（材料科学与工程专业论文）两种聚磷腈的合成与性能研究.pdf

濒江大学学位硬士论文( 2 0 0 7 ) 摘要 聚磷腈是一类以磷、氮单双键交替为主链( n = p r 2 ) 的新型生物降解材料， 其侧链r 可以是有机基团，也可以是有机金属基团。不同的侧链可有效调节聚合 物的亲疏水性和降解速率。聚磷腈的应用非常广泛，可作为防火阻燃材料、高性 能弹性体、高分子电解质、高分子液晶和生物医用材料等。近年来，作为生物医 用材料显示了很大的应用潜力。 本文主要研究了聚( 二乙氧基) 磷腈( p b e p ) 和聚( 二甘氨酸乙酯) 磷腈 ( p e g p ) 的合成，即第一步采用开环聚合的方法获得中间体聚二氯磷腈，第二 步采用亲核取代的方法制备目标产物。利用红外光谱、核磁共振、元素分析、紫 外光谱、差热扫描分析等表征产物的结构和性能。结果发现所得的p b e p 的数均 分子量为1 7 k d ，重均分子量为6 0 k d 。热分解温度为2 7 0 。p e g p 的分子量为 1 2 9 5 9 ，玻璃化转变温度为- 2 1 5 。 利用体外肝癌细胞h e p g 2 和人成纤维细胞培养的方法观察了p e g p 材料表 面细胞的粘附、铺展、增殖等情况。结果表明，该材料不但没有细胞毒性，反而 具有良好的促进细胞生长的能力。因此p e g p 在组织工程和再生医学中有潜在的 应用价值。 最后对p e g p 膜表面进行碱解，结果表明碱解可以增加p e g p 表面的羧基密 度，并且羧基密度受溶液浓度、反应时问和反应温度的影响。一定程度的碱解可 以增加材料表面的羧基密度，但是随着反应的进行，聚合物表层分子的溶解或脱 落会导致羧基密度的下降。并且碱解也会引起材料表面物理形貌的变化，随着反 应的进行，材料表面出现微孔，粗糙度增大。表面化学和物理性质的改变引起了 材料亲水性的变化。碱解后p e g p 膜的亲水性得到了一定程度的改善。 关键词：聚磷腈；合成；甘氨酸乙酯；乙氧基；生物医用材料；细胞相容性；表 面改性。 濒江大学学位硕士论文( 2 0 0 7 ) a b s t r a c t p o l y p h o s p h a z e l l e s a r ean e wf a m i l yo f b i o d e g r a d a b l ep o l y m e r sb a s e do nt h er e p e a t i n g u n i to f 时= p r 2 】，w h e r erc a nb eo r g a n i co ro r g a n o m c t a l l i cg r o u p s d e g r a d a t i o nr a t e o ft h ep o l y m e r sc a l lb ec o n t r o l l e de f f e c t i v e l yb yc h a n g i n gt h ec o m p o s i t i o n sa n d s t r u c t i l r e so ft h es i d eg r o u p s t h e i re x t e n s i v ea p p l i c a t i o n si n c l u d ef i r er e t a r d a n t m a t e r i a l s ，h i g h - p e r f o r m a n c ee l a s t o m e r s ，p o l y m e re l e c t r o l y t e s ，l i q u i dc r y s t a lp o l y m e r s a n db i o m e d i c a lm a t e r i a l s i nr e c e n ty e a r s ，t h e ys h o wg r e a tp o t e n t i a la sb i o m e d i c a l m a t 甜a l s t h i sp a p e rs t u d i e dt h e s y n t h e s i so fp o l y d i ( e t h o x y ) p h o s p h a z e n e ( p b e p ) a n d p o l y d i ( e t h y lg l y c i n a t o ) p h o s p h a z e n e 】( p e g p ) t h e i n t e r m e d i a t e p o l y d i c h l o r o p h o s p h a z e n ew a so b t a i n e db yar i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n o f h e x a c h l o r o c y c l o t r i p h o s p h a z e n e ，w h i c h r e s u l t e di nt h ef m a l p o l y m e r sb y a n u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o n t h e yw e i ec h a r a c t e r i z e db yi n f r a r e ds p e c t r o s c o p yo r ) ， n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ( n m r ) ，e l e m e n t a la n a l y s i s ，d i f f e r e n t i a ls c a n n i n g c a l o r i m e t r y ( d s c ) a n ds oo n t h e r e s u l t ss h o wt h a tt h en u m b e r - a v e r a g em o l e c u l a r w e i g h to fp b e pi s1 7 k d ，t h ew e i g h t - a v e r a g em o l e c u l a ri s6 0 k d ，谢t l lat h e r m a l d e c o m p o s i t i o nt e m p e r a t u r eo f 2 7 0 0 2 t h em o l e c u l a rw e i g h to f p e g pi s1 2 ，9 5 9 ，w i t h ag l a s st r a n s i t i o nt e m p e r a t u r eo f - 2 1 5 0 c t h e nv i t r oc u l t u r eo fh e p g 2c e l ll i n ea n dh u m a nf i b r o b l a s t sw a sp e r f o r m e do nt h e p e g pm e m b r a n et oo b s e r v ec e l la d h e s i o n ，s p r e a d i n ga n dp r o l i f e r a t i o n t h er e s u l t s s h o wt h a tt h em a t e r i a lh a sn o tc y t o t o x i c i t y ，a n dc a np r o m o t ec e l lg r o w t h t h e r e f o r e p e g ph a sag r e a tp o t e n t i a lt ob eu s e di nf i e l d so ft i s s u ee n g i n e e r i n ga n dr e g e n e r a t i v e m e d i c i n e f i n a l l y ，p e g pm e m b r a n ew a sh y d r o l y z e di na l k a l i n es o l u t i o n t h er e s u l t ss h o w t h a t h y d r o l y s i sc a ni n c r e a s et h ed e n s i t yo fc a r b o x y lo bt h ep e g pm e m b r a n e ，w h i c hw a s a f f e c t e db yt h ec o n c e n t r a t i o no fs o l u t i o n , r e a c t i o nt i m ea n dr e a c t i o nt e m p e r a t u r e t h ed e n s i t yo ft h ec a r b o x y lo nt h ep e g pm e m b r a n ei n c r e a s e di n i t i a l l yw i t ht h e i 】 浙江大学学位碗士论文( 2 0 0 7 ) r e a c t i o nt i m e , t h e nd e c r e a s e db e c a u s eo fr e m o v a lo ft h es u p e r - l a y e rp o l y m e r s t h e h y d r o l y s i sc a l la l s oc h a n g es u r f a c em o r p h o l o g y a st h er e a c t i o np r o c e e d e d ，r o u g l l l l e s s o ft h ep e g pm e m b r a n ew a si n c r e a s e d h y d r o p h i l i c i t yo ft h ep e g pm e m b r a n ew i l t s i n c r e a s e dd u et ot h ec h a n g eo f t h e s es u r f a c ec h e m i c a la n dp h y s i c a lp r o p e r t i e s k e yw o r d s ：p o l y p h o s p h a z e n e s ；s y n t h e s i s ；g l y c i n oe t h y le s t e r ；, e t h o x y ；b i o m a t e r i a l s ； e y t o e o m p a t i b i l i t y ；s u r f a c em o d i f i c a t i o n 1 1 1 浙江大学硕士学位论文( 2 0 ) 第一章文献综述 1 1 组织工程与再生医学 自从1 9 9 3 年美国麻省理工学院l 卸g e rr 和哈佛大学v a c 粕t ijp 在科学 上提出组织工程这一概念以来，组织工程这一学科已引起了各个领域的专家学者 们的关注，目前更是成为了继器官移植和外科重建手术这两大临床治疗手段后的 第三大医学治疗技术【。所谓组织工程学是一门利用生命科学与工程学的原理， 研究和开发具有生物活性的人工替代物，以维持、恢复或提高人体受损组织功能 的交叉学科【2 】。这是- - f 3 新兴的交叉学科，高度依赖于材料学、化学、细胞生物 学、分子生物学、基因工程、力学和医学等学科的发展，又独立于各个学科之外 成为一门独特的技术。它的目的是：利用人体活细胞在适宜的支架材料上生长成 天然的组织和器官以替代人体内受损和缺失的组织和器官。 生物材料在组织工程学中所起的作用是至关重要的，它是连接种子细胞与再 生组织的桥梁。在实际应用中，生物材料包括合成聚合物材料、金属材料、陶瓷 材料和天然大分子材料等。在组织工程中所用的支架材料通常选用人工合成的聚 合物材料或天然的大分子生物材料。 1 1 1 天然大分子生物材料 此类高分子材料是由生物体内提取或自然环境中直接得到的一类大分子，具 有良好的生物相容性和可降解性。但一般不具备足够的机械性能和加工性能，某 些材料还会在体内引起异体免疫反应。因而在生物医学中应用最多的是经过化学 改性的衍生物或与其他材料的复合物。 目前应用较多的天然大分子生物材料主要有天然蛋白质类( 胶原和明胶、纤 维蛋白等) 、多糖类( 甲壳素和壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸、肝素等) 。 1 1 1 1 天然蛋白质 胶原广泛存在于哺乳动物的皮肤、骨、软骨和肌腱等组织中，是人体内数量 最多的一种天然聚合物。组成胶原的氨基酸容易被细胞受体识别，具有良好的生 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 7 ) 物相容性，同时在体内容易被胶原蛋白酶分解。因而胶原是一种应用广泛的天然 生物材料。胶原的物理凝胶具有热可逆性，但力学强度较差。组织工程支架材料 的研究中，大多采用化学交联的胶原，如采用戊二醛等交联从而提高凝胶的力学 性能。目前胶原蛋白主要用于皮肤【3 】、血管1 4 、肝脏嘲、小肠【6 噜组织器官的修 复重建。 明胶是动物胶原蛋白部分水解的产物，是一种水溶性的生物材料，主要用于 化妆品、食品及生物医用方面1 7 - 1 0 1 。 纤维蛋白是血液成份之一，在组织工程中可用作自身的组织修复支架材料， 由于来源于自体，因而本身或其降解产物无毒性或炎症反应。室温下，由于凝血 酶的作用，纤维蛋白原发生酶聚合反应得到纤维蛋白凝胶。纤维蛋白凝胶可用于 骨骼肌【l 、平滑肌【埘、软骨1 1 3 1 组织工程等领域。纤维蛋白凝胶也可与其他天然 凝胶混合使用，如采用胶原纤维蛋白混合凝胶可用作关节软骨细胞支架1 4 1 ，在 体外生理环境下培养3 周后，软骨细胞分泌i i 型胶原，并形成有弹性和一定强度 的组织工程人工软骨。 1 1 1 2 多糖 多糖在自然界中广泛存在，是一类非常重要的天然生物材料，其中包括甲壳 素和壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸、肝素等。 甲壳素广泛存在于虾、蟹和昆虫等节肢动物的外壳和菌、藻类等低等植物的 细胞壁中。生物相容性好，其化学性质和生物性质与人体组织接近。生物活性优 异，具有抑菌、降低胆固醇含量、抑制肿瘤细胞、促进上皮细胞生长和细胞免疫 等作用【限m 。具有生物降解性，在酶的作用下能够降解为低分子物质。但溶解性 能较差，一般要进行改性。 壳聚糖为甲壳素脱乙酰化产物，具有优良的生物相容性和降解性能，可用作 药物载体、膜屏蔽材料、细胞培养抗凝剂、缝合线、人工皮肤、创伤覆盖材料等 l l g - 2 1 。 海藻酸盐是一种从褐藻中分离出来的天然多糖，由于其良好的生物相容性、 低毒性和价格的相对低廉，被广泛地应用在药物和组织工程等医疗领域1 2 2 , 2 3 。在 二价离子如ca _ 2 + 、m 矿+ 、b a ，、s r 2 + 等存在下海藻酸盐形成凝胶2 4 1 。尽管海藻酸 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 7 ) 盐有许多的优点，但由于二价离子很容易与凝胶周围介质环境中的离子发生交 换，且这一过程很难控制也无法避免，因而凝胶在离子介质环境中易溶解，失去 凝胶的特性，在一定程度上限制了海藻酸盐凝胶的应用。除此之外，由于其具有 强的亲水性，海藻酸盐对蛋白质粘附较差，缺乏对细胞特异性吸附位点。 透明质酸是一种独特的线型大分子粘多糖，可通过组织提取和生物发酵法获 得。透明质酸可以与多种酰肼化合物通过共价交联形成水凝胶，透明质酸水凝胶 在组织工程领域中已广泛应用在人工皮肤【2 习、伤口愈合【2 6 1 以及软骨细胞培养等 方面。 肝素是1 9 1 6 年首先在肝脏中发现的，具有良好的抗凝血性以及抑制平滑肌细 胞增殖、抗炎症、抗肿瘤等功效阿。 1 1 2 合成生物材料 人工合成的高分子材料由于具有良好的物理机械性能，可以精确地控制其分 子量，设计制造过程中能对材料的许多性能进行控制，易加工成不同的形状等特 点而被广泛用作生物材料。合成高分子材料在组织工程中的应用可分为二个方 面，一是生物惰性聚合物与细胞或组织复合，形成具有特定功能的聚合物生物 组织杂化的人工器官；二是生物降解的聚合物与细胞或组织复合，聚合物起暂时 支架的作用，在组织生长过程中，聚合物逐步降解，最终获得与人体组织完全一 样的组织。 目前应用最多的合成生物降解材料主要有脂肪族聚酯、聚酸酐、脂肪族聚碳 酸酯、聚原酸酯、聚氨基酸和聚磷腈等。 1 1 2 1 脂肪族聚酯 这是一类化学合成的可生物降解吸收材料，有良好的生物相容性。常用的 脂肪族聚酯材料有聚乳酸( p l a ) 、聚己内酯( p c l ) 、聚乙醇酸( p g a ) 和聚 3 羟基丁酸酯等。这类聚合物的降解速度比聚原酸酯和聚酸酐慢，降解方式为本 体降解方式，即聚合物从内部到外部同时降解。聚l 乳酸( p l l a ) 为左旋聚乳 酸，属于立构规整聚合物，有较高的结晶度，它的降解速度要慢于聚d ，l 乳酸 ( p d l a ) 和p g a 。聚己内酯( p c l ) 也是一种可降解聚酯，但其降解速度较前两 沲江大学碗士学位论文( 2 0 0 7 ) 者馒。 p l a 作为生物可降解材料，在很多领域得到了广泛应用。p l a 可用作骨折 内固定及组织修复材料、药物控释体系及外科缝线、软骨组织培养支架及人工真 皮等i 盐, 2 9 1 。p l a 还可以与许多其它聚合物配合使用，以提高其综合使用性能，如 与聚氨酯共聚以改善其机械性能1 3 0 l ；与聚氧化乙烯( p e o ) 共混制备可生物降解 p l 多孔膜f 3 1 l ；l a 与c l 共聚可制备比p c l 或p l a 更小的微粒( 约8 5 纳米) ，而 且药物释放率更小【3 2 1 。 p g a 也是一类用得较多的生物降解材料。其分子结构特点与p l a 相类似，但 p g a 降解较快，它的降解产物一羟基乙酸是机体代谢的中间产物，使得它在发展 体内可吸收缝线的研究中被优先考虑。但是，羟基乙酸的积累会使局部酸性增加 而导致细胞中毒，这也是脂肪族聚酯类材料所共同具有的缺点。为了提高p g a 的综合使用性能，目前研究较多的是将p g a 与p l a 共混形成复合聚合物 ( p g a p l a ) 3 3 1 ；或者用羟基乙酸和乳酸的单体共聚形成均匀的羟基乙酸一乳 酸共聚物咖；也可在聚合物支架制备过程中整合入一定量的碱性盐如c a c o ，、 n a c o 或羟基磷酸钙来抵消降解形成的局部酸性。有时也用胶原溶胀液进行包 衣处理，以提高p l a 或p g a 作为支架时对细胞的粘附水平1 。 1 1 2 2 聚酸酐 聚酸酐是2 0 世纪8 0 年代初l a n g e r - 等发现的一类合成生物降解高分子，由于具 有良好的生物相容性、表面溶蚀降解性、降解速率可调节以及易加工成型等性能， 很快在医学领域应用，是一类优异的药物控释材料。值得注意的是，聚酸酐很容 易与含有游离氨基或其他亲核官能团的药物发生化学反应，特别是在较高温度下 加工时。因此，需根据药物的性质、治疗的需要以及是否在高温下稳定等具体条 件选择适当的加工工艺【3 5 l 。 1 1 2 3 脂肪族聚碳酸酯 脂肪族聚碳酸酯由于含有脂肪族链，分子间作用力小，熔融温度和玻璃化温 度低，降解速度慢，因此长期没有被重视。直到近二十年来，随着生物医用高分 4 巍江大学硕士学位论文( 2 0 0 7 ) 子研究的不断深入，脂肪族聚碳酸酯才得以蓬勃发展。目前已在手术缝合线、骨 固定材料和药物控制释放等领域得到广泛的应用。但目前研究的绝大多数脂肪族 聚碳酸酯亲水性差、降解速率慢。因此通过引入侧链亲水性基团或与其它亲水性 单体共聚来改善亲水性和降解速率已成为脂肪族聚碳酸酯研究的焦点。 1 1 2 4 聚原酸酯 聚原酸酯为疏水性聚合物，水分子不易进入材料内部，降解主要发生在材料 表面，因此是一类表面溶蚀材料嗍。其体内降解产物为易代谢的小分子化合物， 对机体安全可靠。主链含有酸敏感的原酸酯键，可通过调节酸碱性来控制其降解 释药行为。但是它的制备条件较为苛刻，需较高的真空和长时间的加热。其玻璃 化温度远高于正常体温。 1 1 2 5 聚氨基酸 这是一类新型的聚合物，具有良好的生物相容性，其降解产物l a 氨基酸 也即蛋白质降解的最后产物，是一类理想的体内可吸收生物材料。如高分子量的 聚赖氨酸用于材料表面改性能促进材料对细胞的粘附。但由于目前尚缺乏理想的 生成高分子量聚氨基酸的合成方法，生产成本高，使其实际应用受到限制。有人 通过制备“假聚氨基酸”以提高和改进材料性能。目前已研制成功的多肽丝绒型人 工皮就是由多肽薄膜与尼龙丝绒复合制成的“假聚氨基酸”薄蒯3 7 l 。这种人工皮外 观似尼龙，透明、柔软、耐高温，可高温蒸汽消毒，抗张强度大，经细菌定期检 查，多肽丝绒型人工皮膜下细菌数较硅橡胶尼龙丝绒明显减少，而与移植自体皮 下的细菌数相似。在肉芽创面上，无论在贴附性、柔软度、膜下细菌数减少等方 面均优于聚乙烯醇和聚氨酯海绵。 1 1 2 6 聚磷腈 聚磷腈是一类以磷、氮单双键交替为主链( n = p r 2 ) 的元素有机聚合物，其 侧链r 可以是有机基团，也可以是有机金属基团。不同的侧链可有效调节聚合物 的亲疏水性和降解速率。该类聚合物结构的多样性远远超过其它类型的无机聚合 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 7 ) 物，而且具有有机高分子难以比拟的一些特性，因而备受关注 3 8 1 。聚磷腈的应 用非常广泛，可作为防火阻燃材料、高性能弹性体、高分子电解质、高分子液晶 和生物医用材料等。近年来，作为生物医用材料聚磷腈显示了非常大的发展潜力。 下面详细介绍聚磷腈的发展、合成及应用。 1 2 聚磷腈 早在1 8 3 4 年，l i e b i g 想用五氯化磷与氨气两种无机化合物反应生成磷酞胺， 结果他没有得到想要的结果。后来经过许多学者的实验与验证，得知l i e b i g 月j ：合 成的是六氯环三磷腈。 1 8 9 5 年，h n s t o k e s 首次报道了用五氯化磷和氯化胺两种无机小分子化合物 反应生成氯化磷腈的方法，他所得到的氯化磷腈，主要是三聚体( 即六氯环三磷 腈) 。 1 8 9 7 年，h n s t o k e s 首次由六氯环三磷腈高温反应制备出聚二氯磷腈( 俗称 “无机橡胶”【3 9 1 ) 。尽管在后来的七十年中，研究人员一直对这种物质保持着好 奇心，但没有取得任何突破性进展，其中包括五十年代，人们研究了六氯环三磷 腈在熔融和溶液聚合反应中温度、压力和催化剂对聚合物的影响，但进展同样不 大。出现这种结果的原因主要是这种无机聚合物不溶解在任何溶剂中，并且易与 空气中的湿气反应而被分解成磷酸、氨和盐酸，这也导致另一个不利结果就是限 制了这类物质的实际应用，使这类无机聚合物的发展处于停滞阶段。 直到二十世纪六十年代，科学工作者才又对这一类物质进行了较为系统的开 发和应用研究。自1 9 6 4 年a l l c o c k 以专利形式报道了一种可溶性聚二氯磷腈的合 成【柏】以来，人们对合成聚磷腈的每一个环节进行了探索，期望得到高收率、高 分子量和结构可控的聚合物材料。 a l l c o c k 改良法的成功，使聚磷腈的研究取得了突破性进展。七十年代以来， 人们研究了一系列新合成路线，并已能通过控制聚磷腈的分子量及交联度来控制 材料的性能。 目前，通过采用各种有机亲核试剂取代聚二氯磷腈分子中的活性氯原子，合 成了一系列以p 、n 无机键为主链，各种有机基团为侧链的新型聚合物材料。新 基团的引入使磷腈聚合物获得新的性能，变成无机化学、有机化学、高分子化学 6 浙江大学硬士学位论文( 2 0 0 7 ) 相结合的产物。化学结构的特殊性和化学反应的活泼性，使磷腈聚合物突破了无 机化学和有机化学的界限，加上产物性能的特殊性，因而引起化学界的高度重视， 相继开发出多种衍生物用于制造树脂、弹性体、纤维、薄膜、涂料、工程塑料以 及医药和各种助剂。 1 2 1 聚磷腈的结构特征 聚磷腈的主链是由磷氮原子单双键交替排列而成，p - n 键的键长要比孤立的 p - n 键短。这一特点和许多具有共轭结构的线型有机物类似，但它们在性能上却 有很大的差异。聚磷腈具有很好的柔顺性，这主要是因为聚磷腈骨架中，磷原子 的s p 3 d 杂化，使每个磷氮结构单元在形成。键后，还剩下四个电子，其中两个为 氮原子的孤对电子，另外两个则占据由磷的3 d 轨道和氮的2 p 轨道杂化而成的 d 和皿轨道。但是对称的血讲轨道在每个磷原子处均会形成一个结点，主链上交 替的单双键不能形成长程的共轭体系】。聚磷腈主链的电子分布及轨道如 f i g u r e1 1 所示。 十卜器 f i g u r e1 1t h ed i s t r i b u t i o na n dt r a c ko fe l e c t r o n i ci nt h es k e t c ho f p o l y p h o s p h a z e n e s 线型聚磷腈的分子链在至同的排布主要是以位能最小的构象为主。以线型聚 二氯磷腈为例，一般认为聚二氯磷腈分子主链在一个平面上，和磷相连的两个氯 原子采取顺反异构的方式排列使得位能最小。线型聚二氯磷腈的构象如f i g u r e 1 2 所示。 c k 尸 气n 一， c a f i g u r e1 2t h e c o n f o r m a t i o no f p o l y d i c h l o r o p h o s p h a z e n e 1 2 2 聚磷腈的物理性质 7 濒江大学硕士学位论文( 2 0 0 7 ) 尽管不同侧基取代的聚磷腈各有特点，但所有的聚磷腈都有一共性。即柔顺 的p - n 主链，这使聚合物链具有很大的自由度及较低的玻璃化温度。聚合物在固 态时可经受结构变化，结晶聚磷腈一般表现为多晶型。 聚有机磷腈热稳定性高，能长时间经受2 5 0 的高温，在3 0 0 以上才开始分 解，有的聚磷腈可短时间内经受5 4 0 。c 的高温。所有的聚磷腈都有很好的阻燃行 为，表现为高氧指数、低排烟量、放出的气体无腐蚀性和低毒性。并且该类聚合 物耐溶剂、耐辐射、耐低温性能优异。 1 2 3 聚磷腈的合成 合成方法有两种：( 1 ) 先合成中间体聚二氯磷腈( p d c p ) ，然后进行取代 反应。( 2 ) 先合成具有取代基的单体，然后进行聚合反应。目前最常用的是第 一种方法。因为第二种方法当取代基团较大时不易发生聚合。 p d c p 的合成方法主要有三种：六氯环三磷腈的本体开环聚合；催化溶液聚 合和阳离子聚合。 1 2 3 1 六氯环三磷腈( h c c p ) 的开环聚合 a l l c o c k 于1 9 6 5 年首先成功地以热开环聚合的途径由h c c p 合成了可溶于多 数有机溶剂的线性p d c p ，在此后的三十多年里这种聚合方法仍然在工业和实验 室被广泛采用。 典型的聚合过程如下( f i g u r e1 3 ) 。将h c c p 单体在惰性气体的保护下，真空 密封于聚合管或者玻璃安瓿瓶中在2 5 0 1 2 下保温反应数小时，从体系粘度的变化 可以得到聚合进行的程度，通常在单体的转化率达到5 0 6 0 时，聚合体系可以 平缓地得到线型聚合物。 c l 、1 1 ：l = ：毪_ f i g u r e1 3s y n t h e s i so f p o l y d i c h l o r o p h o s p h a z e n ef r o m h e x a c h i o r o c y c l o t r j i p h o s p h a z e n e 8 _n 嘲州纠_ ： i k ，_i【 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 7 ) 线型的聚二氯磷腈易溶于四氢呋喃、氯仿、苯等有机溶剂。延长反应时间或 升高反应温度将会得到交联的产物。粗品用正庚烷重结晶再升华之后得到白色晶 状，固体熔点为1 1 2 1 1 4 。 根据a l l c o e k l 约报道1 4 2 | ，2 0 0 克单体在2 5 0 c 下反应3 d , 时产率为1 2 ，6 小时的 产率为2 3 4 ，2 1 小时为3 0 8 ，4 8 d , 时为7 0 ，但在反应时间延长至9 6 d x 时，体 系成为不溶不熔的交联物。聚合反应的机理仍然没有定论，有些研究认为这是一 个自由基开环聚合的过程。有些研究认为是阴离子开环聚合。但是目前被普遍接 受的一种观点认为这是一个如f i g u r e1 4 所示的阳离子开环聚合的过程。 c k 口 吾拭急一m 一一群街 c r c r 1 ) 丰i 一$ 三毒一# 圆丰一丰卜一格圆 f i g u r e1 4m e c h a n i s mo f f i n g o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n 如f i g u r e1 4 所示，引发反应首先是氯离子从h c c p 单体上解离得到一个未开 环的阳离子活性中心( 反应1 ) ，然后是另一个单体中电负性较高的氮进攻该阳 9 巅 甜 口 n艮。nl， 酗 * 浙江大学硬士学位论文( 2 0 0 7 ) 离子，进行亲核反应。同时发生开环，得到二聚体阳离子( 反应2 ) ，链增长的 反应如反应2 进行，而链的终止可能是在体系温度降低之后，氯离子重新和阳离 子活性中心的结合( 反应3 ) 。这个机理能较好解释支化反应( 反应4 ) 和交联反 应( 反应5 ) 的发生。电子顺磁共振质谱等对中间产物的分析较好地支持了这一 机理。 1 2 3 2 催化聚合 c 8 伊睇，c b k 一懈，c b + o f 岬b k 皤，c 矿8 c 1 棚l b ( n p c h h m c h b c l l f 咿c 硝p c 旷c a f i g u r e1 5b c l 3c a t a l y z e dp o l y m e r i z a t i o no f h e x a c h l o r o c y c l o t r i p h o s p h l z e n e 很多研究认为广泛的试剂都对该聚合反应具有正的或者负的催化效应，例如 醚、羧、酸、酮有机金属化合物、有机铝化合物e b a i ：c i 。a i c h 、a i e b 、z i e g l 盯 催化剂t i c h 、有机锡化合物等等1 4 3 。p 傩s 研究了b c h 催化下h c c p 在1 ，2 ，4 - 三氯 苯中的溶液聚合刖，尽管反应产物中仍然有少量交联的p d c p 生成，但是线型产 物的分子量分布较窄。他们认为b c i ，的催化机理可能如f i g u r e1 5 所示。首先b c h 和单体结合并形成开环的活性中间体；其后存在两种竞争反应，其一与另一个单 体结合形成二聚体，或者与另一个b c l 3 催化结合得到一个线性磷腈的阳离子与 b c l 4 的络合物，然后进一步与单体反应形成链的增长。 s e n n e t t l 4 4 等人的研究结果也基本支持上述机理，他们同时认为b c l 3 催化体 1 0 a n 驴 定俜卧啪 濒江大学硬士学位论文( 2 0 0 7 ) 系的最大优点在于较少交联反应产物。原因可能是b c l 4 - 的尺寸远大于c l 一的尺寸， 即位阻效应使得交联反应产生的概率降低。但是他们认为b c b 作为h c c p 开环聚 合的催化剂，存在两方面缺点：第一，较多的催化剂用量使得体系中的引发反应 不断进行，过多的活性中心降低了线型聚合物的相对分子质量。其次，随着反应 温度的升高，链增长反应的进行速度比链引发增长更快。 1 2 3 3 阳离子聚合 白1 9 9 5 年以来a l l c o c l c 连续报道了在室温下实现的制备聚二氯磷腈的研究 1 4 5 - 5 j ，该反应是单体c 1 3 p = n s i ( c h 3 ) 3 在痕量p c b 的催化下释放出三甲基氯硅烷 得到线型聚合物，如f i g u r e1 6 所示 n 器心芾。 f i g u r e1 6c o n t r o l l e da m b i e n tl i v i n gc a f i o m cp o l y m e r i z a t i o no f t r i c h l o r o ( t r i m e t h y l s i l y l ) p h o s p h o r a n i m i n et op o l y d i c h l o r o p h o s p h a z e n e 基本的合成步骤如下，在7 8 c 下的正庚烷中f q l i n ( s i m e 3 ) 2 和五氯化磷制备 单体c 1 3 p = n s i ( c h 3 ) 3 ，产物中的( m e 3 s i ) 2 n c i 在二氯甲烷中用三苯基磷除去。 也可以由五氯化磷和n ( s i m e 3 ) 3 按摩尔比5 0 1 溶解于二氯甲烷或者环己烷中室温 反应数小时即可得到相对分子质量可控制的p d c p 。 后来，b i nw 锄g 利用三氯化磷一步法合成了p d c p 【5 2 1 ，并且反应温度也容 易控制( o 和2 0 ) ，反应路线如f i g u r e1 7 所示 纠。b + i i n ( s i m h c i 斗一n 七 a 幻b e 0 9 c 一吲 m r c l 5 - a s m e 3 c i z p - - n ( s i m e 3 ) 2 8 啦i c i s 蝴 峨l 鹄 c h p = n s f i g u r e1 7o n e - p o ti ns i t us y n t h e s i so f p d c pf r o mp c i 3 这种聚合方式的主要特点： 巍珏大学碛士学位论文( 2 0 0 7 ) 1 ) 可以在室温下实现可控聚合； 2 ) 几乎完全定量地反应，未聚合的单体很容易和p d c p 分离； 3 ) 可以进行本体聚合也可以在二氯甲烷溶液中进行聚合； 4 ) 能实现相对分子质量及其分布的较好控锘i j m w m a 1 8 ； 5 ) 可以合成接枝或共聚物1 5 3 - 5 5 1 。 但报道的聚合物的分子量一般较低。不过这种聚合方法还是受到较多的关 注，目前仍然是聚磷腈合成化学领域的一个研究热点。 1 2 4 取代反应 七e 七再七# 德汰卡爿恕 1 少2 絮铲 - e 怍f 击七一：；击 1 2 5 聚磷腈的应用 1 2 5 1 生物医用材料 聚磷腈( p o l y p h o s p h a z e n e s ) 材料的性能随着取代基的不同会表现出广泛的 差异性5 6 1 。用作生物医用材料是近二十年来聚磷腈研究的一个重要方向。从材 料的最终用途来分，主要包括药物控制释放载体和组织工程材料l 如。 1 药物控制释放载体 可生物降解聚磷腈的降解研究清楚地表明，通过改变取代基团可充分调节聚 浙江大学硬圭学位论文( 2 0 0 7 ) 磷腈的降解速率，且多数聚磷腈的降解产物是无毒的。因此聚磷腈可作为小分子 和大分子药物控制释放的载体。 ( 1 ) 聚磷腈前药 聚磷腈作为药物控制释放的载体比其他药物载体理想。首先，聚磷腈的前体 聚二氯磷腈具有高度的反应活性，允许广泛的具有药物活性的取代基接入。其次， 这种载体的生物降解速率可以通过改变取代基种类来控制。 a l l c o c k t s s , 5 9 b b 组较早致力于聚磷腈作为药物控制释放载体的研究。他们最 初直接把生物活性药物接在聚磷腈骨架上再通过水解释放出来。利用甾体药物的 羟基钠盐将药物如脱氧雌激素酮、雌激素酮等键合在聚磷腈的骨架上，通过芳氧 基将甾体药物和磷相连会得到水解稳定的聚磷腈前药。反之，采用烷氧基键接会 得到易水解的聚合物前药。类似的，将局部麻醉剂如普鲁卡因、苯唑卡因、p 氨基安息香酸丁酯等通过直接氨解键合在聚磷腈骨架上。体外释放实验表明，普 鲁卡因取代度高的聚磷腈在p i _ 7 缓冲液中的水解较为缓慢1 6 0 。 g r o u e m 姐【6 1 增开发了一种由6 5 9 0 甘氨酸乙酯和1 0 3 5 的间隔基混 合取代的聚磷腈，并通过间隔基键合消炎药如萘普生等。降解动力学和萘普生的 释放研究表明，药物从系统中的释放接近于零级释放，这说明间隔基的存在有助 于药物的控制释放。 s c h a c h t 6 2 1 等将具有抗癌活性的抗生素丝裂霉素c ( m i t o m y c i nc ，m m c ) 引 入聚磷腈侧链，同时以一些位阻较小的分子作为共聚单元，例如甘氨酸乙酯和甘 氨酸苯酯等，药物释放速率通过缓冲溶液中m m c 的浓度变化来度量。结果表明 释放速率可以通过共聚单元的种类和比例来控制。 ( 2 ) 聚磷腈微胶囊 a l l c o c k 【6 3 , 6 4 1 利用聚磷腈的水凝胶制备了用于药物控制释放的微胶囊。研究 发现，在聚磷腈的侧链上接枝有对羧基苯酚等亲水性基团时，可以通过离子化交 联的形式形成水凝胶，在包覆疫苗等蛋白质之后可以制备成微胶囊。 a n d r i a n o v 进一步研究了这种胶囊的包覆工艺1 6 5 1 。首先在聚【二( 对羧基苯氧基) 磷腈】的水溶液中加入氯化钠，然后再用一定比例的氯化钙形成离子交联点从而 得到更稳定的水凝胶。并且可以通过改变制备条件来控制微胶囊的粒径分布。 l a u r e n c i n 将咪唑和对甲基苯氧基引入聚磷腈侧链i 删。以这种聚磷腈为基体， 浙江大学硬士学位论文( 2 0 0 7 ) 研究了几种大分子和小分子药物的控制释放过程。 v e r o n e s e 将甘氨酸乙酯和苯基甘氨酸乙酯咪唑分别引入聚磷腈的侧链1 6 7 ，制 备用于治疗牙周疾病的再生膜和药物微球包覆材料。与传统的聚四氟乙烯相比， 聚磷腈与实验动物的生物相容性更好，不出现明显的排异现象。值得注意的是它 对骨骼的再生修复有较好的促进作用，有可能成为未来的植入骨架基体。进一步 的研究还用三种方法制备了用于药物控制释放的微球。结果表明通过喷雾干燥法 得到的微球粒径较窄地分教于2 5 微米。这种微球内部具有明显的微孔，可以较 好地实现药物释放，同时还发现药物的释放速率随取代基中咪唑含量降低而加 快。 c a l i c e t i 等人研究了胰岛素在聚磷腈微球中的释放行为1 6 8 1 。体外释放研究表 明胰岛素在最初的2 h 内快速释放，7 0 h 后缓慢释放。体内( 患糖尿病的小鼠) 释 放研究发现，利用悬浮液气化法制备的微球可以快速降低葡萄糖水平，但l o o h 后会失去活性。而双乳液制备的微球不但可以大大降低葡萄糖的水平而且活性可 以维持1 0 0 0 h 。这两种方法均能刺激抗体含量在较长时间内持续上升，可以用于 一次性疫苗嗍。 ( 3 ) 聚磷腈胶束 y o u n g k y u c h a n g 7 川等人合成了两亲性的聚磷腈高分子( 以p e 0 和乙氧基为侧 链) 来制备微胶束。张建祥【7 1 1 等人则合成了聚异丙基丙烯酰胺和甘氨酸乙酯为 侧基的两亲性的聚磷腈，通过胶束的相互作用自组装制备纳米粒子，并研究了胶 束的制备条件。其后又合成了以色氨酸乙酯和聚异丙基丙烯酰胺为侧基的两亲性 聚磷腈 7 2 1 ，利用透析法得到载药的聚合物胶束。体外释放结果表明聚合物胶束 的载药量与聚合物的组成和药物的化学结构有关。随着色氨酸乙酯含量的增加， 载药量增大。非类固醇药物的载药量较高，尤其是茚甲新( 一种消炎药) 。药物 和亲水基团之间的氢键是调控载药量的主要因素。体内药效结果表明，注射载有 茚甲新的聚合物胶束可以对关节炎起到较好的治疗效果。 p a y n e 等人研究了聚( 对羧基苯氧基) 磷腈( p c p p ) 在流感疫苗中的应用 7 3 1 ， 结果发现含1 0 0 微克p c p p - - - 价疫苗能够在连续2 1 周内产生流感抗体，而且抗体数 量是单独使用疫苗的1 0 倍。p c p p 佐药的活性与聚合物的相对分子量有关。 2 组织工程材料 1 4 浙江大学硕士学位论文( 2 0 0 7 ) 作为新型的组织工程支架材料，聚磷腈表现出优异的生物学性能。前期研究 集中于在侧基引入不同种类的生物相容性取代基包括氨基酸酯、羟基酸酯以及特 殊的醇和胺类。最近的研究较多地通过共混或者共聚的技术来提高材料的力学性 能。 ( 1 ) 组织工程支架 l a r e n c i n t 7 4 j 等人合成甘氨酸乙酯和对甲基苯氧基共取代的聚磷腈，利用致孔 剂法制备得到三维多孔支架，平均孔径为1 6 5 微米。在整个2 l 天的体外细胞培养 中，造骨细胞以稳定的速率生长。用光学显微镜可以观察到骨细胞在孔间和孔中 都能较好地生长。相比之下，在二维的聚磷腈切片中造骨细胞的生长在7 天之后 就不再明显。 c o n c o n i l 7 5 1 等人制备了两种聚磷腈支架，聚丙氨酸乙酯磷腈和聚【( 丙氨酸乙 酯) 0 “苯丙氨酸乙酯) o 8 ( 甘氨酸乙酯) 0 】磷腈( p p a g p ) 。与传统的聚乳酸相比，聚 磷腈支架表面更加不规整，孔洞更多。体外细胞培养结果表明，聚磷腈能促进内 皮细胞的黏附和增殖，并且p p a g p 还能诱导内皮细胞血管化。 b a r r e t t l 7 6 1 等人合成- j 5 种不同结构的聚磷腈，将s k - n b e ( 2 c ) 细胞接种在聚合 物膜上。结果发现在三氟乙氧基和一缩- - 7 - - 醇单甲醚( m e e p ) 取代的聚磷腈 膜上细胞不能黏附。而在聚 ( 甲氧基乙氧基乙氧基) 1 o ( 苯丙烯盐基) i 0 1 磷腈、聚【( 甲 氧基乙氧基乙氧基) 1 o ( 对甲基苯氧基) 1 o 】磷腈和聚【( 甲氧基