（应用化学专业论文）有机小分子催化的不对称直接Aldol反应.pdf

证明 四川大学化工学院研究生唐卓同学，其研究方向为不对称合 成，该生的硕士论文 。中将实验的结果与讨论放在实验部分之前，符合有机专业论文 书写的格式。 特此证明 证目月九许 摊 厶 r ，f 力 栅 黔 摘要 有机小分子催化的不对称直接a l d o l 反应 应用化学专业 研究生唐卓指导教师余洛汀龚流柱 本文发现了一大类新的有机小分子脯氨酰胺类化合物对不对称直接a l d o l 反应有非常好的催化活性，特别是末端带有羟基的脯氨酰胺衍生物具有更高的 立体控带i 。力，其中以脯氨酸和( 1 s ，2s ) 一1 ，2 - 二苯基- 2 - 氨基乙醇形成的 脯氨酰胺2 5 最佳。用2 5 催化丙酮和醛之间的直接a l d o l 反应，对于芳香醛可得 到高达9 3 的e e 值，对于脂肪醛得到高达9 9 的e e 值。 理论计算的结果表明，末端羟基对于反应的立体控制起着至关重要的作用， 同时这一发现从概念上突破了羧基是催化直接a l d o l 反应的有机小分子上不可 缺少基团这一传统看法，为设计新的有机小分子提供了新思路。因为大量的手 性氨基醇可以用于催化剂的合成，同时带有羟基的氨基酸也能引入催化剂，设 计出多肽化合中来催化直接a l d o l 反应，使得催化剂的设计向酶的方向发展， 同时为a l d o l 酶的研究提供有力的帮助。 关键词：有机小分子，l 一脯氨酰胺，直接a l d o l 反应，不对称催化。 n o v e ls m a l l o r g a n i cm o l e c u l e sc a t a l y s t sf o ra s y m m e t r i cd i r e c t a l d o lr e a c t i o n a b s t r a c t n o v e l o r g a n i cm o l e c u l e s ，d e r i v e df r o ml p r o l i n ea n d a m i n e so ra m i n oa l c o h o l s ， w e r ef o u n dt oc a t a l y z et h ea s y m m e t r i cd i r e c ta l d o lr e a c t i o nw i t hh i g he f f i c i e n c e e s p e c i a l l yt h o s ec o n t a i n i n gl p r o l i n ea m i d em o i e t ya n dt e r m i n a lh y d r o x y lg r o u p c o u l dc a t a l y z ed i r e c ta s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n so f a l d e h y d e si nn e a ta c e t o n ew i t h b e a e rr e s u l t c a t a l y s t2 5 ，p r e p a r e d f r o m l p r o l i n e a n d ( 墨 2 s ) 一d i p h e n y l 一2 一a m i n o e t h a n o l ，e x h i b i t sh i g he n a n t i o s e l e c t i v i t i e so fu p t o9 3 e ef o r a r o m a t i ca l d e h y d e sa n du pt o 9 9 e ef o r a l i p h a t i ca l d e h y d e s t h e o r e t i c a ls t u d yo ft r a n s i t i o ns t r u c t u r e sd e m o n s t r a t e st h ei m p o r t a n tr o l eo ft h e t e r m i n a lh y d r o x y lg r o u pi nt h ec a t a l y s ti nt h es t e r e o d i s c r i m i n a t i o n 。o u rr e s u l t s ， w h i c hr e f u t et h ec o n v e n t i o n a lw i s d o mt h a tt h ec a r b o x y l i ca c i dg r o u po f p r o l i n ei sa r e q u i r e m e n tf o rh i g he n a n t i o s e l e c t i v i t y , s u g g e s tan e ws t r a t e g y i nt h ed e s i g no f n e w o r g a n i cc a t a l y s t sf o rd i r e c ta s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n sa n dr e l a t e dt r a n s f o r m a t i o n s b e c a u s e p l e n t i f u l e h i r a la m i n oa l c o h o la n d o t h e r c o m p o u n d sc o n t a i n i n g m u l t i h y d r o g e nb o n dd o n o r s ，f o re x a m p l e ，p e p t i d e s ，m i g h t b ea d o p t e di nt h e d e s i g n t h i sm a k ei tp o s s i b l et om i m i ct h ee n z y m ea n dh e l pu su n d e r s t a n dt h ec a t a l y t i c m e c h a n i s mo fa l d o l a s e k e yw o r d s ：o r g a n o c a t a l y s t ，l p r o l i n ea m i d e s ，d i r e c t a l d o lr e a c t i o n ，a s y m m e t r i c c a t a l y s i s 4 第一章文献综述 a l d o l 反应即羟醛缩合反应，是指可以烯醇化的羰基化合物对醛酮的加成反 应，在碳一碳键形成的同时，至多两个手性中心可以产生。a l d o l 反应被认为是 最有用的碳碳键形成反应之- - i “，并广泛的应用于许多复杂天然或非天然有机 化合物的合成中【2 】。近年来随着不对称a l d o l 反应的研究不断的深入，该反应的 应用范围也随之不断的扩大。总体来说，不对称a l d o l 反应主要包括以下五种类 型：( 1 ) 手性助剂诱导的不对称a l d o l 反应1 3 】。( 2 ) 手性路易斯酸或碱催化的 不对称m u k a i y a m aa l d o l 反应f 4 】。( 3 ) 路易斯酸布朗斯特碱催化的不对称直接 a l d o l 反应【5 】o ( 4 ) 酶和抗体催化的不对称a l d o l 反应】。( 5 ) 有机小分子催 化的不对称直接a l d o l 反应【2 抓。其中前两种a l d o l 反应类型都需要较活泼的烯醇 化底物，而后三种方法直接催化羰基化合物间的反应。 1 1 不对称诱导a l d o l 反应 靠手性助剂的诱导产生新的手性，这种方法虽然不是原子经济的反应，但 是这些手性助剂大多可以回收，所以不对称诱导a l d o l 反应仍然在有机合成中广 泛地应用嘲。其中最为著名的手性诱导试剂是2 0 年前e v a n s 从天然氨基酸衍生得 到的手性o x a z o l i d i n - 2 - o b e s ab s c h e m e1 经过烯醇硼酸酯中间体的n - a e y | - o x a z o l i d i n - 2 - o r t e 和醛 加成反应生成顺式为主a l d o l 加成产物。a ) b u 2 b o t f , i p r 2 e t n ，c h 2 c 1 2 0o c b ) r c h o 。7 8 - 00 c 该反应经过z 一烯醇硼酸酯的中间体，产生以顺式为主的a l d 0 1 ) j i l 成产物 ( s c h e m e1 ) e9 1 。最近c n m m i n 等人通过在反应体系中加入t i c l 4 和天然有机碱分别 z 1 0 e v a n s 和n o n e v a n s 的顺式产物( s c h e m e2 ) 。 a r g h o 七5 s 朋柳l f ) - 序：5 s c h e m e2 a ) t i c l 4 ( 1e q u i v ) ，t m e d ao r ( 一) - s p a r t e i n e ( 2 5e q u i v ) ， 0o c b ) t i c l 4 ( 2e q u i v ) ，i p r 2 e t n ( 1e q u i v ) ，7 8 。c a b i k o $ l 】m a s a m u n e 以麻黄碱的衍生物为手性助剂合成了手性化合物6 与 ( c h e x 2 ) b o t 皈应得到e 式为主的烯醇硼酸酯，与醛反应得到反式产物为主 ( s c h e m e3 ) t 1 ”。 p h x ch e y 上 b n n , m e s a n t j s y n 9 8 ：2 s c h e m e3 麻黄碱衍生物诱导生成反式a l d o l 加成产物。a ) ( c h e x h b o t f , e t 3 n b 1 r c h o 此外空间拥挤的手性乙酸酯9 和l o 与醛反应都能得到较高的产率和非对映选择 性【1 2 1 ，d 3 ( f i g u r e1 ) 。 雌 舳 峪 埘 等 虬 o b f i g u r et 型间拥挤的手性乙酸酯 1 2 不对称催化m u k a i y a m aa l d o l 反应 1 9 7 4 年m u k a i y a m a 发现了路易斯酸能催化烯醇硅醚与醛酮的加成，这个反 应被以后的化学家命为m u k a i y a m aa l d o l 反应【1 4 】。从该反应产生开始，计量 和催化量的手性路易斯酸被引入反应体系得到手性的加成产物。第一个成功实 现不对称催化m u k a i y a m aa l d o l 反应是m u k a y a i m a 本人在1 9 9 3 年以脯氨酸衍生 得到的手性二胺与金属锡络合形成的路易斯酸催化的烯醇硅醚与醛的反应 【1 5 ( s c h e m e4 、。 即b 铲护铲哂 一凡+ 心 o t b s 口o t 一，+ r 嘞 s n 0 + c h i r a l d i a m i * + b u 2 s n ( o a c ) 2 s n i o 兀k + c h i r a l d i a m i + b u 2 s n ( o a c ) 2 c h 2 c b 7 8 1 c 8 冒智 r 1 r r ， o t b s t m s o 岔 印y 一 。，且。+ 器幽s n ( o t f 2 + c h i r a l 雄印 o b n c h 2 c t 2 , 相1 c 6 卧 s c h e m e4 手性二胺锡催化的不对称m u k a i y 嘲aa l d o l 反应 除了金属锡外，钛、铜 、硼( 1 8 j 、余( 1 9 j 、银 2 0 j 、钯f 2 u 等都可作为路易 斯酸催化m i l l ( a i y 锄a a l d o l 反应。而其中最为成功的是t i ( ) 与联二萘酚形成的 配合物催化的m l l k a i y a f n aa l d o l 反应【1 6 1 ( s c h e m e5 1 。 睁嚣李酚b 酚， 心r + k ， r 1 e i t b 5 t 0 0 1 一2 0 叶0 c t o l u e n e o r d l e t h y f e t h e r r 2 丘 p h c h z c i c 0 b n c h ；n h b o c 掣” e i 卜c h = c h c h 3 c o = m e 岔冒t m s r s 酽 6 0 9 0 8 0 9 8 s c h e m e 5 联二荼酚钛催化的不对称：m u k a i y a m aa l d o l 反应 烛悠 积芍却 嚣渤 6 、。 静蠡唰 o x a z a b o d l i d i n o n e se a j a c y l o x y b o r a n e ( b ) f i g u r e2 其它金属手性路易斯酸催化剂 此外d 肌m a r k 发现路易斯碱也能催化烯醇硅醚与醛的加成反应1 2 2 ( s c h e m e t 啦“宫 r t + r 知人h 1 ) 5 m d m s m ) c h ，c b 2 i i b t - qn o h c 0 3 _ _ _ - _ _ _ _ _ - _ - o _ o _ _ o _ o _ - - o = 瓷器掣 s c h e m e 6 手性路易斯碱催化的不对称m u k a i y a m aa l d o l 反应 9 1 3 路易斯酸，布朗斯特碱催化的不对称直接a l d o l 反应 虽然手性路易斯酸催化的m u k a i y a m aa l d o l 反应在不对称催化a l d o l 反应中 取得了很大的成功，但该方法需要预先活化a l d o l 反应的给体，形成具有强亲核 能力的烯醇硅醚方能反应。这仍然是一个原子不经济的反应。1 9 9 7 年s h i b a s a k i 首次发现双功能的双金属催化剂( 路易斯酸，布朗斯特碱) 直接催化醛酮之间的 a l d o l 反应1 “8 l ( s c h e m e7 1 。 o r 1 a h 0 少。： 2 h 目 r 酽 u u 。pl t 。o 驯9 0 y e i e e l d s c h e m e7l l b 催化的直接a l d o l 反应 其反应机理为：联二萘酚上的氧原子作为布朗颏特碱夺取a 1 d o l 反应给体的羰基 啦质子形成烯醇式，而催化剂中心的过渡金属作为路易斯酸活化醛( f i g u r c 3 ) 。 这样就在同一个催化剂内完成对两个底物的活化，同时该过程在手性环境下完 成，故产物的立体构型得到控制 2 3 b - e 。 岫 | l | o h o f i g u r e3l l b 催化直接a l d o l 反应的机理 在以上工作的基础上t m s t 口4 l 与s h i b a s a k i t 2 孙q 又先后发现金属锌络合物同样 能够催化a l d o l 反应，反应的机理和双金属类似，只是用一种金属代替两种金属 ( f i g u r e4 ) 。 f i g u r e4 双锌催化剂 1 4 酶和抗体催化的不对称a l d o l 反应 人类通过努力在不对称催化a l d o l 反应取得了巨大的成就，但是真正的认识 和解决了这个反应了吗? 我们只要看一看生命体就知道了。a l d o l 酶广泛存在于 动植物体内，能够在室温，中性水相里以非常高的对映选择性完成醛酮之间的 a l d o l 反应。而以上金属催化的a l d o l 反应往往需要在无水无氧，低温的条件下 完成，而且许多金属对环境有害，所以有必要了解一下酶是如何催化这个反应 的。 a l d o l 酶分为两类，第一类不含金属，主要存在于动物和高等植物中。第 二类含有金属锌，主要存在于细菌中。研究发现第一类a l d o l 酶是通过形成高活 性的烯胺中间体。而第二类a l d 0 1 酶则是形成烯醇中间体6 1 ( f i g u r e5 ) 。而详细 的机理和过程还没有彻底搞清楚。 胁，i 。 。j 一一 人“掣p r f 8 f i g u r e5 两种类型的a l d o l 酶的催化机理 近几年发展迅速的抗体催化在a l d o l 反应上也得到广泛的应用，抗体可以看作仿 酶，有着和酶相似的特点和催化机理【”。 酶和抗体催化有着许多的优点，同时也存在很多缺点，比如酶和抗体分离 提取比较繁琐，适用的底物比较单一，容易失活等等，这些都限制了它们在实 际中的应用。 1 5 有机小分子催化的不对称直接a l d o l 反应 2 0 0 0 年，美 虱s c r i p p s 研究所的l i s t 首先发现脯氨酸催化的丙酮与醛之间的 直接a l d o l 反应 2 5 a 1 ( s c h e m e8 1 。 0 r c h o + 人 。删 h 2 0r a 0 1 d m s o 肌 i oo h 刖b oo h 执 o j l j 、。一矿 八 s c h e m e8 脯氨酸催化的直接a l d o l 反应 l i s t 给出了一个推测的机理：即脯氨酸的氨基与丙酮生成亚胺正离子，脱 去啦质子氢生成强亲核能力烯胺，同时羧基上的质子酸活化醛，反应通过一 个六员环过渡态( f i g u r e 6 1 。 帮一孵訾唠一 跽f a 产磬 。驴取一从0 o h 。瞄 f i g u r e6l i s t 提出的脯氮酸催化矗接a l d o l 反应的机理 同时l i s t 和b a r b a r s ：i 丕考察了一些脯氨酸类似物，发现除个别分予有更高的催化 能力外，大多不如脯氨酸( s c h e m e9 ) 【2 矧。 是。”倦拶强。 ，鼢嚣龆一一9 ，一一 ，噌mm 喜。 一一 ，、忑。一“，t q 鸸三丐舻n 一 命”、一”_ k “ q “一”7 蕊蛳 一一t t 姒一一t ”办c o ，一一- t ，t ： 一一m ”( ；叫 ，“一 1 h 善耐、铲m 案綦”( 夺。一一 s c h e m e9 脯氨酸类似物催化直接 a l d o l 反应的结果 4 通过对底物的筛选发现羟基丙酮作底物时可以得到较为理想的产率和对映选 择性【2 5 “。 o0 i t 从r o h s c h e m e1 0 脯氨酸催化的羟基丙酮与醛之间的直接a l d o l 反应 此外脯氨酸还被用于m 黝i c h 【2 6 i ( s c h e m e1 1 ) 舭( s c h e m e1 2 ) 【2 嘲反应， 都取得了非常好的结果 + h。 。 捧“d p 4 h d i o 2 “h e e 9 5 d r 卅o ： e n t r y ry - 怕一d r ce p r o d u c t “ - p r ( 2 jm e 3 ) e t 摊， n - b u ( 5 n - p e n t 8 t ，1 0 ，9 ( 1 9 ：1 ) e 蕊11 9 9 ( 3 ) 8 5 7 1 矗19 9 ( 7 。1 ) 9 3 8 3 9 9 i p 1 鲁： 严 8 1 1 9 ：1 均9 i i 1 9 1 f 8 ) 二办，、 、e g 1 9 ：19 掣 p 争 尹 ( 7 j 麓 7 1 1 9 ；1 0 0 峥蠹 ， p 1 9 ：广 s c h e m e1 1 脯氪教催化的m a n n j c h 反应 。节k 5 明 蜩 毋翱蛳镕 铸自。峰 c t l c 辩0 c - 3 h , t h e n n b h i 。e t c h p m 山d y 诎d l 喁i 始嚼 i p r 9 9 i a - p r9 3 螂 j n - b u* 钾 4 ) 铘 蠢# 醛 鼙s s e h e m e1 2 脯氨酸催他的胺化反成 1 6 苣 嘞 c 鞋 瓢 犷 赫 拜。 o 、踹 h 溆 姆。 巳；。 脯氨酸催化的分子内a l d o l 反应在六七十年代就已经被发现，许多化学家在这方 面做了很多工作，但是随着金属催化不对称反应的出现，有机化学家们的注意 力都被吸引到新的方向上去了，j 下如j a c o b s e n 所评述的，有机化学家们在不对 称催化上的工作更偏重于有机会属化学【2 “j 。随着2 0 0 1 年三位该领域的化学家 获得诺贝尔化学奖，标志着该方向的研究达到一个高潮。同时金属催化的不对 称反应的许多问题也暴露出来，比如反应条件苛刻，成本太高，环境不友好等 等。所以真正能够应用在工业上的不对称催化剂屈指可数。而l i s t 的工作给我 们以新的提示，即利用有机小分子的官能团活化底物在温和的条件下进行。同 时随着对有机小分子催化研究的不断深入，必定会对人类全面认识酶既抗体催 化本质的认识提供最直接的帮助。 f 是l i s t ，b a r b a r s ，j o r g c n s e n 2 6 。一，m a c m i l l a n 【2 8 1 和j a c o b s e n 2 7 b , e 1 等人的工作 不断深入，一个新的研究方向正在不断升温，即有机小分子催化。 第二章课题的提出与设计 2 1 前人工作的总结 不对称a l d o l 反应虽然是已经有了很长的研究历史，同时取得了很大的成 功，但是对这个反应的研究还在不断的深入。从a l d o l 反应的发展进程就可以 看到人类对于化学反应的要求的不断变化，从一开始的高化学选择性，到高区 域选择性和高对映选择性，以及对现代化学提出的原子经济，环境友好。所 以a l d o l 反应作为一个旧反应，又在不断地获得新生。l i s t 等化学家发现的以 脯氨酸作为催化剂的有机小分子催化为我们研究不对称a l d o l 反应开辟了一条 新的道路。但是现阶段有机小分子催化的a l d o l 反应基本上都是以脯氨酸为催 化剂。l i s t 和b a r b a s 都曾经合成了一些脯氨酸类似物”“”，除了其中一个小分 子d m t c 在催化某些底物时较脯氨酸好，其它都不如脯氨酸( t a b l e1 ) 。 d m t c j 曼! ! 皇憋苎鼎- r ! 苎! 懋熙 一望! ! 篡 t i i z 斗r 4 , v m m u , t m “q ” ，。“ t 口“ mm t ：疋m 一- - ，、0 一“，! q 砖a 铷一n 脚m 一”口k 锄” “” q c 刚t ，“n e ”7 蕊。+ “、“ 、h h，“w 卜姒一n p 办。 m 7 命一m m h 一 ” 誊融铲m 案裹”q 。q 。一n 。 t a b l e1 脯氨酸与d m t c 间催化直接a l d o l 反应结果比较 譬 前人在寻找新的有机小分子的时候，多是遵循以下原则：即含有五元氮杂 环的d 氨基酸。而这一类的化合物较难合成，这就使得新的有机小分子发现 和系统研究进展缓慢，从而影响了整个研究方向的继续发展。所以开发新的容 易合成的小分子体系，系统的研究催化剂结构和反应结果的关系，从而为设计 新的催化剂提供准确的信息是有机小分子催化不对称a l d o l 反应需要解决的迫 切课题。 2 2 工作基础： 中科院成都有机所不对称室在不对称领域进行了十几年的研究，具备了完 善的软硬件设施。在该题初期探索性摸索阶段，我们发现脯氨酸衍生物脯胺酰 胺( 1 ) 能够催化丙酮和对硝基苯甲醛的反应( 以丙酮作溶剂) ，得到较高的产 率并有一定的对映选择性。而b a r b a s 曾经用脯胺酰胺在d m s 0 中做过该反应”“1 ， 但没有得到产物。该脯氨酰胺通过波谱测定，断定其为脯胺酰胺无误。同时， 另一个脯胺酰胺( 2 ) 发现其也能催化该反应得到较高的产率和中等的e e 值 ( s c h e m e1 3 ) 。 o + 人 o 0 2 n ：p 卜 h ( 2 ) 2 0 y 明 e e ：3 0 y ：8 8 e e ：4 5 s h e m e1 3 脯氨酰胺( 1 ) ，( 2 ) 催化的直接a l d o l 反应 这就使我们坚信脯胺酰胺能够催化直接a l d o l 反应，而且突破了前人认为“脯 胺酰胺不能催化a l d o t 反应”的传统观念，此外，脯胺酰胺的结构易于修饰使 我们可以合成许多催化剂进行改造和优化。 2 3 课题设计 在已有的实验结果的基础上，我们拟从以下几个方面开展工作： 1 合成一系n l - n 氨酰芳香酰胺，通过苯环上r 取代基空间位阻的和电子效应 瞒 。 9 叫 变化对催化剂活性和对映选择性的影响。 吖hn 愆r 2 合成及优选l 一脯氨酰脂肪胺，进而再到l 一脯氨酰手性胺，重点研究手性胺 部分的手性对催化剂对映选择性的影响。 3 将优化的催化剂用于醛的不对称直接m d o l 反应，研究催化剂的普适性。 4 催化反应的过渡态研究和机理探讨。 2 0 第三章脯氨酸酰胺催化的不对称直接a l d 0 1 2 1 ： 成反应 3 1l - 脯氨酰芳香酰胺的筛选。 3 1 1 催化剂的设计 设计了一系列对位取代的苯胺，通过取代基团的变化，观察苯环上电子效 应的改变对催化剂催化活性和对映选择性的影响，以期发现一些规律。同时也 要考察取代基空间位阻效应对催化剂催化能力的影响。 o y q h 2 0 旷：户c l h 5 o p 慨 h 8 o 以目 卜 h 口 酽：召酽：诊 3 1 2 催化剂2 - 1 1 的合成 以上的催化剂2 1 1 除8 外都可以以下的方法合成： ( _ 。曼! ! 塑墼型( 、_ k 怖! 型l 9 9 e e 值的。直链的脂肪 醛反应的低产率，主要是由直链醛自身间缩合的副反应而造成的( e n t r y 1 3 ，1 4 ) 。当催化剂的用量减少时，虽然反应的产率有所下降，但是对映选择 性不但没有下降，反而有一定的升高( e n t r y 9 ，1 5 ，1 6 ) 。 通过底物酱适性研究发现，催化剂2 5 对于丙酮与芳香醛和脂肪醛间的直接 a l d o l 反应都能中等以上的产率( 直链醛除外) 及较高的对映选择性。这些结 果都较脯氨酸作为催化剂的结果好，特别是对于某些脂肪醛，催化剂2 5 的催化 反应得到的e e 值比脯氨酸高出l o 2 0 个百分点。同时催化剂还有很大的改造空 间，所以该反应的结果还有继续提高的可能。 3 4 反应的机理以及过渡态的计算。 为了证明氢键的存在对于反应的立体控制起着至关重要的作用，在反应体 系中加入水，考察其对反应的对欢选择性是否有影响，当反应体系中加2 k l m l 的蒸馏水后，产物的e e 值降到3 1 ，这一现象与b a b a r s 等人观察到的相似嘶1 。 由于水的加入破坏了催化剂和醛之问的氢键，导致反应对映选择性降低。 为了进一步认识反应的中问过渡态，与北大的吴云东教授和其学生蒋帆合 作，通过量子化学计算对反应的过渡态进行了研究，发现了能量最低的过渡态 模型。 t s 2 【2 4 i1 3 0 i t s l 和t s 2 分别代表得到s 和r 构型产物的优化过渡态。可以看出酰胺上的活 泼氢和羟基上的氧作为路易斯酸对醛起斟活化作用，从原孑闽的距离可以看出 羟基起到更大的作用。在反应的优势过渡态t s l 中，苯甲醛上的苯基没有和其 它任 可基团有空阊上的相互作用，而在t s z 中醛上的苯环与催化裁羟基阊的相 互作用使得c = o - - h 被迫张开以减小空间的位阻，丽使过渡态能量升高。正是t s l 和t s 2 之间的较大能量差异丽得到高的对映选择性。 根据我们观察实验现象，结合l i s t 推测的脯氨酸的催化机理，以及量子化 学的研究结果，我们给出该反应可能的机理。 嗨；：+ 足一浓：一 h o p h 、：，l l ，。 。郧中， h o + 9 p h 1 | + h 2 0 i 掣群 8 7 禽。j 。， 0 黥： n 扣 首先催化剂五员环上的氮原子与丙酮形成烯胺，酰胺键上的活泼氢和羟基上的 氢作为路易斯酸活化醛。烯胺从r e 面进攻醛得到s 构型为主的产物。 第四章实验部分 4 1 仪器与试剂： 熔点由电热数字显示熔点仪测定， 1 h - n m r 和“c n m r 用b r u c k e r 一3 0 0 型核磁共振仪测定。 比旋光度用p e r k i n e l m e r 一3 4 1 型自动旋光仪测定。 分子量是用f i n n i g a nl c q 电喷雾( e s i ) 质谱仪和p - s i m s - g i y ( b r u k e r d a lt o n i c s i n c ) 富里叶变换离子回旋共振( f t i c r m s ) 高分辨质谱仪测 定。 h p l c 分析是在w a t e r s b r e e z e 液相色谱仪上完成，手性柱a s ，a d 和o j 柱 d a i c e lc h e m i c a li n d u s t r i e s 出品。g c 分析是用c pc h i p a s i l d e x 手 性柱在v a r i a nc p - 3 3 8 0 气相色谱仪上完成。 丙酮用k 。c 0 。干燥后，加高锰酸钾蒸馏。石油醚和乙酸乙酯使用前重蒸。( 1 r 2 s ) 和( 1 s ，2 r ) 一1 ，2 一二苯基一2 一氨基乙醇由本室生产，熔点1 4 3 1 4 4 ， q d 2 0 = 一7 9 和+ 7 9 ( c = 0 6 ，e t o h ) ，其它试剂都是从a c r o sc o 购买，直接使用，硅胶h 为青岛海洋化工有限公司产。 4 2 脯氨酰胺的合成通法。”： ( n ) 、c o o h ! ! ! 旦! ! ! ! 型 c b zr n h 2 9 9 ，d e t e r m i n e db yh p l c ( d a l c e l c h i r a l p a ka d ，i - p r o i h e x a n e = 3 9 7 ) ，u v2 8 0 r i m f l o wr a t e1 0m l m i n r i s o m e r , t r7 4m i na n d s - i s o m e r , h8 8m i n 4 羟基。2 庚烷( m ) ：y i e l d ：1 7 ；1 h n m r ( 3 0 01 v i h z ，c d c l 3 ) 60 9 3 ( m ，1 h ) ， 1 3 4 1 5 1 ( m ，2 h ) 2 1 8 ( s ，3 h ) 2 6 0 ( m ，1 h ) 2 9 7 ( b r 1 h ) 4 0 8 ( m ，l h ) ； e n a n t i o m e r i ce x c e s s ：8 7 ，d e t e r m i n e db y c h i r a lg c a n a l y s i s ( c p c h i r a s i l d e x ) ，i n j e c tt e m p 2 4 0o c ，c o l u m nt e m p11 00 c ，f i do v e nt e m p 2 6 0o c ，i n l e tp r e s s u r e1 0p s i r - i s o m e r , 妇5 7m i na n ds - i s o m e r , t r5 9m i n 4 羟基2 辛烷( n ) ：y i e l d ：1 2 ；1 h n m r ( 3 0 0m h z ，c d c l 3 ) 80 8 2 ( t ，j _ - 7 2h z ， 1 h ) ，1 2 2 1 4 0 ( m ，4 h ) 2 1 0 ( s ，3 h ) 2 4 6 2 5 8 ( m ，2 h ) 2 8 8 0 r , 1 h ) 3 9 5 ( m ，1 均； e n a n t i o m e r i ce x c e s s ：8 7 ，d e t e r m i n e db y c h i r a lc - c a n a l y s i s ( c p c h i r a s i l d e x ) ，i n j e c tt e m p2 4 0o c ，c o l u m nt e m p1 2 0o c ，f i do v e nt e m p 2 6 0o c ，i n l e tp r e s s u r e1 0p s i r i s o m e r , t r6 0m i n a n ds - i s o m e r , t n6 2m i n 第五章结论 1 首次发现脯氨酰胺能够催化直接a l d o l 反应，而且随着酰胺键上活泼氢酸性 的增强，催化剂对于反应的立体控制能力增强这一发现为扩展新的有机小分 子催化剂奠定了基础 2 用催化n ( 2 s ，l s ，2 s ) 一脯氨酰( 2 一羟基一i ，2 - - - 苯基) 乙胺2 5 在优化的条件下 催化丙酮与醛之间的直接a l d o l 反应，得到了迄今为止该类反应最好结果 3 将羟基引入脯氨酰胺后，其与酰胺键上活泼氢一起作为路易斯酸活化并固定 醛，使得反应的活性和对映选择性得到很大的提高我们的结果与进一段时间 羟基作为路易斯酸催化反应的结果相呼应3 4 通过计算化学的结果分析，为我们以后合成新的小分子催化剂提供理性的指 导 本文的工作突破了传统上对于脯氨酸催化不对称直接a l d o l 反应的认识，从 论文的结果可以看出，羧基并不是活化醛底物的唯一的基团酰胺键上的活泼 氢，羟基都可以活化醛这就使得催化剂的范围从有限的几个氨基酸扩展到数 量无限的脯氨酰胺衍生物同时用天然的氨基酸与脯氨酸结成多肽，这种催化 剂有着与酶相似的结构单元对于这类分子催化的研究，有助予们对酶催化的 认识和发现新的催化剂，达到甚至超过生物酶的催化活性 参考文献 1 】c o m p r e h e n s i v eo r g a n i c s y n t h e s i s ，v 0 1 2 ( e d s ：b m t r o s t ，i f l e m i n g ，c h h e a t h c o c k ) p e r g a m o n ，o x f o r e1 9 9 1 【2 a l d o l 反应在全合成中应用的综述，见：a ) m u k a i y a m a t 。t e t r a h e d r o n1 9 9 9 ，5 5 。 8 6 0 9 8 6 7 0 ；b ) n i c o l a o u k c ，v o u r l o u m i s d ，w i n s s i n g e r n b a r a n p s a n g e w c h e m 2 0 0 0 ，1 1 2 ，4 6 - 1 2 6 ；a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 0 ，3 9 ，4 4 - 2 2 【3 】e v a n s ，d a ；n e l s o n ，j v ；t a b e r ，t r s t e r e o s e l e c t i v ea l d o lc o n d e n s a t i o n s i nt o p i c si n s t e r e o c h e m i s t r y ；e l i e l ，e l ，w i l e n , s h e d s ；w i l e y - i n t e r s c i e n c e ：n e wy o r k , 1 9 8 2 ；v 0 1 t 3 ，p pl n 6 ( b ) h e a t h c o c k ，c h t h e a l d o l a d d i t i o n r e a c t i o n i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s ； m o r r i s o n ，j