（有机化学专业论文）氮杂环丙烷的不对称合成及其水解新方法研究.pdf

中文摘要 本论文设计合成了1 5 个s c h i f f 碱配体，首次将其稀土金属苦味酸盐的配合 物应用于烯烃的不对称氮杂环丙烷化反应，同时研究了t s 活化的氮杂环丙烷 的区域选择性水解，发展了三种高效绿色的反应体系。 在手性配体的合成方面，引入了b i n o l 、天然氨基酸、二茂铁基团，合成 了一系列具有不同配位数目的手性s a l e n 型配体及苯并咪唑类配体。提出了一种 二茂铁乙胺的合成方法，并得到二茂铁甲基2 羟甲基苯甲酰胺的晶体，对其 进行了x r a y 晶体衍射分析。在配合物的合成中，我们选用了廉价易得、环境 友好且能够增强配体脂溶性的苦味酸盐( l a ，s m ，e u ，y b ) 。 研究了氯胺- t 为氮转移试剂合成氮杂环丙烷的反应，提出溶剂的极性及用 量是影响反应产率的重要因素，从而避免了烯烃的过量使用。得到了两种氮杂环 丙烷晶体，并对其进行了x r a y 晶体衍射分析。 将上述配体的稀土苦味酸盐配合物应用于不对称烯烃的氮杂环丙烷化反应， 在筛选配体和优化催化体系后e e 值最高为3 7 ，着重分析讨论了不同配体及金 属离子对与催化效果的影响，认为加强底物与手性催化剂之间的次级键作用是提 高对映选择性的关键，对此给出了对于催化体系设计开发的指导方向。 研究了水作为亲核试剂对- t s 活化的氮杂环丙烷的亲核取代反应，建立了 三种绿色环保，化学产率及区域选择性都很高的反应体系。第一，在纯水溶剂中， 不需要其它催化剂，- t s 活化的氮杂环丙烷可进行水解开环反应，推测此条件 下氮杂环丙烷的水解开环反应主要受电子效应影响，经历s n l 历程。第二，首次 将聚丙烯酰胺的水溶液作为催化剂及溶剂用于氮杂环丙烷的水解开环，化学收率 提高到9 0 以上的同时反应时间缩短至0 5 小时，并对此现象给出了解释。在研 究催化体系回收再利用时，我们意外发现了二次重复使用的聚丙烯酰胺水溶液对 于三种氮杂环丙烷有不同的区域选择性。第三，发现一种三元共聚物( 丙烯酸、 丙烯酸正丁酯和苯乙烯) c p s ，可以起到相转移催化剂的作用从而促进氮杂环丙 烷的水解开环，对这一反应体系在催化剂用量、反应温度及反应时间三方面做了 优化，得到了最佳反应条件。 发展优化了一种经过十步反应，可以大量制备的，作为抗i i 型糖尿病药物 的p p a r - a , 双重激动剂的方法。 关键词：氮杂环丙烷化手性$ c h i f f 碱不对称催化区域选择性水解 a bs t r a c t t h i st h e s i si sm a i n l yc o m p r o m i s e do ft h r e ep a r t s ：f i r s t ，t h es y n t h e s i so fs a l e n a n db e n z o i m i d a z o l et y p e so fs c h i f fb a s el i g a n d sa n dt h e i rc o m p l e x e sf o r m e dw i t hr a r e e a r t hm e t a l s ；s e c o n d ，t h es y n t h e t i c a p p l i c a t i o n so ft h e s ec o m p l e x e si nt h ef i r s t e x a m p l ei nt h ea s y m m e t r i ca z i r i d i n a t i o no fa l k e n e sa n dt h er e g i o s e l e c t i v er i n g o p e n i n go f n - t sa z i r i d i n e su n d e rt h r e ee f f i c i e n ta n dg r e e nc o n d i t i o n s i nt h ef i r s tp a r t w es y n t h e s i z e das e r i e so fc h i r a ls a l e nt y p ea n db e n z o i m i d a z o l e t y p el i g a n d sw i t hd i f f e r e n tc h e l a t i n gn u m b e r sb e a r i n gb i n o l ，n a t u r a la m i n oa c i d s a n df e r r o c e n em o t i f s d u r i n gt h ep r o c e s so ft h es y n t h e s i so f f e r r e o c e n e c o n t a i n i n g l i g a n d s ，w eo b t a i n e dt h es i n g l ec r y s t a lo fn - f e r r o c e n y l m e t h y l ( 2 h y d r o x y l m e t h y l ) b e n z a m i d ea n dd i dt h ex - r a yd i f f r a c t i o ns t u d i e s i nt h es e c o n dp a r tw es u c c e s s f u l l v p r e p a r e dt h ec o m p l e x e so ft h ea b o v em e n t i o n e dl i g a n d sw i t hr e a d i l ya v a i l a b l e ， i n e x p e n s i v e ，a n de c h o f r i e n d l yr a r ee a r t hm e t a l s ( l a s m ，e u ，y b ) a n df o rt h ef i r s t t i m ea p p l i e dt h e s ec o m p l e x e si nt h e a s y m m e t r i ca z i r i d i n a t i o no fa l k e n e s u s i n g c h l o r o a m i n eta st h en i t r o g e nt r a n s f e rr e a g e n t ，w ee x a m i n e dd i f f e r e n tf a c t o r st h a t m i g h ti n f l u e n c et h ec h e m i c a ly i e l d w ep r o p o s e dt h a tt h ea m o u n to fs o l v e n tr a t h e r t h a nt h ea n h y d r o u se n v i r o n m e n ta n dt h eu s eo fe x c e s so fo l e f i n si st h ek e yf a c t o ri n o b t a i n i n gh i g hy i e l d s a f t e rc a r e f u ls c r e e n i n go fr e a c t i o nc o n d i t i o n si n c l u d i n gl i g a n d s a n dm e t a l s ，w ew e r ea b l et oi m p r o v et h ee e o ft h ep r o d u c tt o3 7 w es u r m i s e dt h a t t h es e c o n d a r yo r b i t a li n t e r a c t i o n sb e t w e e nc h i r a lc a t a l y s ta n ds u b s t r a t ew o u l db ek e y t oi m p r o v i n gt h ee n a n t i o s e l e c t i v i t i e s t h et h i r dp a r to ft h i st h e s i si st h e r e g i o s e l e c t i v e r i n g - o p e n i n go fa z i d i f i n e sw i t hw a t e ra st h en u c l e o p h i l e ，i nw h i c ht h r e ec o n d i t i o n s w e r ed e v e l o p e d w a t e ri su s e da st h en u c l e o p h i l ea n ds o l v e n t ，t h er i n g o p e n i n go f n - t sa z i r i d i n ep r o c e e d sw i t h o u tt h ea s s i s t a n c eo fc a t a l y s t s ，i n d i c a t i n gt h a tt h i si sa s slp r o c e s s i nt h ea q u e o u ss o l u t i o no fp o l y a c r y l a m i d ea st h er e a c t i o nm e d i at h e r i n g o p e n i n gr e a c t i o no fn - t sa z i r i d i n ec o u l df i n i s hw i t h i n3 0r a i na f r o r d i n gt h e p r o d u c t si no v e r9 0 y i e l d s a ne x p l a n a t i o nw a sg i v e nf o rt h i sp h e n o m e n o n w ea l s o d i s c o v e r e dt h a t t h er e c o v e r e d p o l y a c r y l a m i d e s o l u t i o ns h o w e dd i f f e r e n t r e g i o s e l e c t i v i t y i nt h er e a c t i o no fd i f f e r e n t t y p e so fa z i r i d i n e s w eh a v ea l s o d i s c o v e r e dt h a tt h ec o p o l y m e rc p s ( a c r y l i ca c i d ，b u t y la c r y l a t ea n ds t y r e n e ) c o u l d s e r v ea sp h a s et r a n s f e rc a t a l y s ti nt h er i n g - o p e n i n gr e a c t i o no f a z i d i r i n e s as y s t e m a t i c o p t i m i z a t i o no fr e a c t i o nc o n d i t i o n sw a sc a r r i e do u t , i n c l u d i n gc a t a l y s t l o a d i n g ， r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dr e a c t i o nt i m e ，e t c t oo b t a i nt h eo p t i m a lc o n d i t i o n s i na d d i t i o n ，t h i st h e s i sa l s oi n c l u d e st h ed e v e l o p m e n ta n do p t i m i z a t i o no fa p r o c e s so fat e n s t e p ，s c a l a b l es y n t h e s i so fa n t it y p ei i d i a b e t e sd r u gp p a r 脚1d u a l a n t a g o n i s t k e yw o r d s ： a z i r i d i n e ，c h i r a ls c h i f fb a s e ，a s y m m e t r i cc a t a l y s i s ， r e g i o - s e l e c t i v eh y d r o l y s i s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得丞鲞苤堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 竦钝 签字日期：锄y 年月；日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫盗盘鲎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 芸影 签字日期：w ：年f 月；矿日 导师签名：争长移旧雪 签字日期：q 年1 月 日 第一章前言 1 1 手性配体研究进展 第一章前言 l o u i sp a s t e u r1 0 0 多年前就指出：自然界的基本现象和定律由手性产生。手 性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手 性的识别。构成生命体的有机分子，无论在种类上或在数量上，绝大多数是手性 分子。生命体系有极强的手性识别能力，两个对映的具有生物活性的化合物在手 性环境中常常有不同的行为【l 朝。长期以来，人们只能从生物体内提取，或者利 用生化方法由天然产物转化而得到某种光学纯的异构体，如用一般化学方法合 成，只能得到两种对映体的混合物，需要进一步的拆分。只有在不对称环境中的 合成，某种构型化合物的量才会超过其相应的对映异构体。手性合成就是使化学 反应在人为的不对称环境中进行，以求最大限度地得到所需的立体构型产物。近 二三十年来化学工作者在手性合成方法学领域开展了大量卓有成效的工作，使光 学活性有机化合物的合成产生了革命性的发展。现如今，人们把更多的精力投入 到了应用手性催化剂诱导的不对称合成，即不对称催化来获得具有单一立体构型 的物质【1 翔。 不对称催化反趔3 ，4 】是当前不对称合成领域的研究热点，它所能提供的最强 有力而独特的优势是手征特性的增殖，即通过使用催化剂量级的手性原始物质来 立体选择性地生产大量手征特性产物【5 ，6 】，可以说，不对称催化是最符合“手性 经济”的得到光活性化合物的方法。按照催化剂是否具有金属核来分，不对称催 化可以分为金属配合物催化和有机小分子催化。对于手性金属配合物催化剂，不 对称反应中的催化活性通常是由连接于金属上的手性配体诱导产生的。配体的立 体结构和电子效应共同影响中心金属与反应底物发生的一系列基元反应，如氧化 加成，还原消去等。在这一系列的转化过程中，手性配体需要很好地稳定各种反 应过渡态的几何、立体构象。因此一个高效的手性配体既要具备良好的电子效应， 又要具备合适的立体空间环境以决定对映选择性。不对称催化反应的关键是设计 合成具有高对映选择性和催化活性的催化剂，寻找和发现优良的手性配体及其催 化体系自然成为人们一直关注的焦点【7 ，引。 自上个世纪6 0 年代，n o z a k i 明以手性希弗碱铜配合物作为催化剂实现了苯 第一章前言 乙烯与重氮乙酸乙酯的不对称环丙烷化反应以来，不对称催化研究得到了蓬勃发 展f 1 0 , i i 】。在4 0 多年的发展历程中，数千例新的手性配体被设计合成出来【1 2 , 1 3 ， 新的不对称反应相继被发掘，配体的设计理念也不断科学化【1 4 , 1 5 】，高效配体的筛 选几率也不断提高【1 6 ，1 刀。 图l 具有代表性的手性配体 f i g 1 t h ec l a s s i c a lc h i r a ll i g a n d s 图l 所示的手性配体都在相关反应中表现出了很高的催化活性和很强的手 性诱导能力1 8 , 1 9 1 ，是配体设计合成史上的经典范例。 1 2s c h i f f 碱及其金属配合物的应用 希夫碱( s c h i f fb a s e ) 【2 0 j ，即甲亚胺基( a z o m e t h i n e ) ，由德国化学家h u g o ( u g o ) s c h i f f1 2 1 于1 8 6 4 年在研究伯胺与羰基化合物的缩合反应时首次发现 2 2 , 2 3 ，2 4 1 。缩合反应产生c = n 双键，得到通式为r l r 2 c = n r 3 ( r l ，r e ，r 3 分别为 烷基，h ，环己基，芳香基或杂环) 的产物如图2 所示。后为纪念h u g os c h i f f 的卓越工作，伯胺与羰基化合物发生缩合反应得到的含有c = n 结构的化合物被 称为s c h i f f 碱。如二胺参与反应，便与两分子羰基化合物缩合，这样得到的具有 两个c = n 双键的化合物通常被称为s a l e n 2 5 1 。 s a l e n 一词源于b i s ( s a l i c y l a i d e h y d o e t h y l e n e d i a m i n e ) ，是近年来不对称合 成中最重要和最活跃的配体之一【2 6 1 。根据取代基团的不同，s a l e n 配体可以具有 轴手性和平面手性。自从1 8 8 9 年c o m b e s l 2 7 】合成了第一个s a l e n 配体( 图2 中2 ) 以来，非常丰富的s a l e n 衍生物和它们的金属配合物被设计合成出来1 2 8 , 2 9 1 。这些 第章前言 化合物作为催化剂的价值也逐渐被人们所认知并重视 3 0 , 3 1 】，其合成【3 2 】、结构【3 3 】 与应用3 4 1 等方面均有引人注目的进展。特别是在最近十几年中，手性s a l e n 一金 属配合物无论是在不对称催化反应的方法学研究中【3 5 】，还是在天然产物的合成 中都得到了迅速的发展和广泛的应用【2 6 3 6 1 。 hh 1 届hh 爱 p 。hh o c u = 抟 图1 9j a c o b s e n 提出的金属一氮宾中间体 f i g 19 m e t a l l o n i t r e n ei n t e r m e d i a t ep r o p o s e db yj a c o b s e n 作为j a c o b s e n 催化剂的变种，具有c 2 对称轴的二茂铁二亚胺配体由k i m 和 他的同事【1 4 2 1 引入到铜催化的不对称氮杂环丙烷化反应中( 图2 0 ) ，此体系对于 眠 v 人 v k 第一章前言 简单烯烃比如苯乙烯和己烯，都得到了可以接受的产率和对映选择性( e e 6 8 7 4 ) 。k i m 的体系要求1 0 m o l 的催化剂和1 0 倍过量的烯烃，室温下三小 时反应可以完全。 f e ( c p ) z 上n i i 弋( c - p ) 2 沁 。 卜e 图2 0 用于不对称氮杂环丙烷化反应的c 2 对称二茂铁类手性二亚胺配体 f i g 2 0 c h i r a lc e - s y m m e t r i cb i s f e r r o c e n y l d i i m i n el i g a n d sf o ra z i r i d i n a t i o n k a t s u k i 掣1 4 3 】在c u 一二亚胺，c u _ 二嗯唑啉配合物的基础上，把s a l e n 试剂 中的苯环换成了萘环，3 位取代基换成空间结构比较大的含有苯环的手性基团 ( 图2 1 ，a ) ，以p h i - n t s 为氮源，对简单烯烃，如苯乙烯衍生物进行了不对称 氮杂环丙烷反应。该反应在室温条件下进行，底物与溶剂的比例是5 ：l ，化学 收率为7 6 ，e e 值可达9 4 ，这一好的催化效果说明3 位取代基的较大基团的 空间效应对催化反应的立体选择性有比较大的影响。 2 0 0 0 年s c o t t 等人1 1 删用一种与铜形成单体配合物的二芳基s c h i f f 碱配体( 图 2 l ，b ) ，以p h i = n t s 为氮源，在_ 4 0 条件下进行反应，最优反应结果为8 7 的 化学产率及9 9 的e e 值，其最佳底物也是色烯( 苯并吡喃) 衍生物。他们发现 手性配体的e e 值与产物的e e 值成线性相关，同时产物e e 值对反应转化率无显 著影响。对于诸如苯乙烯等简单烯烃不对称催化效果不佳的原因，他们认为因为 没有极性取代基，使得底物难以与催化剂之间发生次级键作用，从而导致低的对 映选择性。 abc 图2 1 其它用于不对称氮杂环丙烷化反应的新型手性二亚胺配体 f i g 21 n e w t y p e s o fc h i r a ld i i m i n el i g a n d sf o ra s y m m e t r i ca z i r i d i n a t i o n 根据同样的催化剂设计理念，2 0 0 1 年施敏等【1 4 5 1 将联二萘胺引入s a l e n 配体 ( 图2 1 ，c ) ，催化苯乙烯的氮杂环丙烷化反应产率可达9 5 ，但是对映选择性 只有2 0 左右。 第一章前言 2 0 0 6 年，k a t s u k i 小组【1 4 6 】又把上述s a l e n 试剂中3 位取代基换成苯基取代的 萘，并且改用s e s n 3 ( 三甲基硅基乙基磺酰基叠氮) 为氨源，r u 作为金属中心 ( 图2 2 ) ，得到了最高9 9 的e e 值。 矗吣+ s e 舒b c a t r u ( m m e n ) m s 4 a ，c h 舰 r = 鼽p h c 兰c ：9 1 9 9 r = 删话7 7 e e r u ( s a l o n ) a rm g3 孓c 枷- ( c h 幽鬟c 6 h 2 图2 2s e s n 3 作氮源的不对称氮杂环丙烷化反应 f i g 2 2a s y m m e t r i ca z i r i d i n a t i o nu s i n gs e s n 3 a sn i t r o g e ns o u r c e 氮杂环丙烷反应的另一类氮转移试剂是在金属卟啉( m n 三n ) 配合物基础上发 展起来的s a l e n m n - n 配合物体系。c a r r e i r a 等【1 4 7 】1 9 9 6 年首次在卟啉( m n - - n ) 基础上合成出了s a l e n ( m n - n ) 配合物，用于胺化反应。由于s a l e n ( m n - - n ) 手性部分为乙基二胺时溶解性不好，1 9 9 9 年h o 等人【1 4 8 】将手性部分换成环己二 胺。反应在低温( 一7 8 ) 及c f 3 c o o h 或b f 3 类b r 6 n s t e d 或路易斯酸存在下不 经过酰基中间体直接生成氮杂环丙烷。这样作为中间体时可直接开环或进行其它 反应。该反应得到了较好的对映选择性( e e 8 1 - 9 0 ) ，但产率较低( 2 0 3 6 ) 。 随后k o m a s m 等人【1 4 9 】用如图2 3 所示的环己基取代的s a l e n m n - - n 配合物，在对 甲苯磺酸酐或对甲苯磺酰氯的存在下，能够以5 3 8 5 的化学收率和最高9 3 的 e e 值反应得到n - s e s 取代的氮杂环丙烷。 a r = h br l = t - b u r = e 一”= s e s ：6 2 ，9 3 的 r = m e 。x = h ：2 0 。9 1 e e 图2 3s a l e n ( m n 兰n ) 催化的烯烃的氮杂环丙烷化反应 f i g 2 3 a z r i r i d i n a t i o no fo l e f i nc a t a l y z e db ys a l e n ( m n 卦寸) 如上所述，对于烯烃的氮杂环丙烷化反应，现有的催化体系在保证高对映选 择性的同时也兼顾了化学收率，但是在氨源选择方面还比较单一，主要集中在 p h i - n t s 类，而对于新近开发的氯胺t 等氮源，鲜有不对称催化的成功报道。本 r 芋nph r 尸hp 第一章前言 论文中我们主要关注廉价易得、绿色环保的氯胺t 作为氮源时对烯烃的不对称 氮杂环丙烷化反应。 1 7 亚胺的不对称氮杂环丙烷化反应 与烯烃的相比，亚胺的不对称氮杂环丙烷化反应受关注较少，手性催化剂研 究主要集中在手性金属催化剂和路易斯酸催化剂上，碳转移试剂主要包括碳宾和 硫叶立德类试剂，其中硫叶立德试剂除作为碳转移试剂外，手性的叶立德类试剂 也可作为氮杂环丙烷化反应的催化剂。近年来也有有机小分子催化亚胺不对称氮 杂环丙烷化的报道【1 5 0 1 。 1 7 1 手性金属催化剂 1 9 9 5 年，j a c o b s e n 【1 5 1 1 首次报道了手性金属配合物催化的亚胺的氮杂环丙烷 化反应，手性双嗯唑啉的铜配合物用作催化剂时e e 值最高达到了6 7 ，但产率 较低( 图2 4 ) 。j a c o b s e n 提出了金属配合物首先与重氮盐反应生成铜双嗯唑啉卡 宾中间体的反应机理，这为以后的工作奠定了基础。 卧瓜n 嚣聃 c i 譬玎瞄f 瞄o f 仍i 图2 4 手性双噫唑啉金属配合物催化的亚胺的氮杂环丙烷化反应 f i g 2 4 a z i r i d i n a t i o no fl m i n ec a t a l y z e db yc h i r a lc u - b i s o x a z o l i n ec o m p l e x n 。, c h p i i 图2 5 硫叶立德催化的亚胺的氮杂环丙烷化反应的催化循环 f i g 2 5c a t a l y t i cc y c l ef o ra z i r i d i n a t i o no fi m i n e sb ys u l f i d e 第一章前言 a g g a r a w a l 发展了过渡金属和硫叶立德催化的氮杂环丙烷化反应【1 5 2 ，1 5 3 1 。在 催化循环中( 图2 5 ) 【1 5 4 j ，重氮盐在过渡金属的作用下分解生成金属卡宾化合物， 与硫化合物反应生成硫叶立德，硫叶立德再跟亚胺进行反应生成氮杂环丙烷后重 新进入催化循环。该循环中可以通过应用手性硫叶立德进行手性催化反应。 2 0 0 1 年，a g g a r a w a l 等1 1 5 5 选用如图2 6 所示的手性硫叶立德时，最好可得到 8 2 的产率和9 8 的e e 值。 一bnetan*or 10 m o p ) 4p 一p h 1 。- d i o x a n e ，4 0 。c 广 图2 6 过渡金属和硫叶立德催化的亚胺的氮杂环丙烷化反应 f i g 2 6 t r a n s i t i o n m e t a la n ds u l f i d ec a t a l y z e da z i r i d i n a t i o no fl m i n e s 叶立德类试剂1 5 6 1 近1 0 年来在氮杂环丙烷化反应中得到了很好的应用，并且 发展迅速。它有以下优点：( 1 ) 有多种叶立德试剂可供选择，而且其中大多数容 易获得；( 2 ) 底物适用范围广，如芳烃类和脂肪类亚胺均得到很好的应用；( 3 ) 反应条件温和，操作简单；( 4 ) 很多试剂可重复使用。 1 7 2 路易斯酸催化剂 l e w i s - - - - - - - - a c i d ，气- 3 r 文l 搿 r b n r 2 一啪，c j 掣n ，“ r 乏n h嗽n h h c 哨+ r 1 c 媚 电卤 t 篁脂 图2 7 路易斯酸催化的氮杂环丙烷化反应机理 f i g 2 7 m e c h a n i s mo ft h el e w i sa c i dm e d i a t e da z i r i d i n a t i o nr e a c t i o n 路易斯酸催化的亚胺氮杂环丙烷化反应的机理如图2 7 ，首先亚胺被路易斯 酸活化，在碳原子位置上受到重氮盐( 亲核试剂) 的进攻，再环合脱去氮分子生 毫铝 锨， 2 凡+ m 龃 o ”孝8 吒妙 第一章前言 成氮杂环丙烷。 近年来手性路易斯酸催化亚胺的不对称氮杂环丙烷化反应研究中，最引人注 目的成果之一是由w u l f f 等人报道的v a p o l 硼催化体系【1 5 7 ，1 5 8 1 。该催化体系下， 顺式氮杂环丙烷的产率和e e 值最高分别可达9 l 和9 8 ，顺反比为5 0 ：1 。且 该催化剂对较宽范围的芳香类和脂肪类亚胺底物都有很好的催化活性( 图2 8 ) 。 p h l r 蕊n 鼬 嘁c o 詹 铂啪- l e w i sa 0 d 图2 8v a p o l 硼路易斯酸催化的不对称氮杂环丙烷化反应 f i g 2 8c a m l y t i ca s y m m e t r i ca z i r i d i n a t i o nb yc h i r a lv a p o l - b o r o nl e w i sa c i d 1 7 3 碳转移试剂 用于亚胺氮杂环丙烷化的碳源，也就是碳转移试剂，主要为碳宾和硫叶立德 两大类。其中碳宾的来源可分为以下三类：重氮的分解；类碳烯( 碳烯金属配合 物) 【1 5 9 】以及卤代烃的a 消除。其中以重氮分解得到碳宾应用最广，卤代烃a 一消 除为碳源的报道主要是达尔臻( d a r z e n ) 反应，属于化学计量反应。 硫叶立德不仅可以作为催化剂，还可以当作碳转移试剂用于氮杂环丙烷化反 应。目前以硫叶立德作为碳源的化学计量的氮杂环丙烷化反应，总体而言产率较 高，而且通过调换取代基可控制得到高选择性的顺式或反式的氮杂环丙烷产物。 不对称氮杂环丙烷化反应近2 0 年来才开始引起广泛关注，虽然取得了很大 进展，但是与不对称环氧化和环丙烷化反应相比，但这一领域的工作发展相对滞 后，存在许多不足。比如，烯烃的不对称催化反应中氮转移试剂合成困难，不易 脱除；现有的催化剂对底物的适用范围较窄。关于氮杂环丙烷化反应的机理，到 目前为止还未取得一致，所以进一步探讨反应机理，根据底物与催化剂之间的空 间和电子效应开发出新的催化体系，拓宽底物范围将是今后研究的重点。 1 8 氮杂环丙烷的区域选择性开环 毋庸置疑，氮杂环丙烷在有机合成中的广泛用途主要是因为其衍生物的多样 性，而不同亲核试剂对其三元环进行的亲核开环反应就是提供这种多样性的基础 2 、 砂 、 尺 第一章前言 ( 图2 9 ) 。因此，氮杂环丙烷开环反应( r i n go p e n i n gr e a c t i o n s r o p ) 近年来 越来越多地受到有机化学家的关注【6 4 1 。 ，n r - 囡 ，n h x ，咐伐 厂一r 醐x哪饫 r a 隐弋一 、r lr c o 瞬 酽呐 图2 9 氮杂环丙烷的开环反应 f i g 2 9r i n go p e n i n gr e a c t i o no f a z i r i d i n e s 氮杂环丙烷可以在各种类型亲核试剂的进攻下发生开环反应以释放其环张 力。对于非对称的氮杂环丙烷，其区域选择性与底物本身及亲核试剂密切相关。 通常情况，空间效应起主要作用，亲核试剂会优先进攻取代少的碳原子，但是也 不排除电子效应起主要作用使亲核试剂进攻取代多的碳原子的情况，这种情况对 于烯丙位及苄位的碳比较常见( 图3 0 ) 6 0 , 1 6 0 】。 笈卜黼叶嗍r 叶n n r h 森矗 图3 0 氮杂环丙烷的区域选择性开环反应示意 f i g 。3 0r e g i o s e l e c t i v i t yi nr i n g - c l e a v a g er e a c t i o n so f a z i r i d i n e s 氮杂环丙烷分为活化和非活化两大类：所谓活化的氮杂环丙烷指的是氮原子 上连有吸电子取代基( 如酰基、磺酰基或膦酰基) ，由于氮上的吸电子取代基降 联 卢、 一弋 瞅 第一章前言 低了环上的电子云密度，使其容易被亲核试剂进攻，在亲核开环反应中表现出较 高的活性；而氮原子上没有与吸电子基团相连的被称为非活化的氮杂环丙烷，如 - 非取代或烃基取代的氮杂环丙烷。根据其活性高低，氮杂环丙烷在进行开 环反应时的条件有所不同，活性低的底物往往需要质子酸或路易斯酸催化。- 非取代或- 烃基取代的氮杂环丙烷与质子酸或路易斯酸结合后( 图3 1 ) ，使氮 原子带有正电荷( 或部分正电荷) ，降低了环上的电子云密度，从而使其容易被 亲核试剂进攻，能够发生开环反应。碳、氮、氧、硫、卤素等多种亲核试剂都可 以与氮杂环丙烷发生亲核开环反应，本论文主要关注氧族亲核试剂特别是水作为 亲核试剂对氮杂环丙烷的亲核开环得到邻位氨基醇的反应。 r ：i a o、， n 国 r p r t - - h 。a 脚睁 o = xl a o 谲硼嘣i e 缈嘲删删娜 ，户 l a 0 r 。 、， 囝0 = x ”、n 撇咿 户 图3l 路易斯酸与氮杂环丙烷的作用 f i g 31 i n t e r e c t i o nb e t w e e nl e w i sa c i da n da z i r i d i n e 尽管在结构上与环氧化合物非常相似，但是在氧族亲核试剂的开环反应中， 氮杂环丙烷的活性要低很多。所以，氧族亲核试剂对氮杂环丙烷开环反应的研究 主要集中在两个方面：一是开发不同的吸电子取代基以降低氮杂环上的电子云密 度，使得亲核试剂更容易进攻；二要发展新的合适的催化体系来促进开环反应。 近年来，因为邻位氨基羟基双官能团化合物在有机合成及药物化学中日益重要的 作用，氧族亲核试剂对氮杂环丙烷开环的研究也愈发受到化学工作者的重视。 在质子酸或路易斯酸( 尤其是b f 3 ) 存在下，水、酸和酸酐等均可以作为亲 核试剂使氮杂环丙烷开环生成相应的开环产物。除了传统的质子酸和路易斯酸 外，新近发现的六水合硝酸铈铵【1 6 1 1 、s e ( c 1 0 4 ) 3 【1 6 2 1 、o x o n e t 1 6 3 1 、硅胶【1 6 4 1 、有 机膦化合物 1 6 5 , 1 6 6 】、氮杂卡宾【1 6 7 1 、伊环糊荆1 6 8 】、杂多斟1 6 9 1 、分子筛及微波【1 7 0 】 等都能促进不同的亲核试剂对氮杂环丙烷的开环反应。 1 8 1 烷基及芳基醇作亲核试剂 c h a n d r a s e k h a r 等【1 7 l 】发现硝酸铈铵( c a n ) 是一种催化氮杂环丙烷开环非常 有效的试剂。最近c a n 被用于催化氮杂环丙烷的醇解生成邻位氨基醚。对于n - t s 活化的氮杂环丙烷，c a n 催化下反应可以顺利进行而且产率较高，但是其局限 性在于区域选择性，即对于c 2 和c 3 上取代基空间结构差别不大的氮杂环丙烷 第一章前言 未能达到好的区域选择性。 在催化量的s n ( o t f ) 2 和b f 3 o e t 2 作用下，取代的氮杂环丙烷可以在伯醇 进攻下发生开环以很高的产率得到反式的邻位氨基醚 1 7 2 1 。这一条件不但对- t s 活化的氮杂环丙烷有很好的催化效果，对于非活化的苯基取代的氮杂环丙烷也有 很好的适用性，而且反应速率更快。相比较而言，b f 3 - o e t 2 对于甲醇和苄醇的催 化效果更好。s n ( o t f ) 2 和b f 3 o e t 2 催化下，开环反应大多在- - d 时内就可以进行 完全，这是迄今为止有报道的氮杂环丙烷最快的开环反应速率之一。但是对于单 取代的氮杂环丙烷，区域选择性并不很理想。同样的催化条件在微波促进下也有 同样的结果i l7 3 j ，外加微波显而易见的优点是对于位阻较大的醇，可以极大地缩 短反应时间( 从2 4 小时缩短到1 5 分钟) 。 有机化学工作者在寻找合适的固体酸催化剂如粘土、离子交换树脂、分子筛 等的过程中，发现蒙脱土盐k s f 可以很好地催化氮杂环丙烷的醇解【l7 4 1 。这一价 格低廉且环境友好的催化剂可以催化n - t s 活化的氮杂环丙烷在不同醇作亲核试 剂作用下的开环。此反应不仅易于操作，而且产率很高。更重要的是，粘土催化 剂催化醇解反应的区域选择性高于一般的质子酸和路易斯酸。 n 吨警茈h 氓 n u h 图3 2 有机膦催化的氮杂环丙烷的开环机理 f i g 3 2 m e c h a n i s mo fp b u 3p r o m o t c dr i n go p e n i n go f a z i r i d i n e s 有机膦试剂是一种弱碱，但是亲核性强于胺。这一特征被上海有机所的戴立 信等【1 6 5 1 用于催化酚羟基对氮杂环丙烷的开环反应。他们发现- t s 活化的氮杂环 丙烷与1 0m 0 1 的p b u 3 在甲苯中回流条件下的开环反应产率很高，对于n - ( 4 第一章前言 甲基苯基) 磺酰基】- 7 氮杂双环 4 1 0 】庚烷这一底物，完全生成反式构型的产物。 他们也验证了如果没有p b u 3 存在，这一反应不能发生。如图3 2 所示的中间体 的高氯酸盐被分离出来，根据其1 h 和3 1 p n m r 结果提出的机理很好地解释了有 机膦的催化作用：p b u 3 作为很好的亲核试剂先进攻氮杂环发生开环反应，接下 来与醇上的质子结合，进而释放出烷氧基负离子，而后亲核性更好的烷氧基负离 子进攻另一分子氮杂环得到邻位氨基醚。这一反应也存在局限性，即只适用于芳 基醇，而且对于大多数底物区域选择性不是十分确定。 1 8 2 水作亲核试剂 与醇一样，水也可以作为亲核试剂与活化的及非活化的氮杂环丙烷发生开环 反应。氮杂环丙烷水解开环的产物是邻位氨基醇，邻位氨基醇结构广泛存在于天 然产物以及一些有机中间体中。这个结构中的氨基和羟基部分都能发生酰化和烷 基化等反应因而在有机合成中应用极为广泛。同时，含有邻位氨基醇结构的分子 一般都具有重要的生物活性。一般来说，含有邻位氨基醇结构的分子可以分成以 下三种：天然产物分子，合成的具有药理活性的分子和部分有机催化剂分子。 水的亲核性较弱，所以反应大多需要在质子酸或者路易斯酸催化下进行。通 常情况都是反式进攻得到立体选择性产物，区域选择性随反应条件的不同有所变 化，取代基的立体效应及电子效应是影响亲核试剂的进攻位点的主要因素。 质子酸很早就被用于氮杂环丙烷的水解开环1 1 75 。，近年来有报道路易斯酸如 b f 3 e t 2 0 和s n ( o t t ) 2 可以催化活化的及非活化的氮杂环丙烷进行水解开环。其 它的路易斯酸，如c u ( o t f ) 2 ，c u c l 2 ，s n c l 2 ，a i c l 3 ，f e c l 3 和l i c l 0 4 也被试用于 催化氮杂环丙烷的水解，但是只观察到效率很低的官能团转换，反应的产率很低， 没有实用意义。 与醇作亲核试剂对氮杂环丙烷的亲核开环反应类似，硝酸铈铵( c a n ) 1 7 1 1 再次被证实是一种非常好的催化剂，可以催化氮杂环丙烷水解得到邻位氨基醇。 - t s 活化的氮杂环丙烷很容易在c a n 催化下发生反应，对于报道的所有底物都 有较高的产率。但是还是出现了与c a n 催化醇解同样的局限性，除了对芳基取 代的氮杂环丙烷外，区域选择性不是很好。 c o n c e l l o n 和r i e g o l l 7 6 j 报道了一个区域选择性较好的氮杂环丙烷的水解反 应。他们发现以非活化的氨基氮杂环丙烷为底物，可以通过改变反应条件来控制 水分子的进攻位点。当一个当量的对甲苯磺酸作为质子酸催化剂，乙腈和水的混 合液为溶剂时，如图3 3 所示，反应经过一个季铵正离子历程，水分子优先进攻 取代少的c 3 ，化学产率也较高。这与d a v i s 及其同事【 7 】较早前报道的芳基取代 氮杂环丙烷反应的区域选择性是一致的。同时发现，在较高的温度( 8 0 ) 时反 第一章前言 应速率较快，高的反应温度对产率及产物纯度的影响有限，但区域选择性不如 2 0 时( 1 9 ：1 ) 好。 图3 3 经历季铵正离子历程的c 3 水解反应 f i g 3 3h y d r o l y s i so f a z i r i d i n e a tc - 3p o s i t i o nw i t haa z i r i d i n i u mi n t e r m e d i a t e 同样是c o n c