（应用化学专业论文）由廉价单糖合成稀有庚糖和糖苷衍生物.pdf

摘要 摘要 以来源丰富的单糖为原料，合成和修饰具有生物活性的糖类化合物是糖化学研究的 重要领域之一。本论文着眼于现代合成化学对原子经济和环境友好的发展要求，针对现 有某些糖类药物或其先导化合物难以满足生物化学、药理学和临床研究的需要，主要对 稀有庚酮糖和糖苷化合物进行了化学合成和方法学研究。 天然稀有庚酮糖的合成上研究了三种方法：( 1 ) 对2 , 3 ；5 ，6 二o 异丙叉d 甘露呋喃 糖的c 2 上引入羟甲基侧链，再脱异丙叉保护后得到2 c 羟甲基一d 甘露糖，钼酸催化 下，c 2 上的羟甲基迁移到c 1 上、醛糖转变为酮糖，实现了钼酸催化碳链重排合成d 葡萄庚酮糖，总产率3 7 ； ( 2 ) 以2 ，3 ，4 ，5 ，6 五o 苄基d 甘露糖为原料，通过w i t t i g 反应增长碳链得苄基保护的甘露庚糖烯，进而在k m n 0 4 h o a c 体系中对烯键的选择性 氧化得到羟基半缩酮结构中间体，最后脱保护、酸性水解得到d 甘露庚酮糖，四步产 率3 9 ，纯度 9 9 1 ( 3 ) 使用c h 2 1 2 n b u l i 体系对糖酸内酯的酯羰基进行碘甲基化加 成，并通过碱性水解等步骤，制得葡萄庚酮糖、甘露庚酮糖和半乳庚酮糖的苄基化衍生 物，加成、水解两步产率3 5 。以上三种方法丰富和发展了稀有庚酮糖的合成方法，具 有条件温和，试剂易得的优点，有着重要的理论意义和一定的应用前景。 在本课题组对四一o 苄基v a l i o l o n e 成功合成的基础上，初步研究了v a l i e l o n e 、 v a l i d o n e 的苄基化衍生物的化学合成( 产率分别为9 5 和2 0 ) ，还制备了v a l i o l o n e ( 四步产率3 6 ) 、v a l i e l o n e ( 产率9 0 ) 的甘露糖构型的类似物，为此类糖苷酶抑制 剂类药物的先导化合物提供实验基础。 具有生物活性的糖苷合成上包括两方面研究：( 1 ) 以四o 乙酰基q 溴代葡萄糖、 半乳糖为糖基给体，对中药丹皮酚及其在生物体内的代谢中间体2 ，4 二羟基苯乙酮进行 了糖苷化修饰，立体专一性的合成了p 构型的糖苷化产物，糖苷化产率3 0 7 3 ； ( 2 ) 以游离单糖为原料，通过炔丙苷化( 产率5 0 9 0 ) 、碘代( 产率7 5 9 2 ) 等两步反应， 制备了7 种具有抗菌活性的新型1 碘代炔丙基糖苷。选取4 种合成的碘代炔丙基糖苷 化合物对引起农作物疾病的几种常见真菌进行了抑菌活性测试，发现均有一定的抗菌 效果，为此类低毒、环保型农药的研究提供了思路。 关键词：单糖，稀有庚酮糖，糖苷，生物活性，甘露庚酮糖，碳环庚酮糖，钼酸催化， 选择性氧化，碘甲基化，有机合成 a b s t r a c t a b s t r a c t s y n t h e s i sa n d m o d i f i c a t i o no f c a r b o h y d r a t e sw i t l l b i o l o g i c a l a c t i v i t y f r o m m o n o s a c c h a r i d e sw h i c ha r ea b u n d a n ti ns o u r c ei so n eo fi m p o r t a n tf i e l d sf o rt h ec a r b o h y d r a t e c h e m i s t r yr e s e a r c h t i l i sp a p e r , f o c u s i n go na t o m e c o n o m i ca n de n v i r o n m e n t - f r i e n d l y d e v e l o p m e n tr e q u i r e m e n t so fm o d e ms y n t h e t i cc h e m i s t r y , w a sp r i m a r i l yc o n c e r n e d 、瓶n lt h e c u r r e n ts y n t h e s i sa n dt h em e t h o d o l o g i c a lr e s e a r c ho fr a r eh e p t u l o s ea n d g l y c o s i d e si nv i e wo f e x i s t i n gs i t u a t i o nt h a ts o m ec a r b o h y d r e a t ed r u g so rt h e i rp r e c u r s o r sc o u l dn o ts e r v et h en e e d s o fb i o c h e m i c a l ，p h a r m a c o l o g i c a la n dc l i n i c a lr e s e a r c h e s f i r s to fa l l ，t h r e em e t h o d sw e r es t u d i e di nt h es y n t h e s i so fn a t u r er a r eh e p t u l o s e ( 1 ) s y n t h e s i so fd g l u c o h e p t u l o s ew a sr e a l i z e db ym o l y b d i ca c i da sc a t a l y s t , w i t ht h e y i e l do f3 7 i n4s t e p st h a ts u c c e s s i v e l yw e r eh y d r o x y m e t h y l a t i o no nc - 2o f 2 , 3 ；5 ，6 - d i o - i s o p r o p y l i d e n e d - m a n n f u r a n o s e ，a c q u i r i n g2 - c - h y d r o x y m e t h y l d - m a n n o s ea f t e r d e p r o t e c t i o no fi s o p r o p y a l t i o n , a n dt h e np r e p a r a t i o no ft h et a r g e tp r o d u c tt h r o u g h h y d r o x y m e t h y lt r a n s f e r r e df r o mc 一2t oc - 1a n ds i m u l t a n e i t ya l d o s ec h a n g e dt ok e t o s eb y m o l y b d i ca c i d - c a t a l y z e dc a r b o n - s k e l e t o nr e a r r a n g e m e n t ( 2 ) d m a n n o h e p t u l o s ew a ss y n t h e s i z e d 试t l lt h ey i e l d3 9 i n4s t e p s ( p u r i t y 9 9 脚t h a t w e r eo b t a i n i n gm a n n o h e p t u g l y c a lt h r o u g he l o n g a t i o no fc a r b o nc h a i no f 2 ，3 ，4 ，5 ，6 - p e n t - o - b e n z y l - d - m a n n o s ev i aw i r i gr e a c t i o n , g e t t i n gt h ei n t e r m e d i a t eo fa - h y d r o x y s e m i k e t a ls t r u c t u r eb ys e l e c t i v eo x i d a t i o nt oo l e f m i cb o n du s i n gk m n o d r i o a es y s t e ma s t h ek e y s t e p ，a n dp r e p a r i n gt h et a r g e tm o l e c u l a rv i ad e p r o t e c t i o no fb e n z y l s ，h y d r o l y s i su n d e r a c i dc o n d i t i o n ( 3 ) p r e p a r a t i o no fb e n z y l a t i o nd e r i v a t i v e so fd g l u c o h e p t u l o s e ，d m a n n o h e p t u l o s e ，d g a l a c t o h e p t u l o s ew a sc a r r i e do u tw i t l lt h ey i e l d3 5 i n2s t e p st h a tw e r ei o d o m e t h y l a t e d a d d i t i o nt oe s t e rc a r b o n y lo fs u g a ra c i dl a c t o n eu s i n gc h 2 1 2 n - b u l is y s t e m ，a n dh y d r o l y s i s u n d e rb a s ec o n d i t i o n t h r e em e t h o d si n t r o d u c e da b o v e ，h a v i n gt h ea d v a n t a g e so fm i l dc o n d i t i o na n dt h e r e a g e n t s 、析t l le a s ya v a i l a b i l i t y , e n r i c ha n dd e v e l o pm e t h o d o l o g i c a lr e s e a r c ho fs y n t h e s i so f r a l eh e p t u l o s e ，w h i c hh a sm a j o rt h e o r e t i cv a l u ea n da p p l i c a t i o np r o s p e c t s e c o n d l y ，p r e l i m i n a r ys y n t h e s i sa n dm e t h o d o l o g i c a lr e s e a r c ho fb e n z y l a f i o nd e r i v a t i v e s o fv a l i e l o n e ( t h ey i e l d9 5 ) ，v a l i d o n e ( t h ey i e l d2 0 ) a n da n a l o g u e so fv a l i o l o n e ( t h ey i l e d o f4s t e p sw a s3 6 ) ，v a l i e l o n e ( t h ey i e l d9 0 ) 晰t hd n l r n l o s ec o n f i g u r a t i o nw e r e p r o c e s s e do nt h eb a s i so fs u c c e s s f u ls y n t h e s i s o ft e r t - 0 一b e n z y l v a l i o l o n ed o n eb y0 1 1 1 l t t a b s t r a c t r e s e a r c ht e a m ，w h i c hp r o v i d e de x p e r i m e n t a lb a s i sf o rt h ep r e c u r s o r so ft h e s eg l y c o s i d a s e i n h i b i t o rd r u g s f i n a l l y , t h e r ew e r et w oa s p e c t so ft h es y n t h e s i so fg l y c o s i d e s 、) l ，i t hb i o l o g i c a la c t i v i t y ( 1 ) s t e r e o s p e c i f i cg l y c o s y l a t e dm o d i f i c a t i o n so fp a e o n o l ak i n do ft r a d i t i o n a lc h i n e s e m e d i c i n e ，a n d2 , 4 - d i h y d r o x y p h e n y le t h a n o n et h a tw a sm e t a b o l i z e di n t e r m e d i a t eo fp a e o n o li n o r g a n i s m ，w e r ea c t u a l i z e df r o mt e r t 0 - a c e t y l - 仅一g l u c o p y r a n o s y l g a l a c t o p y r a n o s y lb r o m i d e a sg l y c o s y ld o n o r s 、) ，i t l lt h ey i e l do ft h eg l y c o s y l a t e ds t e p3 0 - 7 3 ，a n da l lt h ep r o d u c t sw e r e i b - g l y c o s i d e sc o m p l e t e l y ( 2 ) an o v e ls e r i e so f1 - i o d o p r o p a r g y lg l y c o s i d e sw e r es y n t h e s i z e dt h r o u g ho n l yt w o s t e p si n c l u d i n gg l y c o s y l a t e d r e a c t i o n 、) v i t h p r o p a r g y la l c o h o l ( t h ey i e l d5 0 9 0 ) ， i o d o - s u b s t i t u t i o n ( t h ey i e l d7 5 - 9 2 ) f r o m s e v e nc o m m o nm o n o s a c c h a r i d e sw i t h o u t p r o t e c t i o n f o u rk i n d so fs y n t h e t i c1 - i o d o p r o p a r g y lg l y c o s i d e s ，w h i c hw e r ec h o s e nt oc a r r y o u ta n t i b a c t e r i a lt e s t , h a di n h i b i t o r ya c t i v i t yt os o m en o r m a lk i n d so ff u n g ia r o u s i n gd i s e a s e s o fc r o p s ，w h i c ho f f e r e dan e wo p i n i o nf o rt h er e s e a r c ho fe n v i r o n m e n t a lp r o t e c t i v ep e s t i c i d e 、i t hl o w t o x i c i t y k e y w o r d s ：m o n o s a c c h a r i d e r a r e ，r a r eh e p t u l o s e ，g l y c o s i d e s ，b i o l o g i c a la c t i v i t y , d - m a n n o h e p t u l o s e ，c a r b o c y c l i ch e p t u l o s e ，c a t a l y z e db ym o l y b d i ca c i d ，s e l e c t i v eo x i d a t i o n , i o d o m e t h y l a t e dr e a c t i o n ，o r g a n i cs y n t h e s i s i v 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 研究生签名：弘，u 年莎月：l q - e l 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：蟊! 圣之 口，口年6 月坤日 博士论文由廉价单糖合成稀有庚糖和糖苷衍生物 1 绪论 1 1 糖的生物学意义及糖化学研究现状 糖类( c a r b o h y d r a t e ) 是自然界分布广泛、储量丰富的可再生资源之一，同蛋白质、核 酸合称为生命的三大基础物质，是极为重要的一类天然化合物。天然存在的糖类化合物 以单糖、寡糖及其糖缀合物的形式存在于一切生物体内，虽然不同生物体包含糖的种类 区别很大，但它们在生物学意义上具有以下共同的特剧1 , 2 1 ：( 1 ) 糖代谢是一个中心的物 质循环，以此获得能量，并同其他循环交叉；( 2 ) 糖作为结构、骨架和支撑单元给予细 胞壁一定的形状、构架( 如纤维素、甲壳素等) ，同时也起到润滑和缓冲作用( 如动物 组织内的细胞间质) ；( 3 ) 糖作为物质贮存并迅速提供能量和基本物质( 如淀粉、糖原 等) ；( 4 ) 糖作为糖缀合物与许多其他物质循环紧密相关，并赋予其一定的物质化学特 性( 如强心苷) ，或者在细胞识别和信号传递中起重要作用( 如糖蛋白、糖脂等) 。然而 自f i s c h e r 阐明单糖结构的1 0 0 多年来，人们对糖的化学和生物学研究远远滞后于蛋白 质和核酸，这是由于糖分子在区域选择性控制和立体构型、构象上复杂、多样的特殊性， 使得糖类化合物的设计、制备、分离与表征都困难重重。近几十年来，随着合成方法、 检测手段和生物技术的飞速发展，糖的化学和生物学研究都得到了极大的促进，不同种 类的糖类化合物的合成不断取得突破，已经可以大量提供天然和非天然的寡糖用以研究 高通量扫描方法( 如糖矩阵) ，而对糖的生物作用的进一步理解和测序开始影响诊断和 治疗方法的设计【3 - 7 1 。可以预言，未来糖化学是一个充满着无数科学新发现的研究领域， 所以有人说“糖化学是2 l 世纪生物化学研究领域的最后一块处女地 。 碳水化合物在食品、药品、材料、织物、表面活性剂等诸多领域用途广泛，其中糖 类药物就超过5 0 0 多种，已广泛应用于各类疾病的治疗，如链霉素、庆大霉素、卡拉霉 素等。在美国市场上，糖类治疗剂的销售量已从1 9 9 3 年的3 2 9 亿美元上升到近期的数 百亿美元，“糖类药物 的概念已从不登大雅之堂的角落走出来，在药学领域占据了一 席之地。与作用位点在于细胞内的其他药物相比，大多数以糖类为基础的药物作用位点 是在细胞表面，所以对整个细胞和机体的干扰要小的多。研究表明，糖类药物是副作用 相对较小的药物之一，有的甚至不仅可以作为药物，也可以作为保健食品。除了作为治 疗疾病的药物外，糖类药物还可以用作农药，相比于传统的化学农药，此类以糖类为基 础的生化农药对环境的污染更小i s 】。糖类药物的研究是化学、生物学、药学等多学科相 互交叉和渗透的研究领域，它的发展将极大地促进人类对生命科学的了解和认识。 尽管糖类药物的美好前景引起了合成化学、生物化学、药学工作者的极大兴趣，但 是糖类化合物的合成实际上仍存在着很多困难和问题。由于糖类化合物在区域选择性控 制以及立体构型、构象上的复杂和多样，加之不同糖类反应活性的差异，使得糖类化合 1 l 绪论 博士论文 物所附带的信息量巨大，而糖化学的研究仍停留在个案研究水平上，尤其是缺乏像多聚 核苷、多肽合成那样高选择性、高收率、简单快速等优点的合成通法 2 1 。因此，如何构 建价廉、简洁、高效的方法制备具有生物活性的糖类化合物以满足生物化学、药理学和 临床研究的需要，成为糖化学合成工作者所追求的目标之一。 1 2 稀有庚糖化学合成进展 1 2 1 稀有庚糖简介 某些糖类因为自然来源匮乏和提取手段复杂而相对稀少，七碳糖( h e p t o s e ) 便是天 然存在的稀有糖类，它包括七碳的醛糖、酮糖和糖醇( 含脱氧糖等类似物) ( 图1 2 1 1 ) 。 庚2 酮糖 c h 2 0 h 卜确 - - 0 卜o h 卜o h i 。o h i c h 2 0 h 庚3 酮糖 c h o 卜o h k o h k o h 卜o h 卜o h i c h 2 0 h 庚醛糖 图1 2 i i 七碳糖的主要分类 自从1 9 1 7 年f b l a f o r g e 【9 】首次报道了南美植物鳄梨( a v o c a d o ) 果实中含有七碳糖 后，人们逐渐从该植物果实中分离提取了多种七碳稀有糖类【l o , 1 1 ，如甘露庚酮糖及糖醇、 葡萄庚酮糖及糖醇等，从而开启了人们认知、研究稀有七碳糖的大f - i ：随后，人们又从 其它的植物中分离得到了另外一些七碳稀有糖类，如从景天属植物s e d u ms p e c t a b i l e 中提 取了阿洛庚酮糖( 又名景天庚酮糖) 0 2 l ，从革兰氏阴性菌中提取的一系列的庚醛糖和脱 氧庚醛糖( 又名菌类庚糖，其中最著名的是脂多糖片段d 甘露庚醛糖) 1 3 】等。研究表明 很多稀有七碳糖类都具有较高的生物活性及保健功能，如甘露庚酮糖具有抑制己糖激 酶、抑制胰岛素分泌、治疗肥胖及抗癌等药用功效【1 4 , 1 5 ，景天庚酮糖则有较强的抗菌活 性【1 刁等；除此之外，庚糖的糖肽类、糖苷类衍生物也被广泛的应用到抗菌疫苗1 6 ，1 7 1 、 蛋白分析【1 8 】，寡糖砌块【1 9 】等诸多方面。所以半个多世纪以来关于七碳糖的研究一直是生 物学、医学及合成化学的热点之一。 从自然界中提取稀有七碳糖类，由于受自然资源的限制产量小，并且提取工艺复杂、 纯度较低；而生物发酵法制备七碳糖则受菌种的限制糖的种类较少，设备条件要求也相 对较高。于是，有机合成法势在必行。从h e n r y 反应、亲核加成反应增长碳链【2 呲2 】到 w i t t i g 反应、金属试剂参与下来实现从低碳糖到高碳糖的转变 2 3 彩】，从多步反应【2 l 】到钼 2 博士论文由廉价单糖合成稀有庚糖和糖苷衍生物 酸催化碳链重排 2 7 , 2 8 1 实现官能团的转换，七碳糖的制备越来越多地运用了新理论、新技 术和新方法，使其合成更加简洁、绿色、高效。接下来围绕碳链增长和官能团转换，分 别综述庚醛糖、庚酮糖以及庚糖醇的合成研究进展，特别是近十年来运用的新技术和新 方法。 1 2 2 庚醛糖 以低碳的戊糖、己糖为手性源制备高碳的庚糖，首要解决的就是碳链增长问题。早 期的合成主要是通过糖上的羰基与硝基化合物发生h e n r y 反应，或者与腈类化合物发生 亲核加成反应，再通过还原、水解，将硝基或腈基转换为羟基，最终得到高碳糖。例如， d z i e w i s z e k 2 9 1 以苄基保护、6 位为醛基的甘露糖为原料，与氢氰酸亲核加成增长一个碳 后( d l 型的加成产率分别为3 4 和1 9 ) ，再对腈基还原、重氮化水解转化官能团， 最后脱保护得到a - d l 甘露庚醛糖( 图1 2 2 1 ) 。 o b n o b n ( a x i ) r t c n ，p y ；( i i ) a e 2 0 ，p y ；( b ) n a a n 4 ；( c ) ( i ) n a n 0 2 ，h o a e ；( i i ) a c 2 0 ，p y ；( d ) p d c ，h 2 图1 2 2 1 氰酸加成制备甘露庚醛糖 但是早期的方法，由于产率相对低下且又用到剧毒的氢氰酸等物质对环境不友好而 逐渐淘汰，金属试剂参与下的加成反应开始应用到庚糖合成的增长碳链中来。p a u l e s e n 等人3 伽利用二噻烷的锂盐与2 ，3 ：5 ，6 二o 异丙y - a d 甘露呋喃糖加成( 产率8 5 ) ，然 后再脱去硫醇保护得到庚醛糖( 图1 2 2 2 ) 。 3 l 绪论博士论文 图1 2 2 2 二噻烷锂加成制备甘露庚醛糖 格氏试剂也常用于构建c c 键。z a m o h s k i 3 1 , 3 2 】课题组对己糖6 位氧化为醛基之后， 与格氏试剂加成增长碳链，用以合成一系列的庚醛糖( 加成产率7 0 - 9 0 ) 。值得一提的 是，苄氧甲基氯化镁在此类反应中，是种很好的格氏试剂，因为格氏加成后p d c 加氢 脱去苄基就可以游离出羟基，使得官能团的转化更为方便。在下例中我们看到，6 位氧 化为醛基且其它位置羟基均保护的己糖与格氏试剂苄氧甲基氯化镁加成增长一个碳后 ( 格氏加成的产率约8 0 ) ，再在p d c 氢化后便得到了阿洛庚醛糖j ( 图1 2 2 3 ) 。 o h c ( a ) b n o c h 2 m g c l ，t h f ；( b ) p d c ，h 2 图1 2 2 3 格氏加成制备阿洛庚醛糖 h 金属铟也可以用于c c 键的偶联中，近年来相继有金属铟运用于糖上增长碳链的报 道。p a l m e l u n d 和m a d s e n 【3 4 1 用不保护的低碳醛糖在金属铟作用下与3 溴丙烯基苯甲酸 酯反应，增a n - 个碳( 碳链增长步骤产率6 0 8 2 ) ，然后再通过对烯烃的臭氧断健得到 增加两个碳的庚醛糖( 图1 2 2 4 ) h o r o hh r = h ，c h 2 0 h ( a x i ) i n , b r c h 2 c h = c h o b z ；( i i ) n a o m e ，m e g ) h ；( b ) 0 3 ，m e s s 图1 2 2 4 金属铟参与制备庚醛糖 4 b r o h q 博士论文 由廉价单糖合成稀有庚糖和糖苷衍生物 铟参与下的增长碳链反应不仅选择性好，同时具有高度的立体专一性。k o s m a 等人 1 3 5 1 l 木糖为原料，在金属铟参与下与烯丙基溴加成得到八碳糖烯( 单步产率7 5 ) ， 再对烯烃双羟基化后断键得到2 脱氧l 甘露庚醛糖( 图1 2 2 5 ) 。在此过程中，木糖上 的醛基在反应时遵循c r a m 规则，完全转化为r 构型的羟基。 - o h a p - o h - - - - - - - - - - h o - t a c o l o h a c o a c o 奄c h o c l - - o 卜一l - a n a c o 1 ( 姒i ) i n , b r c h 2 c h = c h 2 ，e t o h ；( i i ) a c 2 0 ，p y , d m a p ；( b ) o s 0 4 ，n m o ，t h f - h 2 0 ；( c ) ( i ) n a l 0 4 ，1 r i 仃- h 2 0 ； ( i i ) n a o m e ，m c o h 图1 2 2 5 金属铟参与制备2 脱氧【广甘露庚醛糖 w i t t i g 反应增长碳链、再对烯烃进行双羟基化得到七碳糖也是此类化合物合成中的 常用方法【3 6 1 。c r i c h 等人3 7 1 在制备甘露庚醛糖作为糖基给体时便运用到了该方法，通过 6 位羟基氧化为羰基后，w i t t i g 反应成庚糖烯( 单步产率7 0 ) ，最后对烯烃进行双羟基 化得到七碳的糖基给体( 单步产率约8 0 ) 用以合成寡糖的砌块( 图1 2 2 6 ) 。 咖 卜醯 o - x 煺o b n 土 ( a ) d i b a l - h ；( b ) ( i ) d m s o ，( c o o h ，e t 3 n ；( i i ) c h 3 p p h 3 b r , b u l i ；( c ) o s 0 4 ，n m n o 图1 2 2 6 w i t t i g 反应增长碳链制备甘露庚醛糖 有机合成新方法的应用极大地丰富了庚醛糖的合成方法，虽然对反应条件和设备要 求更高，但提高了反应的选择性、产率，简化了后处理过程。 1 2 3 庚酮糖 庚酮糖的合成与庚醛糖相似，早期合成多以h e n r y 反应的方式增长碳链，环境不友 好、选择性差、后处理难度大，不再赘述。庚酮糖分为庚3 酮糖和庚2 酮糖，而庚3 酮糖的合成报道远不及庚2 酮糖丰富，下面仅举个早期合成3 酮糖的实例。l o w e 等 5 l 绪论 博士论文 a t 3 8 1 以果糖为原料，通过异丙叉保护、氧化得到1 位醛基的己酮糖，再通过w i t t i g 反应 增长碳链，官能团转化为二羟基后得到甘露庚3 酮糖( 总得率1 8 ) ( 图1 2 3 1 ) 。 c h 2 0 h b h o l - o h l o h c h 2 0 h h o 一 o e肿一1 一卜o h卜- o h 巴e ：欹o o f 占严c h 2 0 c o c b c h 2 0 h ( a x i ) c h 3 c o c h 3 ，h 2 s 0 4 ；( i i ) d m s o ，d c c ，p y h c l ；( b ) c h 3 p p h 3 b r , n a n h 2 ，n h 3 ( 1 ) ；( c ) a g o c o c f 3 ，1 2 ； ( d ) ( i ) e t n 3 ，m e o h ；( i i ) n a o h ，1 ，4 二氧六环h 2 0 ；( e ) r e x y n - 1 0 1 ( i - i + ) 型树脂，h 2 0 图1 2 3 1w i t t i g 反应增长碳链制备甘露庚3 - 酮糖 金属锡试剂也应用于合成庚2 酮糖。b o l s 3 9 1 报道了应用苄氧甲基三丁基锡试剂在 7 8 、丁基锂作用下，对己糖内酯上的羰基加成，得到庚2 酮糖，产率6 4 ( 图1 2 3 2 ) 。 与格氏试剂苄氧甲基氯化镁类似，苄氧甲基三丁基锡试剂加成后脱苄基即能得到羟基， 实现官能团的转化。 一。= 一h o o h 岬n 碘甲基锂试剂由b e s s i e r e s 和m o r i n l 4 0 1 首先用于糖类化合物的碳链增长上，与其他的 金属试剂一样，反应条件苛刻，无水、无氧、低温。例如，在7 0 下对异丙叉保护的 甘露呋喃糖l ，4 内酯进行加成、水解后得到甘露庚2 酮糖( 总得率约3 0 ) 4 h ( 图 1 2 3 3 ) 。 6 博士论文由廉价单糖合成稀有庚糖和糖苷衍生物 峪。 o b ( a ) c h 2 1 2 m e l i ，p h m e ，- 7 0 ；( b ) k o h ，h 2 0 c h 3 c n ；( c ) h c i ，h 2 0 图1 2 3 3 碘甲基化法增长碳链制备甘露庚酮糖 碳水化合物在水溶液体系中与金属离子的配位作用，已经被广泛而深入的研究【4 2 l 。 近年来，有文献报道了钼酸或钼酸盐催化碳链重排应用于糖类化合物的合成【4 3 一。 h r i c o v i n i o v f i l 4 5 1 以2 ，3 ；5 ，6 - - - 0 异丙叉阿洛呋哺糖为原料，先与甲醛亲核加成引入2 羟甲 基侧链，之后水解脱异丙叉保护，再在钼酸催化下碳链重排，2 位羟甲基迁移到l 位， 实现了从醛糖到2 酮糖的转换，制备得到景天庚酮糖( 图1 2 3 4 ) 。由于该方法存在着 反应时间长的缺点，i - i r i c o v i n i o v , i 又将微波技术应用于该反应，使原本需要数十小时的 反应时间缩短为几分钟，大大地提高了效率m 。该方法简便、绿色，为酮糖的合成提供 了新的途径。 c h o i h o h 2 c 卜o h 1 - - o h ! 卜o h ! b - - o h c h ，o h c h 2 0 h ( a ) a q h c h o ，k 2 c 0 3 ；( b ) d o w e x5 0 w ( h * ) 型树脂；( c ) 0 2 钼酸水溶液，9 0 图1 2 3 4 钼酸催化法制备景天庚酮糖 1 2 4 庚糖醇 从低碳糖出发制备庚糖醇，和制备庚醛( 酮) 糖一样，碳链增长和官能团转换是无 法回避的两个问题。m a d s e n 等人【4 7 4 8 1 以戊糖为原料，通过w i t t i g 反应增长碳链，然后 对烯键双羟基化，最后还原得到庚糖醇( 图1 2 4 1 ) 。从合成的角度上说，庚糖醇的制 备可以看作庚醛( 酮) 糖羰基还原而得【4 9 】，所以从合成策略上它与前两者有相似之处， 故不再展开叙述。 7 l 绪论博士论文 呲二肿喜 c h 2 0 h c h 2 0 h r = t b u , c h p h 2 ( a ) p h 3 p = c h c 0 2 t b u ( 或p h 3 p = c h c 0 2 c h p h 2 ) ，n a o h ；( b ) o s 0 4 ，n m o ；( c ) n a b h 4 ，a m b e r l i t ei r - 1 2 0 ( f i + ) 型树脂 图1 2 4 1 庚糖醇的制备 1 2 5 稀有庚糖化学合成展望 新的化学合成方法的运用使得稀有七碳糖的制备具有更高的化学选择性、区域选择 性和立体选择性，更符合原子经济性和环境友好型的理念。但是，单就传统合成而言， 糖的多羟基特性使其合成基本上都要经过多步的保护、脱保护，以及繁琐的分离提纯过 程，降低了效率、延长了周期，进而限制了其大量制备和对其生物特性的研究。所以， 我们有理由相信，未来的稀有七碳糖合成同其它糖类化合物的合成一样，应该将化学法 和酶法相结合，同时在保持着现有高选择性的前提下，朝着少保护甚至不保护的方向发 展，就如同上文介绍的金属铟参与下的碳链增长和钼酸配位催化碳链重排的例子一样， 更加的简洁、绿色、高效。 1 3v a l i o l o n e 及v a l i e l o n e 的背景介绍 1 3 1 碳环糖的生物学意义 碳环糖( c a r b a s u g a r ) ，顾名思义即糖分子环上氧原子被亚甲基所取代的一类化合物， 是非常重要的糖类似物之一，特别是最近十几年，随着其重要生物意义的不断发现，更 是引起了极高的关注 5 3 1 。由于与天然糖分子的近似结构，碳环糖分子往往显现出与对 应母糖相似甚至更高的生物活性，如1 9 9 5 年发现的具有抗癌活性物质k r n 7 0 0 0 i s 4 ( a - g a l c e r 图1 3 1 1 a ) ，当该化合物在体内被激活时，释放出两种类型的细胞因子，一 类具有排斥癌细胞的免疫保护功能，而另一类则可通过免疫系统调节来治疗自身免疫性 疾病，二者互为拮抗作用【5 5 1 ，因此不能作为临床药物被使用。许多课题组尝试对其进行 修饰改性，2 0 0 7 年，m o r i 课题组将其中糖片段改换成相应碳环糖结构( 1 地址5 6 图 1 3 1 1 b ) ，然后对此化合物进行生物活性测试，发现其在机体内更加倾向于第一类细胞 因子的释放，从而很好的解决了互为拮抗的问题，并且仍具有高抗癌活性【5 6 1 。 8 博士论文由廉价单糖合成稀有庚糖和糖苷衍生物 al 删7 0 0 0 h ( c h 2 ) 1 2 c h 3 n ho h l ( c h 2 ) 2 3 c h 3 br c a l 5 6 图1 3 1 1k r n 7 0 0 0 及其碳环糖类似物r c a l 5 6 的分子结构 由于改变了原有糖分子中的半缩醛或半缩酮结构，碳环糖分子又对酸性环境及某些 酶代谢过程具有很好的稳定性，使其在治疗糖尿病、癌症及艾滋病等许多医学难题领域 都显示出了显著的药用价值，因此是一类十分重要的潜在先导化合物 5 7 , 5 8 j 。如重要的糖 苷酶抑制剂伏格列波糖( v o g l i b o s e 图1 3 1 2 ) ，现已成功开发为治疗糖尿病的上市 药物f 5 9 1 ；而在抗滤过性病原体、抗真菌和抑制癌细胞方面，1 9 9 7 年从海蛞蝓中分离得 到的p e r i c o s i n ea 1 6 0 l ( 图1 3 1 3 ) ，除在体内有强效抑制p 3 8 8 癌细胞作用外，其对禽流 感病毒也同样具有很好的抗性，目前许多著名课题组都在对其进行合成开发【6 l - 6 3 1 。 h o h 图1 3 1 2 伏格列波糖结构 o h 图1 3 1 3p e f i c o s i n ea 结构 1 3 2 碳环糖的构筑策略和v a l i o l o n e 、v a l i e l o n e 的合成背景 1 3 2 1 碳环糖的构筑策略 自1 9 6 6 年m c c a s l a n d 课题组首次合成出碳环糖畔】，在随后4 0 多年里，有关碳环糖 合成报道层出不穷，有趣的是，其中一些碳环糖新化合物都是先合成后再从天然产物中 发现并确证其生物活性的【6 5 l ，这更加激发了化学家对碳环糖化合物开发的研究兴趣。从 广义上讲，碳环糖合成一般分为两大类，一类是从非糖物质出发，另一类则是选用糖作 为起始原料；而如何高选择性的关环构建c c 键，则是问题的关键。 从糖为原料出发构筑碳环糖优点明显，保持目标产物的手性中心及骨架，原料也相 对易得；从合成的角度上看，关环构建c ，c 键的方式主要有三种方法： 1 利用活泼亚( 次) 甲基1 6 6 , 6 7 】、烯键 6 8 - 7 0 等亲核基团与羰基加成关环构建c c 键； 2 糖上构建双烯，进行r c m 反应( 关环复分解反应) 关环 7 1 - 7 3 1 ； 3 b u 3 s n h 参与下的自由基历程实现糖链关环 7 4 , 7 5 1 。 9 l 绪论 博士论文 1 3 2 2v a l i o l o n e 、v a l i e l o n e 的来源与应用 r i n e h a r t 及其合作割7 q 最早以生物法途径从v a l i d a m y c i na 霉素发酵液中制备、提 取出了一系列重要的碳环庚糖，包括v a l i o l o n e 、v a l i e l o n e 、v a l i d o n e 、v a l i o l a m i n e 、 v a l i e n a m i n e 等( 图1 3 2 1 ) ，这些化合物一经问世【7 7 1 ，作为药物的潜在中间体或先导 化合物很快便引起了合成化学家和药物学家的浓厚兴趣。 o h v a l i o l o n e h h o h v 酊i e l o n e o h v a l i d o n e v a l i d m n y c i na h h 刖h o f o h 图1 3 2 1v a l i d a m y c i na 发酵得到的几种重要化合物 晒o h 以提取得到的v a l i o l o n e 、v a l i e l o n e 为起始原料或单元砌块进行药物的半合成，并 经过大量的筛选和测试，得到了重要的a 糖苷酶抑制剂药物伏格列波糖( v o g l i b o s e 结 构见图1 3 1 2 ) 和阿卡波糖( a c a r b o s e 图1 3 2 2 ) 7 9 , s 0 ，用以治疗i 型和i i 型糖尿 病。 图1 3 2 2 阿卡波糖的结构 1 3 2 3v a l i o l o n e 的化学合成背景 1 0 o h o h 博士论文由廉价单糖合成稀有庚糖和糖苷衍生物 不可否认，在此类碳环庚糖的合成中，生物发酵法的优势明显，绝大多数报道都是 采用v a l i d a m y c i na 霉素发酵液中制备分离得到的 8 1 - 8 3 】，而v a l i e l o n e 和v a l i d o n e 的化学 合成甚至还未见报道。究其原因，生物法相对于化学法的合成格外简洁，高度专一性的 得到v a l i o l o n e