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可降解生物植入物镁合金的组织性能研究 学科：材料加工工程 研究生签字：物立匙 指导教师签字： ) 7 叼胪肌 摘要 目前，全世界有数以千万计的病人是通过植入生物医用材料的方法来治疗或辅助治 疗某些疾病的，生物医用材料可用来替代人体某些组织、器官并维持其机能的。镁合金因 其所具有的良好的生物相容性、生物可降解性及综合力学性能，已经逐渐被用作生物医用 植入材料。因此，不断改进可降解生物植入物镁合金的综合性能具有非常重要的现实意义。 本课题根据目前已有资料确定了可降解生物医用镁合金的基础成分配比，按此配比 熔炼了镁合金，并进行了力学性能、可降解性能的分析检测，从而为镁合金作为支架植入 物进行了探索性研究。 本文主要通过拉伸试验、电化学腐蚀试验、化学成分分析以及金相组织观察、断口 扫描等分析方法，研究了可降解生物医用镁合金的抗拉强度、降解速率、成分偏析等情况。 其研究结果如下： 纯镁经过合金化后，镁合金的抗拉强度明显增大，抗拉强度提高了5 1 7 7 。热处理 工艺对镁合金的抗拉强度有显著影响。经时效处理后的镁合金试样的抗拉强度最大；经固 溶处理的镁合金试样的抗拉强度最小；而铸态镁合金试样的抗拉强度介于二者之间。 拉伸的断口形貌反映出：纯镁有明显的镜面对称，即拉伸试验过程中发生了孪生形 变，形成了孪晶；而镁合金中没有出现明显的孪晶。 生理盐水中电化学腐蚀试验的结果表明：固溶处理状态镁合金试样的腐蚀速率最小， 时效处理状态的最大，而铸态试样的腐蚀速率介于其中。固溶处理镁合金试样的耐蚀性相 对于纯镁提高了近9 3 。 熔炼过程中，镁合金中的稀土元素烧损很严重，其中y 的烧损最严重，达到近9 9 ； 其次是l a ，烧损率达7 3 ；c e 的烧损率比较小，但是也达到了5 5 。而且，镁合金中 z r 的偏析程度非常严重，基本都集中于铸锭顶部。 关键词：镁合金；生物医用材料；植入物；生物可降解性；显微组织分析： 抗拉强度；腐蚀速率； r e s e a r c ho ns t r u c t u r ea n dp r o p e r t i e so fm a g n e s i u m a l l o ya st h e d e g r a d a b l eb i o m e d i c a li m p l a n t s d i s c i p l i n e ：m a t e r i a lp r o c e s s i n ge n g i n e e r i n g s t u d e n ts i g n a t u e ： s u p e r v i s o rs i g n a t u e ： 、 l t r a c t e m b e d d i n gb i o m e d i c a lm a t e r i a l sh a v eb e e nu s e da sat h e r a p e u t i ct e c h n i q u eo r 甜la d j h 嘲酏 也e r a p yt oc u r et h o u s a n d so fp a t i e n t ss u f f e r e df r o ms o m ed i s e a s e s a l lo v e rt h ew o r l d ，b y s u b s t i t u t i n gt i s s u eo ra p p a r a t u so fh u m a nb o d y f o rt h ee x c e l l e n tb i o l o g i c a l c o n s i s t e n c y ， b i o l o g i c a ld e g r a d a b i l i t ya n dm e c h a n i c a lp r o p e r t i e s ，m a g n e s i u ma l l o y sh a v ea l r e a d yb e e n u s e d a se m b e d d i n gb i o m e d i c a lm a t e r i a l s 乃ec o m p o s i t i o no fm a g n e s i u ma l l o yw a sd e t e r m i n e d ，a n dm a g n e s i u ma l l o yi n g o t 麟 p r e p a r e d t h em e c h a i l i c sp r o p e r t i e sa n dt h eb i o l o g i c a ld e g r a d a b i l i t yo fm a g n e s i u m a l l o yw e r e l e a s u r e do l et e n s i l es t r e n g t h ，t h er a t eo fd e g r a d a t i o na n dc o m p o n e n ts e g r e g a t i o n o fm a g n e s l u n l a l l o vw e r ei n v e s t i g a t e db yc o m b i n a t i o no ft e n s i l et e s t ，e l e c t r o c h e m i c a l c o r r o s i o nt e s t ， m i c r o a r e ac h e m i c a la n a l y s i s ，o ma n ds e m t h er e s u l t sa r e ： c o m p a r e dw i t ht h a to fp u r em a g n e s i u m ，t h et e n s i l es t r e n g t h o fm a g n e s l u ma l l o yw a s o b v i o u s l vr a i s e db y5 1 7 7 t h ep r o c e s so fh e a tt r e a t m e n th a sr e m a r k a b l ei m p a c to n t h et e n s i l e s 仃e n 星曲o fm a g n e s i u ma l l o y a f t e ra g i n gt r e a t m e n t ，t h et e n s i l es t r e n g t ho fm a g n e s i u m a l l o yw a s t h eb i g g e s t ；b u ta f t e rs o l u t i o nt r e a t m e n t , i tw a ss m a l l e s t ，a n da l s - c a s t ，i tw a s t h em i d d l e s e m a n a l y s i ss h o w e dt h a t ，t h e r ew a so b v i o u sm i r r o r - s y m m e t r yi nt h e f r a c t u r em o r p h o l o g y o f 邮m a g n e s i u m ，w h i c hw a sc a u s e db yt w i nd e f o r m a t i o nd u r i n gt h et e n s i l e t e s t b u t 恤e r e w a sn ot w i n n i n gi nt h ef r a c t u r em o r p h o l o g yo fm a g n e s i u ma l l o y t h er e s _ i l l t so ft _ h ee l e c t r 0 c h e n l i c a lc o r r o s i o nt e s ti nt h ep h y s i o l o g i c a ls a l i n es h o w e dt h a t ， a f t e rs 0 1 u t i o nt r e a t m e n t ，t h ed e g r a d a b l er a t eo fm a g n e s i u ma l l o yw a ss m a l l e s t ；b u ta f t e ra g i n g 仃e a 缸n e n t i tw a st h eb i g g e s t , a n da s - e a s t ，i tw a sm i d d l e c o m p a r e dw i t ht h ep u r em a g n e s i u m ， t l l ec o r r o s i o nr e s i s t a n c eo ft h em a g n e s i u ma l l o ya f t e rs o l u t i o nt r e a t m e n th a so b v i o u s i m p r o v e d ， w h i c hn e a r l yr a i s e db y9 3 i nt h ep r o c e s so fs m e l t i n g ，t h eb u r n i n gl o s so ft h er a r ee a r t he l e m e n t smm a g n e s i u ma l l o y w a ss e r i o u s t h eb u r n i n gl o s so fy i s9 9 ，l ai s 7 3 ，a n dc ei s5 5 i nm a g n e s i u ma l l o y , c o m p o n e n ts e g r e g a t i o no fz rw a ss e r i o u s ，w h i c hb a s i c a l l ya s s e m b l e di nt h et o po f t h ei n g o t c a s t i n g k e yw o r d s ：m a g n e s i u ma l l o y , b i o m e d i c a lm a t e r i a l ，i m p l a n t s ，b i o d e g r a d a t i o n ，s e m ，t e n s i l e s t r e n g t h ，c o r r o s i o nr a t e 学位论文知识产权声明 学位论文知识产权声明 本文作者完全了解西安工业大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在校 攻读硕士学位期间的学位论文工作的知识产权属西安工业大学。本人保证毕业离 校后，使用学位论文工作成果或用学位论文工作成果发表论文时署名单位仍然为 西安工业大学。大学有权保留送交的学位论文的复印件，允许学位论文被查阅和 借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复 制手段保存学位论文。 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 、 如极 少从 知萝、多、7 岁 学位论文独创性声明 学位论文独创性声明 秉承学校严谨的学风与优良的科学道德，本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师 指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，学位 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，不包含本人已申请学位或他人已申请 学位或其它用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文 中作了明确的说明并表示了致谢。 学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 学位论文作者签字： 指导老师签字： 技 日 觌：洳3 、岁j 陟 1 绪论 1 1 引言 1 绪论 随着科学技术的发展，生命科学的研究越来越受到人们的重视。而与人类健康相关的 生物医学，在生命科学中占有相当重要的地位【l 】。生物医用材料是生物医学科学中的最新 分支学科，它是生物、医学、化学和材料科学交叉形成的边缘学科。目前，全世界有数以 千万计的病人是通过植入生物医用材料的方法来治疗、辅助治疗某些疾病，或者是替代人 体某些组织、器官并维持其机能的。例如，生物医用材料可以用作骨固定材料、骨组织工 程多孔支架材料、冠状动脉植入支架材料、口腔植入材料及整形外科材料等。 在生理环境中，生物材料所接触的除了无生命物质外，更有器官、组织、细胞、细 胞器以及生物大分子等不同层次的活的有机体。因此，作为生物材料，首先应能和这些活 的有机体相互容纳：另外，还应根据其使用目的而具备必要的物理力学性能和不同层次的 生物学功能。在科学上，生物材料已成为现代生物工程、医学工程以及药物制剂等进一步 发展的重要物质支柱；同时，生物材料与生命物质间相互作用的本质的阐明以及两者间界 面分子结构的揭示对于生命科学的发展也有十分重要的意义。 目前用于临床的生物医用材料主要包括生物医用金属材料、生物医用有机材料( 主要 指有机高分子材料) 、生物医用无机非金属材料( 主要指生物陶瓷、生物玻璃和碳素材料) 以及生物医用复合材料等【2 1 。 其中，生物医用金属材料具有良好的耐腐蚀性能和综合力学性能，加工工艺简便， 是应用最广泛的一类医用材料。传统使用的医用金属材料经过多年的临床应用，仍然存在 许多问题，除了医用材料常见的宿主反应以外，主要还是由金属腐蚀和磨损直接或间接造 成的。 长期使用的安全性及可靠性是对医用金属植入材料的第一要求，医师及病人都希望 采用最好的金属植入材料，并且花最少的钱。在过去的几十年中，生物医用金属材料已经 得到很快的发展，然而在临床上使用的仍然是有限的几种。因此研究并推动新型生物医用 材料的应用，依然非常重要。 在近十几年来，从国内外各方面对镁及镁合金的报道中不难发现，镁及其合金已经 逐渐被用作医用植入材料。因为，镁及其合金具有低廉的价格、良好的生物相容性及生物 可降解性等优点，且镁是人体常量元素，参与蛋白质合成，能激活体内多种酶，调节神经肌 肉和中枢神经系统的活动，保障心肌正常收缩，所以开发可降解生物植入物镁合金对于医 疗事业具有重要的意义。 西安工业大学硕士学位论文 1 2 生物医用材料的简介 1 2 1 生物医用材料的定义 所谓“生物医用材料”( b i o m e d i c a lm a t e r i a l s ) ，又称为“生物材料”( b i o m a t e r i a l s ) ，是 用于与生物系统相结合，对生物体进行诊断、治疗、修复或替换病损组织、器官或增进其 功能，且对人体组织、血液不产生不良影响的新型材料。一般来说，根据材料组成和性质， 生物医用材料可以分为：医用金属材料、医用高分子材料、医用无机非金属材料( 如生物 陶瓷材料等) 及生物医用复合材料等【3 】。而根据国际标准化组织( i s o ) 1 9 8 7 年对生物材 料的定义【4 1 ，是指“以医疗为目的，用于和活组织接触以形成功能的无生命材料”，包括具 有生物相容性的材料【5 1 。 目前生物材料发展的热点在于： ( 1 ) 生物降解材料。生物可降解材料主要是指那些在植入人体并经过一段时间后， 能逐渐被分解或破坏的材料。近十多年来，随着药物控制释放和组织工程技术的发展，可 降解材料得到迅速发展，其应用几乎涉及所有非永久性的植入装置。 ( 2 ) 组织工程材料与人工器官。组织工程是指应用生命科学与工程原理及方法构建 个生物装置来维护、增进人体细胞和组织的生长，以恢复受损组织或器官的功能。组织 工程的基本原理和方法是，将体外培养的组织细胞吸附扩增于一种生物相容性良好并可被 人体逐渐降解吸收的生物材料上，形成细胞一生物复合材料。 ( 3 ) 控制释放材料。控制释放是指药物以恒定速度，在一定时间内从材料中释放的 过程。常用的材料有天然和合成高分子。药物释放材料大致应具备药物控制释放功能和药 物靶向释放功能。 ( 4 ) 仿生智能材料。随着生命科学的发展，人们对生物体的认识进一步深化。生物 体中细胞能分泌出特有的细胞外基质( e c m s ) ，它们是蛋白质和糖胺聚糖( g a g s ) 构建的物 理、化学交联网络。细胞与e c m s 组成一个物质、能量和信息传递的开放体系，构成要 素间存在多重相互作用。人们发现了一种新功能一涌现( e m e r g e n t ) ，即对环境刺激的高度 非线性响应。这种响应性源于相互作用的高度协同。深入了解生物大分子的协同相互作用， 模仿其协同行为来构思生物材料，可使材料具有所期望的宿主响应性，即实现智能化。近 年来国内外学者对高分子凝胶及膜的刺激响应性进行了研究，正形成新的技术。 ( 5 ) 生物材料表面改性。生物相容性对材料应用的重要性众所周知。大量研究表明， 材料表面的成分、结构、形态和其亲、疏水性以及电荷，都会影响材料与生物体之间的相 互作用，通过物理、化学、生物等方法可使生物材料的生物相容性得到大幅度改善。目前 这个领域的研究和应用受到极大关注。 1 2 2 生物医用材料的特点 根据医疗工作者多年临床经验、及材料工作者多年实践经验的总结，生物医用功能 2 西安工业大学硕士学位论文 材料必须具备以下这样一些特点：良好的生物相容性。所谓生物相容性，即有良好的血 液相容性与组织相容性；无毒性、无热源反应、不致畸、不引起过敏反应或干扰机体的免 疫机理、不破坏邻近组织，也不发生材料表面的钙化沉着等；良好的综合性能，即物理 化学稳定性好，包括强度、弹性、尺寸稳定性、耐腐蚀性、耐磨性以及界面稳定性等。这 类材料需要具有良好的综合力学性能，首先应具有足够的强度以起到支撑及抗压的作用， 以强调安全性，即不仅要治病，而且还要对人体健康无害；其次还要具有较好的塑性以便 于该生物功能材料的加工成形。易于加工成型，材料易于制造，价格适当。对于植入 心血管系统或与血液接触的材料，除了满足以上条件外，还须具有良好的血液相容性，即 不凝血( 抗凝血性好) 、不破坏红细胞( 不溶血) 、不破坏血小板、不改变血中蛋白( 特别是 脂蛋白) 、不扰乱电解质平衡等。 其中，生物可降解材料一般用于生物体内，作为非永久性的植入材料，要求它在发 挥作用之后能被活体吸收或参与正常的代谢而被排出体外。同时，要对材料表面接触的细 胞不产生活性，其分解生成物质对生物体无毒性，而且相应于损伤部分的治愈情况，吸收 材料必须具有相应的分解吸收速度。分解速度过快或过慢，都不适合作医用材料。 1 2 3 生物医用材料的种类 关于生物医用材料的选取，有很多种不同材料可供材料工作者选择。生物高分子材 料是生物医用材料的一个重要分支。上世纪3 0 年代，科学家们曾对聚乳酸做过报道，但在其 后近4 0 年中，由于聚合物分子量低，且力学性能差而无所作为。聚乳酸的合成及应用研究是 始于上世纪5 0 年代的，但真正发展是进入2 0 世纪8 0 年代以来，对其应用研究日益深入【6 】。 近年来，复合材料是比较热门的，为了弥补单一材料的缺陷，常常将几种材料进行 复合，取得了一定的效果，但要达到理想支架材料的要求仍需进一步的工作。 生物陶瓷【7 j 具有良好的生物相容性和化学稳定性，一定的骨传导性以及耐腐蚀等优 点，也是用于人体硬组织修复的重要材料，已经在临床的各个领域有了广泛的应用。但是 生物陶瓷材料作为骨组织支架材料还有待于进一步完善，因为还存在许多尚待解决的问 题，如：怎样控制其降解速率与细胞生长速率相匹配；怎样在提高其力学性能的同时不导 致生物相容性降低；以及控制多孔生物陶瓷的孔隙率既能使细胞和组织正常长入，又不会 影响其力学性能及降解性能【引。 人们很早就使用铁丝、镍钢、镀金的铁钉及钒钢等金属材料进行临床治疗的尝试， 目前医用不锈钢在医学领域得到了广泛应用，如a i s l 3 0 4 、a i s l 3 1 6 不锈钢等。 医用钴基合金也是医疗中常用的医用金属材料，相对不锈钢而言，医用钴基合金更 适合于制造体内承载条件苛刻的长期植入件。但是由于钴基合金价格较贵，并且合金中的 c 。、n i 元素存在着严重致敏性等生物学问题【9 ，应用受到一定的限制，近些年通过表 面改性技术来改善钻基合金的表面特性，有效提高了其临床效果。 钛合金的最显著性能特点是密度较小、弹性模量值较低( 约为其他医用金属材料的一 3 西安工业大学硕士学位论文 半) ，密度接近人体硬组织，因此在骨科领域应用较广。从第一代( 口4 - 罗) 双相型钛合金 t i 6 a 1 4 v 到第二代( 口4 - 侈) 双相型钛合金t i 5 a 1 2 5 f e 、t i 6 a 1 7 n b ，医用钛合金的综 合力学性能与工艺性能有了显著的改进和提剐u j ，并去掉了对人体有毒性的v 元素。新 型( 口+ ) 钛合金，t i 1 5 z r 系和t i 1 5 s n 系合金则同时去掉了v 和砧。近年来开发出 的一些新型钛合金( 主要是型合金) ，则都注重减少了对人体有一定危害的元素( 例如v 和a 0 ，有效地改善了钛合金的生物相容性。 国内医用形状记忆合金研究始于2 0 世纪7 0 年代，很快得到了广泛应用【l 羽。临床上 已采用的形状记忆合金主要有镍钛形状记忆合金和铜基形状记忆合金，前者应用广泛。医 用镍钛形状记忆合金的形状记忆恢复温度为3 6 + 2 c ，符合人体温度。在临床上表现出与 不锈钢和钛合金相当的生物相容性【l3 1 4 1 。但由于镍钛记忆合金中含有大量的镍元素，如果 表面处理不当，则其中的镍离子可能向周围组织扩散渗透。医用形状记忆合金主要用于整 形外科和口腔科，镍钛记忆合金应用最好的例子是自膨胀支架，特别是心血管支架。 医用贵金属是指用作生物医用材料的金、银、铂及其合金的总称。贵金属的生物相容 性较好，但价格昂贵，所以类贵金属得到发展，如仿金材料的研究。钽具有很好的化学稳 定性和抗生理腐蚀性，钽的氧化物基本上不被吸收和不呈现毒性反应，钽可与其他金属结 合使用而不破坏其表面的氧化膜。在临床上，钽也表现出良好的生物相容性。铌、钽及锆 与钛都具有极相似的组织结构和化学性能，在生物医学上也得到一定应用。但总的来说， 医用贵金属和钽、铌、锆等金属因其价格较贵，广泛应用受到限制。 镁是一种很有前景的生物材料，因为镁本身具有优良的特性，如较低的弹性模量，适 当的强度，优异的生物相容性等。目前，镁合金被广泛应用于骨固定材料、骨组织工程多 孔支架、冠状动脉支架等生物医用材料领域。 1 3 生物医用材料的发展应用及存在问题 目前应用比较广泛的生物医用植入材料主要包括以下几种，即：生物高分子材料、 不锈钢、钛合金、镁合金；以下将针对这四种材料的具体情况，对生物材料的发展状况进 行详细阐述。 1 3 1 高分子材料 关于生物医用材料的选取，有很多种不同材料可供医疗工作者选择，其中，部分高 分子材料就可以用作生物医用材料。例如内酯( 含交酯) ，己内酯、乙交酯、丙交酯等，通过 开环聚合反应可以得到的一类具有优良生物相容性、可生物降解的脂肪族聚酯，它们已被 广泛地应用于生物医学各领域和环境友好的材料中。但是，由于内酯的合成比较困难，所 以价格昂贵，难以推广。 l a n g e r a _ 牟t t 5 , 1 6 1 首先提出了种植细胞的聚合物支架的设计及制造方法，支架作为细胞贴 附的生物基体并促使其生长及繁殖，在引导组织再生时，种植自体同源细胞来诱导新的健康 组织的生长。生物支架必须具有生物相容性，而且要有高的孔隙率和互相连通的孔洞，使得 西安工业大学硕士学位论文 这些孔洞可容纳大量的细胞，同时连通的孔洞可以使细胞分布得比较均匀，各处生长环境比 较相似，这样可以降低支架内细胞的死亡风险。 用于制备可降解支架的高分子材料主要有天然降解材料如胶原、弹性蛋白、淀粉等， 合成聚合物材料如聚乙二醇( p e g ) 、聚l 一乳酸( p l l a ) 、聚乙醇酸( p g a ) 、聚p 一羟基丁酸 酯( p 髓) 、聚己内酯( p c l ) 及其共聚物等，由这些可降解的聚合物制成的多孔支架广泛应 用于软骨、骨、皮肤、韧带等组织中。 生物可降解高分子有天然和合成的两种。天然可降解性高分子材料主要有胶原、明胶、 甲壳糖、毛发、海藻酸、血管、血清纤维蛋白、聚氨基酸等，应用较多为胶原，血清纤维 蛋白。该类材料最大优点是降解产物易于被吸收而不产生炎症反应，但存在力学性能差， 尤其是力学强度与降解性能间存在反对应关系，即高强度源于高分子量，导致降解速度慢， 难于满足组织构建的速度要求，也使构建多孔三维支架存在困难。 合成可降解性高分子材料是目前组织工程用生物高分子材料的主要研究对象，其中 以聚交酯系列材料为主，如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物，还有聚环氧丙烯、聚原酸酯等。 近年来，聚合物成为备受青睐的高分子生物医用材料，主要是因为它们具有良好的生物相 容性，特别是天然的或者是基于天然的合成物。聚乳酸( p o l y l a c t i c a c i d ) 就是其中一种各 受欢迎的聚合物，它是一种重要的乳酸衍生物，是以乳酸为单体经化学合成或生物合成得 到的一类高分子材料，无毒无刺激性，具有优良的生物相容性，可被生物分解吸收，并且 强度高，可塑性好，易加工成型。这种聚合物易被自然界中的多种微生物或动植物体内的 酶分解代谢，最终形成水和二氧化碳，不污染环境，因而被认为是最有前途的可生物降解 高分子材料。早在上世纪3 0 年代，科学家们就曾对聚乳酸做过报道，但在其后近4 0 年中， 由于聚合物分子量低，且力学性能差而无所作为。聚乳酸的合成及应用研究是始于上世纪 5 0 年代的，但真正发展是进入2 0 世纪8 0 年代以来，随着聚乳酸的应用领域不断扩大，对其 合成机理、不同结构及组成的共聚物的合成及应用研究日益深入。这类材料降解速度和强 度可调，容易塑型和构建高孔隙度三维支架，因此在组织工程发展的初级阶段得到了发展。 近十几年来，国内外对生物降解高分子材料的研究，已经涉及到工农业特别是医用 领域等许多方面。经美国食品和药品管理局( f a d ) 批准，这种聚合物可用作控释药物载 体、医用手术缝合线和注射用微胶囊、微球、埋植剂及动物器官支撑弹性体材料。 但是聚乳酸在工业化进程中还有很多不如人意的地方，主要表现为：( 1 ) 生产成本 太高。虽然随着我国技术的进步，聚乳酸的合成成本由九十年代的8 0 0 0 元t 减少到7 5 0 0 元t ，但是离人们的预想还相差甚远，需要进一步研究以发现新的合成方法从而降低成本。 ( 2 ) 性能不够稳定、精细。应该根据不同需要通过各种手段( 与其他物质共聚等方法) 来调节聚乳酸的亲水性、力学强度、降解速率等性能，以便获得具有更加性能稳定的聚乳 酸。 这类材料的本质缺陷在于其降解产物容易产生炎症反应，降解单体集中释放，会使 培养环境酸度过高。另外，这类材料对肌体亲和力弱，往往需要物理方法或加入某些因子 5 西安工业大学硕士学位论文 才能黏附。总之，高分子材料作为生物医用材料有其本身所避免不了的问题，即：性能不 够稳定：且合成困难，所以成本比较高，推广会受到限制。 1 3 2 不锈钢 与生物高分子材料及生物陶瓷相比，生物医用金属材料，如不锈钢、钴基合金、钛 和钛合金以及贵金属等具有高的强度、良好的韧性及抗弯曲疲劳强度、优异的加工性能等 许多其它医用材料不可替代的优良性能。生物医用金属材料在应用中面临的主要问题，是 由于生理环境的腐蚀而造成的金属离子向周围组织扩散以及植入材料自身性质的退变，前 者可能导致毒副作用，后者可能导致植入物失效【l g , 1 9 。因此研究和开发性能更优、生物相 容性更好的新型生物医用金属材料依然是材料工作者和医务工作者共同关心的课题。 生物医用金属材料又称为外科植入金属材料，具有高的力学强度和抗疲劳性能，是 i 临床应用中最广泛的承力植入材料。i 隘床应用的医用金属材料主要有不锈钢、故基合金、 钛合金和记忆合金等几大类。此外还有形状记忆合金、贵金属以及纯金属钽、铌、锆等。 用作生物医用材料的不锈钢，具有良好的耐腐蚀性能和综合力学性能，且加工工艺简 便，是生物医用金属材料中应用最多、最广的一类材料。人们很早就使用铁丝、镍钢、镀 金的铁钉及钒钢等金属材料进行临床治疗的尝试，目前医用不锈钢在医学领域得到了广泛 应用。医用不锈钢由于其优良的综合性能，主要应用于骨骼系统的置换和修复方面，此外 在齿科、心脏外科、心血管植入支架等方面也得到应用。 奥氏体不锈钢是不锈钢中用于生物医用材料的典型代表，也是应用最早的一类金属 类医用植入材料。虽然已经有半个多世纪的历史，但是不锈钢用作生物医用材料的过程却 是非常漫长的。随着矫形外科手术的出现，人们就开始了医用金属材料的研究与开发。早 在1 7 7 5 年，i c a r t 就已经报道了可用铁丝来固定断骨。1 9 1 2 年，s h e r m a n 介绍了用钒钢制 作的骨片，但是其耐蚀性及组织适应性差【2 0 】。在不锈钢出现以后，其中一种含1 8 铬和 8 镍的不锈钢由于具有较好的耐蚀性而被加工成骨片、骨螺钉和其他固定器件被应用于 外科手术。但随后发现这种材料在含有盐分的体液环境中仍表现出某种腐蚀敏感性，于是 人们开始研究耐蚀性及生物相容性更好的材料。1 9 2 6 年，s t r a u s s 研制出1 8 8 s m o 不锈钢， 由于含2 4 的钼且含碳量降低到了0 0 8 ，因此提高了其耐酸及氯化物腐蚀的能力。 1 9 4 0 年，h a d a c k 提出开发一种高铬而低镍的钢作为金属植入材料的观点。很快，m u r r a y 和f i i l l ( 就推出了a i s l 3 0 2 不锈钢。并且在1 9 4 8 年，f i i l l 【和s m a t k o 进一步证明了这种钢 具有良好的耐蚀性，适用于外科手术。1 9 5 2 年，b l u n t 等人做了关于含钼大约2 的3 1 6 型不锈钢的相关报道。之后，由于真空熔炼或电渣重熔工艺的采用，不锈钢的性能得到了 改善，a i s l 3 1 6 及砧s 1 3 1 6 l 成为主要的不锈钢医用植入材料。 医用不锈钢主要用作矫形外科植入材料，如骨科的人工关节骨棒( 柄) ，骨折固定用 骨钉、骨板；牙科的义齿种植体及矫形丝等；以及管腔内的植入物，如心脏外科介入治疗 所使用的心血管支架等，此外还可用于制作医疗仪器和手术器械。 6 西安工业大学硕士学位论文 自a i s l 3 1 6 l 不锈钢被成功开发以来，就在矫形植入物，如骨折固定物、关节替换物 等方面得到了大量的应用，成为应用最多的钢种。随着对医用植入材料生物相容性研究的 逐步深入，不锈钢被植入体内后所产生的一系列问题开始受到医务工作者和材料研究者的 重视。 1 ) 医用不锈钢的失效医用不锈钢在应用中应注意的问题是，由于医用不锈钢用 于具有腐蚀性的生理环境，因此会产生金属离子向周围组织扩散及植入材料自身性质退变 等现象。前者可导致毒副作用，后者则可导致植入物失效。若植入物未完成既定功能而被 提前强行从体内取出，则认为该植入物失效。据报道，在5 0 件由于失效而从体内取出的 不锈钢植入器件中，4 2 发生了断裂，而2 4 归因于腐蚀，1 4 是由于材料植入后引起恶 性组织反应【2 。但是，在因断裂、磨损和恶性组织反应而失效的植入物上也观察到了腐 蚀迹象。可见，腐蚀、断裂及恶性组织反应是不锈钢植入物的主要破断、失效原因，而腐 蚀又是造成不锈钢断裂和恶性组织反应的重要因素。 腐蚀( 主要是点蚀、缝隙腐蚀和晶间腐蚀等局部腐蚀) 及断裂是不锈钢植入材料在 体内的主要破坏失效方式，这是材料生物性能的一个方面，即材料反应，反映了生物活体 对材料的作用【2 0 , 2 2 , 2 4 。 在体液环境中，医用金属材料必须是惰性的或是高耐蚀性的【2 5 1 ，这对于材料安全性 来讲是至关重要的。人体是一个苛刻的腐蚀环境，体液中存在钠离子( n a + ) 、氯离子( c 1 。) 和碳酸氢根离子( h c 0 3 ) 等电解质及各种复杂的有机化合物，不锈钢植入体内后需持久 浸泡于其中，因此被化学浸蚀是在所难免的。然而，人体对腐蚀产物的忍受程度是有限的， 只能容忍少量的金属离子，生物材料的腐蚀速率应当不大于0 0 1 m m a ( r a m sp e ry e a r ) 【2 6 】。 腐蚀的发生会带来力学性能和生物相容性方面的问题，对于植入材料非常重要。 点蚀、缝隙腐蚀和晶间腐蚀是不锈钢植入材料在体内的主要腐蚀方式【1 4 1 。点蚀是一 种强烈的局部腐蚀，通常在不锈钢的氧化膜破损后形成的。试验发现，医用不锈钢在模拟 生理盐液中有相当大的点蚀倾向。生理盐液中的离子侵入不锈钢的氧化膜，使薄膜失去了 钝化作用，从而形成腐蚀点 2 7 1 。一般情况下，点蚀容易出现在扭曲位错、滑移线及切变 边缘等部位，在化学成分变化的地方如夹杂物、相边界、晶界等部位也常见点蚀发生【博j 。 由于钼能强化氧化膜，有人认为含钼量不够也是引起点蚀的原因。 临床发现，在人体环境中，不锈钢材料尤其对缝隙腐蚀敏感，且多发生于零件植入 装置( 如带有螺钉的骨板) 的界面处。一项对失效骨板腐蚀情况的研究表明，9 1 3 的腐 蚀发生在螺钉螺孔的金属金属界面处，因在界面处发生缝隙腐蚀而导致的骨板失效率达 到3 4 2 t 2 1 l ，同时，体液中c l 。的大量存在，将加重材料的缝隙腐蚀。值得一提的是，在 骨钉与骨板的界面处，磨蚀也占很大比重，且会加剧缝隙腐蚀破坏。 晶间腐蚀也是不锈钢较容易发生的一种典型腐蚀形态，其形成原因可能是晶界处原 子排列混乱，能量比晶粒内部高，也可能是由于合金元素的偏析造成晶界处与晶粒内部的 电位差。研究支持，不锈钢中含碳量高或热处理、锻造温度控制不当，则容易在晶界处形 7 西安工业大学硕士学位论文 成富铬的c r 2 3 c 6 型碳化物沉淀，邻近区域将出现贫铬，从而造成敏化结构，导致晶间腐 蚀的发生【1 8 】。 金属材料作为体内植入物及骨骼等硬组织替换物，需要承受很大的载荷，这类金属 要求很高的强度尤其是疲劳强度，例如在股骨头设计时要求材料的疲劳强度高于 4 0 0 m p a 2 引。从表1 1 中可以看出，一般情况下，医用不锈钢具有足够的强度，而临床发 现，由于断裂而导致失效强行取出植入物的病例却占很大的比重。可见，在生物体这一特 定环境下，植入材料或植入器件降低或失去了其承载能力，从而导致力学失效，这对于人 工关节尤其明显。究其原因，腐蚀性的体液环境造成点蚀、缝隙腐蚀等，而有研究表明， 点蚀蚀孔可诱发疲劳裂纹及应力腐蚀裂纹的萌生。腐蚀性介质和循环拉应力载荷的共同作 用使得植入器件发生了疲劳而导致其断裂。 表1 13 1 6 l 不锈钢的1 0 7 疲劳强度和微动磨损疲劳强度【2 9 j 另外，腐蚀造成金属离子从材料中溶出并进入到体液环境中，形成固体的腐蚀产物。 虽然，由不锈钢的少量腐蚀而引起组织学的变化很小，但当腐蚀产物的数量增大到一定程 度时，会导致人体组织和机能的侵犯和损坏，从而引起局部发炎、水肿、疼痛、组织非正 常生长、畸变等恶劣的生体组织反应。尤其是材料中含有毒性物质时，由于浸出物降解产 物的作用，甚至会诱发癌变，严重时需要将植入物从体内取出。这是生物植入材料生物性 能的另一方面，即宿主反应，是生物医用材料存留于生物系统期间所引起的活体系统对材 料的反应，反映了材料对活体系统的作用。宿主反应是指，由于构成材料的元素、分子、 或其他降解产物( 如微粒、碎片等) ，在生物环境作用下被释放并进入了邻近组织甚至整 个活体系统中而造成的；或源于材料对组织的力学、电化学或其他方面的刺激作用。为了 避免这些问题，最终决定采用无毒性元素构成的合金材料，即使含有个别毒性元素，也要 通过合金化来获得难以溶出有毒金属离子的材料【2 引。当前所试验的合金生体材料本身并 无细胞毒性，但其构成元素的金属离子有些是有毒性的。世界卫生组织( w h o ) 指出， 作为整形外科植入物用材，金属材料如纯铬和不锈钢都没有致癌的问题。能引起金属过敏 反应的元素的强弱顺序为：n i 、h g 、c o 、c r 、c u 。a u 也能引起过敏反应，n i 引起过敏 反应的报道最多1 3 0 】，也有镍离子致癌的报道【3 ，在欧洲已限制使用镍作为生体材料。 总之，不锈钢用作生体植入材料已经有相当长的历史，为人类的健康也做出了巨大贡 献。随着新材料的开发，医用不锈钢的用量在逐渐减少，这主要是由于其耐蚀性及生物相 容性与其同类材料相比不占优势。近年来，一些表面改性技术被用来在3 1 6 l 医用不锈钢 表面生成各种涂层以改善其生物相容性，但这就增加了材料应用的成本。因此，通过合理 有效的方法来改善不锈钢本身的耐蚀性、生物相容性等性质是医用不锈钢发展的重点【3 l 。 2 ) 医用不锈钢中的镍危害生体植入材料应该不含有或尽可能少的含有有毒元素， 西安工业大学硕士学位论文 并且其降解产物对人体也不应该有不良反应、或不良反应可以被控制在一个可以承受的范 围内。医用不锈钢的生物相容性及相关问题，主要涉及到不锈钢植入生物体后由于腐蚀或 磨损造成金属离子溶出所引起的组织反应等，特别是不锈钢中镍离子析出诱发的严重病 变，通常用的奥氏体医用不锈钢均含有1 0 左右的镍。镍离子( n i ) 是一种众所周知的 对人体有毒害作用的元素，除了对人体产生过敏反应外，还存在致畸、致癌的危害性。但 是，镍是大多数医用金属材料中的合金化元素，其中医用奥氏体不锈钢( 含镍约1 3 w t 左右) ，医用钴基合金( 含镍2 , 3 0 w t 不等) ，镍钛形状记忆合金( 含镍约5 0 a t ) 。纯镍 是银白色硬金属，它可与铁、铜、铝、锌和钼等形成多种合金。镍是医用奥氏体不锈钢中 的主要合金元素，其主要作用是形成并稳定奥氏体，使钢获得完全奥氏体的组织，从而使 钢具有良好的强度、塑性和韧性的配合，并具有优良的冷、热加工性及良好的焊接等性能。 含镍的不锈钢已广泛用于医疗器械及外科植入物( 如3 1 6 l 不锈钢) 。和其他金属元素一 样，镍是一种必需的微量元素，对人体健康有许多有益的作用，经消化和呼吸道吸收的镍 进入血液后，主要是与血清蛋白、氨基酸和巨球蛋白结合形式存在，然后通过血液输送到 各个代谢器官中。镍具有刺激生血的机能，能促进红细胞的再生。镍是胰岛素合成所必需 的元素，镍是多种酶的激活源，参与多种酶蛋白的组成【3 2 】。由于人体新陈代谢所需的镍 量微小，而周围环境中镍的来源丰富，因此通常不会发生缺镍的情况，但是镍摄入量过多， 容易导致癌变和其他病变。 医用金属材料植入人体后，由于植入件的腐蚀，许多金属离子释放到临近的组织中， 含镍医用金属试样在模拟体液中浸泡过程中n i 离子的释放量随着浸泡时间延长，n i 离子 的释放量逐渐增加。在植入316 l 不锈钢板和螺栓临近的组织中，镍离子浓度大体在116 1 2 0 0 m g l ，在病人体内由于镍合金植入件腐蚀造成的镍离子最大的释放率约是 2 0 g g k g d a y t 3 3 1 。 镍离子在高浓度时可以诱发毒性效应，发生细胞破坏和炎症反应。镍在体内可能抑 制巨噬细胞的吞噬功能和杀菌作用，能破坏细胞内的细胞器，改变细胞形态，降低细胞数 量。近来发现镍离子随着它的浓度和暴露时间，可促进或抑制细胞内黏附分子( i c a m 1 ) 在内皮细胞的表达【3 4 ，3 5 】。 金属植入物中离子释放对心血管系统的影响：冠脉内支架逐渐成为介入心血管疗法 的一种主要手段，但是支架的应用却依旧受到血管急性闭塞和再狭窄等缺陷的制约。支架 内再狭窄主要是由于支架植入后，由于血管壁受损，血管组织纤维细胞过度增生或发生炎 症反应【3 6 】引起血栓形成造成的。k o s t e r 等【3 7 1 研究和不锈钢支架中镍、铬和钼等金属离子释 放而出现过敏和再狭窄的关系，认为支架中金属离子引起的接触过敏( 特别是镍) 加重了炎 症反应，刺激支架周围新生组织的增生，从而增加了支架再狭窄的可能性。i 临床试验发现， 对金属离子特别是镍离子过敏的病人发生冠脉支架再狭窄的几率高于没有过敏反应的病 人。因此支架用金属合金中的金属离子溶出( 特别是镍) 可能是管脉支架再狭窄的间接原 因之一【3 8 】。 9 西安工业大学硕士学位论文 因此，近些年低镍和无镍的医用不锈钢正逐渐得到发展和应用。对于新型医用不锈 钢的研究开发、降低生产成本并通过合金化在提高不锈钢含氮量改善耐蚀性的同时，减少 或去除有害元素造成的生体组织反应以提高材料的生物相容性，也是这类材料发展的基本 要求。 1 3 3 钛合金 外科植入物金属材料除了不锈钢以外，还有钴基合金和钛基合金。2 0 世纪2 0 年代不 锈钢作为人体植入物材料开始用于医疗界；1 9 3 6 年左右，开始使用钴铬合金，即称之为维塔 利姆高钴铬钼耐热合金；1 9 5 7 年，美国l e v e n t h a l $ ! j 作出了钛人工关节头。众所周知，作为植 入物的金属材料应满足下列基本要求：良好的力学性能、抗疲劳性、生物相容性、耐腐蚀 性、低成本等。 不锈钢和钴铬合金的耐蚀性不如钛合金，钛的密度是4 5 9 c m 3 ，约为不锈钢、钴铬合金 的1 2 ，钛和钛合金具有优良的耐蚀性和生物相容性，用其制造的人体植入物几乎与包裹植 入物的细胞组织不起反应，现已受到广泛重视。目前替代生物体硬组织的器官组成用生物 体材料正日趋广泛使用钛合金，作为医用外科植入物材料，美国现有的钛合金标准( a s t m ) 已有数种( 见表1 2 ) 【3 9 1 。现有生物体用钛合金从研究的时间顺序上可分为以下3 类：( 1 ) 纯 钛，t i 6 a 1 4 v 合金； ( 2 ) t i 6 a 1 7 n b 合金( 瑞士) ，t i 5 a 1 2 5 f e 合金( 德国) ， t i 2 5 a 1 2 5 m o 2 5 z r ( t a m z ) 合金( 中国) ；( 3 ) 新型p 钛合金。 表1 2 美国现有的外科植入物钛合金标准( a s t m ) 1 ) 纯钛和t i 6 a ! 4 v 合金2 0 世纪5 0 年代由美国和英国首次将纯钛用于生物体。1 9 7 2 年北京有色金属研究总院开始研制并锻造