（微生物与生化药学专业论文）胃靶向荧光壳聚糖微球的制备及荧光机理探讨.pdf

学位论文数据集 中图分类号 r 9 学科分类号 5 3 0 6 4 1o 论文编号 lo o l0 2 0 1 112 6 5 密级公开 学位授予单位代码 10 0 1o 学位授予单位名称北京化工大学 作者姓名宋春艳学号 2 0 0 8 0 0 1 2 6 5 微生物与生化药 获学位专业名称获学位专业代码 1 0 0 7 0 5 学 国家自然科学基 课题来源研究方向生物药剂学 金 论文题目胃靶向荧光壳聚糖微球的制备及荧光机理探讨 关键词 胃靶向微球；均一性；p h 敏感性；粘附性；荧光机理 论文答辩日期 2 0 1 1 年6 月3 日论文类型 开发研究 学位论文评阅及答辩委员会情况 姓名职称工作单位学科专长 指导教师 张栩副教授北京化工大学发酵工艺 评阅人1胡涛研究员中科院过程所生物化工 评阅人2王连艳副研究员中科院过程所生物剂型 评阅人3 评阅人4 评阅人5 徽员糊徐家立研究员中科院微生物所微生物学 答辩委员1马光辉研究员中科院过程所生物剂型 答辩委员2张铁锐研究员中科院理化所材料化学 答辩委员3刘春朝研究员中科院过程所微生物代谢 答辩委员4王建军副研究员中科院微生物所微生物资源 答辩委员5 注：一论文类型：1 基础研究2 应用研究3 开发研究4 其它 二中图分类号在中国图书资料分类法查询。 三学科分类号在中华人民共和国国家标准( g b t13 7 4 5 9 ) 学科分类与代码中 查询。 四论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成。 册4叭1 舢4椰77 舢8川-唧y 摘要 胃靶向荧光壳聚糖微球的构建及荧光机理研究 摘要 雷帕霉素是一种由土壤链霉菌分泌的次生代谢产物，属于“三烯 大环内酯类 免疫抑制剂。最新研究发现，雷帕霉素具有控制食欲、 有效调节体重的功能，且雷帕霉素实现该功能的有效作用靶点是在胃 部。但雷帕霉素单独给药时，易引起全身毒副作用，为了有效发挥雷 帕霉素的食欲调节功能，需要使雷帕霉素只在胃部发挥药效，避免进 入系统循环引起全身毒副作用。为了实现这一研究目标，本文拟将构 建新型的胃部靶向药物载体，即以壳聚糖和壳聚糖季铵盐为材料制备 粒径均一、具有一定p h 敏感性和附性的壳聚糖材料的胃靶向微球载 体，用于实现雷帕霉素的胃部靶向给药。主要工作如下： 1 、以壳聚糖和壳聚糖季铵盐为材料、采用快速膜乳化法制备胃 部靶向微球载体。通过单因素多水平实验条件优化，成功制备了粒径 为9 0 0 1 0 0 0m n 均一的胃靶向微球。优化得到的制备条件为：壳聚糖 季铵盐取代度为5 0 ，氨基与醛基摩尔比为l ：1 ，壳聚糖与甘油磷 酸钠的质量比为1 ：3 ，油水相体积比为3 0 ：l ，快速膜乳化的过膜压力 o 3m p a 、过膜次为5 次；微球固化采用如下条件：3 7 下固化1h 后，程序升温至5 0 再固化4h ，固化时的搅拌速度6 0 0 印m 。 2 、利用戊二醛交联的壳聚糖微球具有稳定自发荧光的性质，对 上述构建的新型胃靶向微球载体的p h 敏感性、粘附性进行了定性和 北京化工大学硕t 学位论文 定量考察。研究结果表明所制备的微球在胃部有一定的粘附性，其在 1h 内有约3 0 的微球粘附于胃部，随着胃排空，胃部微球粘附率有 所下降，同时微球在胃部酸性环境中发生降解，有望实现药物在胃部 的有效释放。进一步的胃靶向效果将通过药物包埋后的效果进行确 以o 3 、本部分工作对壳聚糖微球的白发荧光机理进行了阐释，以顺 2 甲基2 丁烯醛和2 氨基2 甲基丙烷为原料，在1 4 无水条件下反 应，并通过傅立叶红外光谱和液质联用技术确认合成了具有一c = n c = c 一结构单元的产物：随后，对合成产物进行了荧光光谱扫描 和激光共聚焦光谱扫描分析。结果表明，所合成的物质与壳聚糖荧光 微球的荧光波长一致，从分子层面阐释了壳聚糖微球白发荧光机理的 主要贡献来源于一c = n c = c 一结构单元。 通过本论文的研究，成功构建了新型胃部靶向药物载体微球，为 雷帕霉素等药物的胃部靶向给药提供了可能；同时并从分子分子层面 对壳聚糖微球的自发荧光机理进行了阐释。 关键词：胃靶向微球；快速膜乳化；均一性；p h 敏感性；粘附性； 荧光机理 a b s t r a c t c o n s t r u c t i o no fa u t o f l u o r e s c e n tc h i t o s a n m i c r o s p h e r e sf o rg a s t r i ct a r g e ta n d m e c h a n i s mo fa u t o f l u o r e s c e n c e a b s t r a c t r 印锄y c i n ，at r i e n e - m a c r o l i d ei m m u n ei n h i b i t o r ，i sas e c o n d a 巧 m e t a b o l i t e sp r o d u c e db y & r 印幻，强弦船矗耀即s c 印记淞r e c e n ts t u d yf o u n d t h a tr a p 锄y c i nc a nc o n t r o l 印p e t i t e ，a n dm r t h e re f r e c t i v e l yr e g u l a t e w e i g h t ，b u tr 印a m y c i n w i l lc a u s es y s t e m i cs i d ee f | f e c t si fi te n t e r e db l o o d c i r c u l a t o 巧s y s t e m b y m e s e n t e r i cv a s c u l a r a b s o 叩t i o n a r e ro r a l a d m i n i s t r a t i o n h o w e v e r ，t h ee 仃e c t i v er e g u l a t i o nf o r 印p e t i t ec o u l db e r e a l i z e do n l yw h e nr a p 锄y c i np l a yd n 培e f j e i c i e n c yi nt h es t o m a c h i n o r d e rt oa c h i e v em i sa i m ，c h i t o s a nm i c r o s p h e r e sw i t hu n i f o m ls i z e ，p h s e n s i t i v i 劬s t r o n gs t o m a c ha d h e s i o nw e r ep r e p a r e di nt h i ss t u d y a n dt h e d e t a i lc o n t e n t sa r ea sf i o u o w s ： 1 1 1 1 ef i r s tp 矾f o c u s e so np r e p a r a t i o no fu 1 1 i f o n n - s i z e dc h i t o s a n m i c r o s p h e r e su s i n gp r e m i xm e m b r a n ee m u l s i f i c a t i o n t h eu n i f o r m s i z e d m i c r o s p h e r e s ( 1 m ) w e r es u c c e s s m l l yp r e p a r e du n d e ro p t i m a lc o n d i t i o n s t h eo p t i m a lc o n d i t i o n sf o rp r e p a l a t i o nu n i f o m l s i z e de m u l s i f i c a t i o no f i i i 北京化工人学硕上学位论文 w ob yp r e s s i n gm e m b r a l l ee m u l s i f i c a t i o nw e r ea sf o l l o w s ：t h ec o m e n t o fq u a t e m i z e dc h i t o s a nw a s5o ，t h em o l a rr a t i oo fa l d e h y d e 伊o u p c r o s s l i n l ( e ra n d 锄i n o 铲o u po fc h i t o s a nw a s1 ：l ，m em a s sr a t i ob e t w e e n c h i t o s a u la n dg l y c e r o l p h o s p h a t ed i s o d i u mw a s1 ：3 ，t h ev o l u m er a t i o b e 觚e e no i lp h a s ea n dw a t e rp h a s ew a s3o ：l ，t r m s m e m b r a n ep r e s s u r e w a so 3 m p a ，a n d 廿1 ep r e s sw a s5t i m e s t h eo p t i m a l s o l i d i f i c a t i o n c o n d i t i o n sw e r ea sf o l l o w s ：t l l ee m u l s i o nw e r es o l i d i f i e db yg pi n 协g e l u n d e r3 7 f o r1 h t h e nt 1 1 et e n l p e r a t u r ew a si n c r e a s e dt o5 0 ，a n d t h eg e lw a s 如r t l l e rs o l i d i f i e d i n t om i c r o s p h e r e sf o r4h ，t h ew h o l e s o l i d i f i c a t i o n p r o c e s sw e r es t i l l r e du n d e r6 0 0 印m 2 t h ep hs e n s i t i v 时a n da d h e s i o nc h a u r a c t e r i s t i c so fc h i t o s a l l m i c r o s p h e r e sw e r eq u a l i t a t i v e l ya n dq u a n t i t a t i v e l ye v a l u a t e de m p l o y i n g t h ea u t o n u o r e s c e mc h a r a c t e r i s t i c so fc h i t o s a l lm i c r o s p h e r e s r s u l t s s h o w e dm o s to f m i c r o s p h e r e sa d h e s i o ni nt h es t o m a c h ，a i l dt h e r ea r e3 0 m i c r o s p h e r e sc o u l da d l l e r eo ns u r f ：配eo fs t o m a c hw i t h i n1ha r e ro r a l a d m i n i s t r a t i o nt or a t s ，2 l r l dt h em i c r o s p h e r e s 砍m e s i o no ns t o m a c hw a s r e d u c e dw i t he m p t y i n go fs t o m a c h i na d d i t i o n ，m o s to fm i c r o s p h e r e s a d l l e s i o no ns t o m a c hw e r ed e g r a d e di ng a s t r i ce n v i r o 珈m e n t t h e s er e s u l t s s u g g e s t e d t h e p r e p a r e dm i c r o s p h e r e sh o l d 伊e a tp o t e n t i a l s t o m a c h t a r g e t e dc a r r i e r 3 t h em i r dp a r tw a sm e c h a n i s mo fa u t o f l u o r e s c eo fm i c r o s p h e r e s i nt 1 1 i sp a r t ，ac o m p o u n d sc o n t a i n i n g c = n c = c w a ss y n t h e s i z e d i v a b s t r a c t b y2 - m e t h y l 2 c r o t o n a l d e h y d ea n d2 一锄i n o 一2 - m e t h y lp r o p a n emt h i s s t u d y i t ss t m c t u r eo f t h i sw a sc o n f i m e db yi n 行a r e ds p e c t r o s c o p y ( f m r ) a n dl i q u i dc h r o m a t o 掣印h y m a s ss p e c t r o s c o p y ( l c - m s ) ，r e s u l t ss h o w e d t h a ta r e l a t i v e l yp u r ec o m p o u n d sw a s o b t a i n e d f u r t h e n n o r e ， t h e f l u o r e s c e n tp r o p e r 眵w a sa n a l y z e db yn u o r e s c e n c e s p e c t r o s c o p ya n d l a s e rs c a l l n i n gc o n f o c a lm i c r o s c o p e ( l s c m ) ，a n df o u n dt h es y n t h e s i s e x a c t l ys h o w e dt h es a m ef l u o r e s c e n tp r o p e r t yw i t hc h i t o s a nm i c r o s p h e r e s t h e r e f o r e ，t h ea u t o n u o r e s c e n c eo fc h i t o s a nm i c r o s p h e r e sc r o s s l i n k e d w i t hg l u t a r a l d e h y d em a i n l yc o n t r i b u t et oc o n j u g a t es t m c t u r eo f c = n c = c 一 t h i st h e s i sc o n s t r u c t e dan e w t y p eo fs t o m a c ht a 玛e t e dm i c r o s p h e r e s s u c c e s s 如l l yw h i c hm a yp r o v i d et a 玛e t e dr e l e a s es y s t e mf o rd r u g ss u c ha s r 印锄y c i n ， a 1 1 d e x p l a i n e d c h i t o s a n m i c r o s p h e r e s a u t o f l u o r e s c e n c e m e c h a n i s mi nt h em o l e c u l a rl e v e l k e yw o r d s ：s t o m a c h t a 玛e t e d m i c r o s p h e r e s ，p r e m i x m e m b r a n e e m l u s i f i c a t i o n ，u n i f o r m 咄p hs e n s i t i v i 坝a d h e s i o n ，a u t o - n u o r e s c e n c e m e c h a n i s m v - 北京化工大学硕士学位论文 v i 目录 目录 第一章绪论1 1 1 靶向微球载体简介1 1 2 常用胃靶向微球载体材料5 1 3 壳聚糖及其衍生物的特点5 1 4 胃部靶向微球载体的研究进展2 1 4 1 漂浮型胃部靶向给药微球载体2 1 4 2p h 敏感型胃部靶向给药微球载体3 1 4 3 粘附型胃部靶向给药微球载体4 1 5 传统的壳聚糖微球制备方法6 1 5 1 乳化交联法6 1 5 2 乳化溶剂蒸发法7 1 5 3 喷雾干燥法7 1 6s p g ( s m r a s up o r o u sg l a s s ) 膜乳化法技术8 1 6 1 常规膜乳化技术1 0 1 6 2 快速膜乳化技术1 0 1 7 微球的质量评价1 1 1 8 立题依据和研究思路1 2 1 8 1 立题依据1 2 1 8 2 研究思路1 3 第二章胃靶向壳聚糖微球载体的构建1 5 2 1 引言1 5 2 2 实验材料和实验方法1 6 2 2 1 实验材料1 6 2 2 2 实验仪器1 7 2 2 3 实验方法1 7 2 2 3 1 材料的选择1 7 2 2 3 2 微球的制备方法1 9 2 2 3 3 实验方案设计1 9 2 2 3 4 微球的洗涤和干燥方法2 0 北京化工大学硕 ：学位论文 2 2 3 5 微球的超临界萃取干燥方法2 1 2 2 3 6 微球粒径分布的测定和表面形貌的观察方法2 1 2 2 3 7 微球z e t a 电势的测定方法2 2 2 3 结果与讨论2 2 2 3 1 壳聚糖和壳聚糖季铵盐比例对微球的影响2 2 2 3 2 壳聚糖季铵取代度不同对微球的影响2 3 2 3 3 交联剂戊二醛用量对微球的影响2 5 2 3 4 交联时间对微球的影响2 6 2 3 5 微球制备条件优化结果2 8 2 4 本章小结2 9 第三章胃靶向药物载体微球的胃靶向效果研究3 1 3 1 引言3 1 3 2 实验材料和实验方法3 2 3 2 1 实验材料3 2 3 2 2 实验仪器3 2 3 2 3 实验方法3 3 3 2 4 胃靶向药物载体微球的p h 敏感性和粘附性的测定3 3 3 2 4 1 模拟胃液的配制3 3 3 2 4 2 载体微球p h 敏感性测定( 体外法) 3 3 3 2 4 3 实验动物和材料准备3 4 3 2 4 4 载体微球粘附性测定( 体内法) 3 4 3 2 4 4 1 定性检测法3 5 3 2 4 4 1 定量检测法3 5 3 3 结果与讨论3 6 3 3 1p h 敏感性测定结果3 6 3 3 2 粘附性测定结果3 7 3 3 2 1 胃部粘附性测定结果3 7 3 3 2 2 小肠部位粘附性结果4 0 3 4 本章小结4 2 第四章壳聚糖荧光微球机理研究4 5 4 1 引言4 5 4 2 实验材料和实验方法4 7 目录 4 2 1 实验材料4 7 4 2 2 实验仪器4 7 4 2 3 实验方法4 7 4 3 结果与讨论4 8 4 3 1 合成产物的薄层色谱测定4 8 4 3 2 高效液相色谱质谱联用分析4 9 2 3 3 合成产物的红外光谱分析5 2 4 3 4 合成产物的荧光分析5 4 4 3 5 合成产物的激光共聚焦分析5 6 4 4 本章小结6 0 第五章结论与展望6 l 研究成果及发表学术论文7 1 作者和导师简介7 3 1 2 2 5 9 沦 一 一 一 一 结 一议 一 一 要 一建 一 一 主 一作 一 一 文点工 卜 一 倒删翩 献 本创今 文 1 2 2 j i 孓i 考 凯 参 致 北京化工大学硕士学位论文 i v 目录 c o n t e n t s c h a p t e r1i n t r o d u c t i o n 1 1 1 砌 r o d u c t i o n o f s t o m a c h t a r g e t m i c r o s p h e r e s 1 1 2m a t e r i a l sf o rs t o m a c h - t a r g tc 枷e r 5 1 3c h a r a c t e r i s t i c so f c h i t o s a n 锄di t sd e r i v a t i v e s 5 1 4w b r kp r o g r e s so fs t o m a c h t a 唱e tm i c r o s p h e r e s 2 1 4 1f l o a t i n gc a r r i e r 2 1 4 2p h - s e n s i t i v 时c a r r i e r 3 1 4 3a d h e s i o nc a 仃i e r 4 1 5t r a d i t i o n mp r 印a r a t i o n 脒纯h o d sf o rc 衄o s 肌m i c r o s p h e r e s 6 1 5 1e m u l s i o n - c r o s s l i n g 虹n gm e t l l o d 。6 1 5 2e m u l s i o n s o l v e n t e v a p o r a t i o n m e t h o d 7 1 5 3s p r a y d 拶i n gm e t h o d 7 1 6s p g ( s h i r a s up 0 r o u sg 1 a s s ) m e m b m et e c h n i q u e 8 1 6 1p i r e c tm e m b r 黜e i n u l s i f i c a t i o n 1 0 1 6 2p r e m i xi n e m b m ee m u s i f i c a l i o n 1 0 1 7q 砌i 够e v a l u a l i o no f m i c r o s p h e r e s 1 1 1 8a i m sa n di d e a s 1 2 1 8 1a i m s 1 2 1 8 i d e 嬲】3 c h a p t e r2d e s i g na n dp r e p a r a t i o no fs t o m a c h - t a r g e tm i c r o s p h e r e s 1 5 2 1l n 臼o d u c t i o n 1 5 2 2m a t e r i a l sa 1 1 dm e m o d s 1 6 2 2 1m a t e a l s 1 6 2 2 2e x p e r i n l e n t 址a p p a r a ：c u s 1 7 2 2 3e x p e 血l e n t a lm e 吐l o d s 1 7 2 2 3 1s e l e c t i o no f m a t e r i a l s 1 7 2 2 - 3 2p 1 e p 删i o nm e t h o do f m i c r o s p h e r s 1 9 2 2 3 3e x p e r i m e n t a ld e s i 朗1 9 2 2 3 4w 瓠1 1 i n ga l l dd r y i n gm e t h o d sf o rm i c r o s p h e r e s 2 0 v 北京化工犬学硕上学位论文 2 2 3 5m e t h o d so fs u p e r c r i t i c a ln u i de x t r a c t i o nd r y i n g 21 2 2 3 6m e t h o d so f s i z ed i s t r i b u t i o na n dm o i p h o l o g y 2 1 2 2 3 7m e t h o d so f z e t ap o t e m i a l 2 2 2 3r e s u l t sa i l dd i s c u s s i o n 2 2 2 3 1e 虢c to f r a t i o nb e t w e e nc h i t o s a na i l dq u a t e m i z e dc h i t o s a l lo nm i c r o s p h e r e s 2 2 2 3 2e 虢c to fq u a t e m i z a t i l ld e g r e eo fc h i t o s a i lo nm i c r o s p h e r e s 2 3 2 3 3e 仃e c to f 锄。蚰to f g l u t a r a l d e h y d eo nm i c r o s p h e r e s 2 5 2 3 4e 虢c to f c r o s s l i n 啦i n gt i m eo nm i c r o s p h e r e s 2 6 2 3 5o p t i m a lp r e p a r a t i o nc o n d i t i o n sa n dr e s u l t so fm i c r o s p h e r e s 2 8 2 4s 1 l 埘【i i l a 巧2 9 c h a p t e r 3t h et a r g e t i n ge v a l u a t i o no fc h i t o s 舳m i c r o s p h e r e s 31 3 1h l _ t i o d u c t i o n 3 1 3 2m a t e r i a l sa i l dm e t h o d s 3 2 3 2 1m a t e r i a l s 3 2 3 2 2e x p e r i m e n t a l 印p a r a ：t u s 3 2 3 2 3 e x p e r i m e m a jm e t h o d s 3 3 3 2 4p h - 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