 c 变温过程中不同温度下样品的红外谱图如图2 6 所示，随着温度的升高， 3 4 3 5 c m 。1 的吸收峰强度逐渐减弱，当温度达到1 0 0 c 的时候完全消失，并且冷却 后未再出现，证明此峰为h 2 0 的吸收峰。 1 8 1 0 、1 7 4 0 和1 7 2 0c m d 为聚酸酐中酸酐键的特征吸收峰，且1 8 1 0 、1 7 4 0 c m d 的吸收峰是由s a 预聚物贡献，1 8 1 0 、1 7 2 0c m 。1 的吸收峰是由c p p 预聚物贡献。 随着温度的升高与降低，1 7 2 0c i n d 的吸收峰强度一直在增强，而1 8 1 0 、1 7 4 0 c m 以 一直在减弱。这说明了随着温度的升高，聚酸酐p ( c p p s a ) 中的p s a 链段优 先发生了降解，使得聚酸酐中p c p p 含量增加，p c p p 中酐键的特征峰增强，相 应地，p s a 中酐键的特征峰减弱。从图中还可以看出，在温度的升高与降低过 程中，上述过程一直在持续，说明了聚酸酐p ( c p p s a ) 中p s a 链段在室温下 已经发生了降解，与文献【1 2 1 报道一致。因而制得聚酸酐需要在较低的温度下保 存。 西南交通大学硕士研究生学位论文第3 0 页 由图2 7 可见，当温度达到1 6 0 ，1 7 4 0 c m 。1 的吸收峰完全消失，继续升温至 2 3 0 c 时，1 8 1 0 c m d 的吸收峰也完全消失，红外图谱上没有了酐键的特征吸收峰， 说明了聚酸酐酐键已完全断裂。从图中还可以看出，1 7 2 0 c m d 的吸收峰强度也 开始减弱，这可能是因为降解的聚酸酐进一步发生了热分解，产生了乙酸或乙 酸酐小分子