肿瘤标志物PPT课件.ppt

肿瘤标志物检验,山东大学第二医院张在云,1,内容,概述常用肿瘤标志物肿瘤标志物的应用,2,概述,全世界52亿人口中，每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症。我国癌症的发病率呈上升趋势，恶性肿瘤居城市人口死因的首位。癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80以上。80-90%的癌症得到确诊，仅13的癌症患者能在早期发现。,3,2008年我国卫生事业发展统计公报卫生部统计信息中心,4,肿瘤标志物的定义,肿瘤标志物（TumorMarker，TM）：由肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实肿瘤存在的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。,5,肿瘤标志物的来源,肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。分化紊乱的细胞基因产物，如：异位的ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如细胞角质素片段抗原21-1(Cyfra21-1)，多胺类物质。肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物。,6,肿瘤标志物发展概况,1845Bence-Jones本周蛋白1930ZondekHCG1959Markert同工酶1963AbelevAFP1965Gold&FreemanCEA1969Hubner&Todaro癌基因1975Kohler&Milstein单克隆抗体,7,肿瘤标志物发展概况,1978Herberman提出肿瘤标志物概念1979英国第7届肿瘤发生TM被确认并应用临床生物学和医学会议1980KoprowskiCA19-91981BastetalCA1251981ColcheretalCA72-41984KufeetalCA15-3.,8,评价肿瘤标志物的指标,敏感性(sensitivity)：即某种TM检测肿瘤患者时的阳性率（真阳性/真阳性+假阴性）特异性(specificity)：某种TM在检测非肿瘤患者(包括正常人)时阴性率（真阴性/真阴性+假阳性）阳性预测价值(positivepredictivevalue）：指TM阳性者中肿瘤患者的百分比阴性预测价值(negativepredictivevalue)：指TM阴性的人中非肿瘤患者的百分比,9,标志物的含量变化与肿瘤的生长、消退、转移有直接比例关系，可协助肿瘤的分期和预后的判断。特异性高，能比较明显地区别肿瘤与非肿瘤。敏感性高，100%能在极早期发现肿瘤，不漏诊。能进行疗效观察：半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。检测方法简便，易推广，成本较低。,理想肿瘤标志物的标准,10,肿瘤标志物的用途,正常人群中的肿瘤筛查肿瘤的早期发现肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期肿瘤疗效的检测肿瘤复发的指标肿瘤的预后判断,11,肿瘤标志物的局限性,1.TM基本上不能对肿瘤定位极少数TM如PSA、甲状腺球蛋白等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。2.通常不能进行确诊因为TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果。但本周蛋白(多发性骨瘤）、AFP（肝癌）、-HCG（绒毛膜癌）和降钙素（C-细胞癌）等有助确诊。,12,3.大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小通常存在关联但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM浓度精确指示各期肿瘤，因为各期肿瘤的TM浓度范围极广，且互相重叠。4.TM浓度术前升高，术后降低，表示这些TM对此肿瘤有预后价值。在病程监测中，TM的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关。,肿瘤标志物的局限性,13,肿瘤标志物的分类,胚胎抗原类标志物：AFP、CEA糖类标志物：CA125、CA15-3、CA19-9、CA50、CA72-4、CA242蛋白类标志物：酶类标志物：NSE、PAP、ALP激素类标志物：HCG、ACTH基因类标志物：Ras,14,常用肿瘤标志物,15,1.甲胎蛋白(AFP),糖蛋白，分子量70kD半衰期在5天左右胎儿肝脏和卵黄囊合成胎儿发育到六周开始出现，出生一周后消失。成人血清中含量甚微。正常值：1030g/L,16,AFP-临床意义,6070的肝癌病人AFP升高凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群,17,AFP-临床意义,诊断肝癌时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎瘤、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常非原发性肝癌引起的AFP升高，一般低于400g/L。3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌及少部分胰腺癌、肺癌、肾癌、白血病患者可出现AFP低浓度的升高。,18,AFP-临床意义,良性病变中的AFP升高一般是散在、暂时的升高肝炎病人，10升高，水平50g/L；肝硬化病人，30升高，水平35U/ml的病人中有95%在第二次手术时仍有肿瘤存在早期复发的监测：75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高,CA125-临床意义,28,正常在胰腺导管、胆道、胃、肠、子宫内膜和涎腺上皮细胞中均有表达是胰腺、胃和肠癌的标志物正常值为37U/ml,4.糖类抗原19-9（CA19-9）,29,CA19-9在胰腺癌中的阳性率最高，是胰腺和较好的标志物，阳性率分别为70%92%。胆管癌、乳腺癌、胃癌、肝癌和结直肠癌的阳性率分别为66.7%、15、25%60%、56%60%，18%58%急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患CA19-9也有可能升高，但很少超过120U/ml，往往是呈“一过性”升高。,CA19-9临床意义,30,5.CA15-3,分子量约为40000的糖蛋白乳腺癌的主要标志物1997年美国FDA批准CA15-3作为/期乳腺癌复发的检测指标。参考值为28U/ml。,31,CA15-3临床意义,乳腺癌患者CA153升高：早期敏感性：60%，晚期敏感性：80%。CA153对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值。乳腺癌的期和期，仅有1020的病人有升高，所以不能用于乳腺癌的早期诊断,32,2019/12/13,33,CA15-3临床意义,肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等也有一定的阳性率。肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢的良性疾病也可出现CA153升高，阳性率一般10%。CA153水平增高的乳腺癌患者发生转移的时间早于CA153正常的患者。,34,6.CA242,与粘蛋白相关的标志物，唾液酸化的糖脂类抗原能同时识别CA50和CA19-9的抗原决定簇。参考值：20kU/L胃肠道癌、胰腺癌、肺癌等均可出现CA724升高533的消化道良性疾病可见有升高,35,CA242-临床意义,6879的胰腺癌、5585的直肠癌、44的胃癌病人CA242高于20kU/L胰腺癌：敏感性7080，特异性90。可用于初筛胰腺癌。肺癌：-非小细胞肺癌：敏感性28.5，特异性95.6。-鳞癌患者CA242水平显著低于非鳞癌患者,36,7.CA50,来自抗直肠腺癌细胞系（COLO205）抗体广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖链结构性质改变，形成CA50。是一种广谱的肿瘤标志物正常参考值：24U/ml,37,消化系统恶性肿瘤：4171的食管癌、4171的胃癌、5870的胆管癌、1478的肝癌和8097的胰腺癌都可见有CA50的升高。诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，DukeA期1943、B期3059、C期和D期为5373的病人可出现CA50阳性。,CA50-临床意义,38,消化系统的良性病变：胆管和胰管炎症、结石、肝病常见CA50异常升高。CA50和CA19-9具有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性。,CA50-临床意义,39,8.前列腺特异性抗原（PSA）,PSA是前列腺的特异性标志物属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性属于酶类肿瘤标志物，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶的活性正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.55.5g/L）约为血清100万倍正常男性含量小于4g/L,40,前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺损伤都会导致血清PSA升高PSA对前列腺癌具有高度的特异性，总的阳性率8297。一些分化较差的前列腺癌中PSA准确性差，与前列腺酸性磷酸酶（PAP）同时检测，以提高诊断的准确率。,PSA-临床意义,41,PSA-临床应用,早期发现前列腺癌临床分期和预后的判断监测前列腺癌的复发,42,前列腺癌的诊断,43,9.神经特异性烯醇化酶（NSE）,同功酶类肿瘤标志物，主要存在于神经组织和红细胞中在淋巴细胞、平滑肌细胞、肌上皮细胞、肾上皮细胞以及型肺上皮细胞中也有表达正常人血清值为13g/L标本溶血可致NSE血清水平升高,44,NSE-临床意义,NSE可作为小细胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤标志物，敏感度为80，特异性为8090NSE高于正常预示肺癌患者生存期较短；化疗24小时后NSE下降是治疗效果良好的标志。,45,NSE-临床应用,46,神经母细胞瘤和神经内分泌肿瘤及脑损伤时也升高，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90Whims瘤、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤中也可表达。作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%的转移性精原细胞瘤患者血清NSE水平可见升高,NSE-临床意义,47,10.角蛋白抗原21-1（CYFRA21-1）,细胞角蛋白(CK)19主要存在于单层上皮中，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜和肺泡上皮。CYFRA21-1是CK19的可溶性片段，特异性抗体KS19.1和BM19.21当分布有CK19的细胞恶变时，可释放CYF21-1正常时CYF21-1以寡聚物的形式存在，含量极低,48,CYFRA21-1临床意义,肺癌：阳性率47%79.3%，特异性87%95%，准确率83.6%。敏感性：鳞癌76.5，腺癌47.8，小细胞肺癌42.1食管鳞癌：阳性率47%79.3%，敏感性47.9%，准确率66.7%头颈部鳞癌：鼻咽癌（敏感性58.75%）、口腔癌、喉癌、上颌窦癌,49,11.肿瘤特异性生长因子（TSGF）,是数种国际公认的与恶性肿瘤生长相关的糖类物质和代谢物（脂蛋白、酶、氨基酸）的统称。特点：广谱、特异性较高，癌症早期即升高；不能定位正常值：95U/ml,50,TSGF-临床意义,用于食管癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌、胃癌的诊断，其敏感性在80%以上急性炎症、病毒性肝炎、部分自身免疫性疾病如红斑狼疮、类风湿病等，TSGF值会有一过性升高，应间隔35周进行2次3次跟踪复检，以排除一过性升高造成的假阳性,51,12.人附睾蛋白4（HE4）,主要表达于生殖系统上皮，附睾的远端上皮细胞和输精管上皮细胞中。N-糖基化的分泌型蛋白，分子量25X103卵巢癌及子宫内膜癌的标志物,52,HE4-临床意义,卵巢癌：浆液性和子宫内模样癌阳性率90%100%，透明细胞癌50%，粘液性癌10%对早期卵巢癌的敏感性高于CA125联合CA125可提高卵巢癌诊断的敏感度和特异度。子宫内膜癌表达的阳性率90%,53,肿瘤标志物的应用,54,正确应用肿瘤标志物,联合诊断动态检查和观察综合分析正常参考值的确定,55,肿瘤标志物联合应用,肿瘤标志物的现实：1.肿瘤标志物非常之多2.单个标志物的敏感性或特异性偏低，不能满足临床要求。3.理论上和实践上都提倡一次同时测定多种标志物，以提高敏感性和特异性。,56,常用标记组合,肝癌首选AFP、CEA、CA19-9-AFP是原发性肝癌诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的必测指标。-CEA、CA19-9对于继发性肝癌具有良好的诊断率。,57,肺癌非小细胞性肺癌(NSCLC)：CEA、CA19-9、CYFRA21-1、SCC小细胞肺癌(SCLC)：NSE、CEA、CA19-9乳腺癌首选CA15-3和CEA，其他CA19-9、CA125,常用标记组合,58,前列腺癌首选PAP、t-PSA和f-PSA。PSA密度、PSA升高的速率