（光学工程专业论文）皮肤选择性光热解效应与光疗及热损伤的评估方法和技术.pdf

地 a n de f f i c a c yo fs k i nl e s i o n1i g h tt r e a t m e n t ，a n dd e v o t e dt os e v e r a lk e yi s s u e s a sb e l o w f i r s t l y ，t h es u r f a c et e m p e r a t u r e se v o l v i n gw i t ht i m eo ft h ea s i a ns k i n i nv i v o ，w h i c hw e r ei r r a d i a t e db y5 3 2n mp u l s e dl a s e r ，w e r em e a s u r e du s i n g t h e r m a lc a m e r a t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h em a x i m u ms k i ns u r f a c et e m p e r a t u r e s o fi n d i v i d u a la r ed i f f e r e n te v e nu n d e rt h es a m el i g h ti r r a d i a t i o np a r a m e t e r s ， s ot h ec h o i c eo f1i g h tt r e a t m e n tp a r a m e t e r ss h o u l db eb a s e do ni n d i v i d u a l t h eo p t i c a la b s o r p t i o nc o e f f i c i e n t so fi n d i v i d u a la s i a ne p i d e r m i sw e r e d e d u c e db a s e do np u l s e dp h o t o t h e r m a lr a d i o m e t r y s e c o n d l y ，t h ei m p o r t a n tr o l eo fs k i nc o o l i n gi n s k i nl e s i o nl i g h t t r e a t m e n tw a sd is c u s s e d t h et e m p e r a t u r e so fs k i ns u r f a c ea n di ns k i nw e r e m e a s u r e du s i n gt h e r m a l c o u p l e sa n dn u m e r i c a l l ys i m u l a t e d t h er o l eo f p r e c o o li n g b e f o r el a s e r i r r a d i a t i o n ，p a r a l e l c o o li n g d u r i n g l a s e r i r r a d i a t i o na n dp o s t c o o l i n ga f t e rl a s e ri r r a d i a t i o nw e r ea l s oa n a l y z e d t h e r e s u l t ss h o w e dt h a ts k i nc o o li n gc o u l di m p r o v er a d i a n te x p o s u r ea n dp r o t e c t e p i d e r m i s t h i r d l y ，t h el i g h td i s t r i b u t i o na n dt e m p e r a t u r ep r o f i l e si ns k i nw i t h l e s i o ns u c ha sl e gv e i n s ，p h o t o a g i n gs k i n ，w h i c hw e r ei r r a d i a t e db yp u l s e d l a s e r ，w e r en u m e r i c a l l ys i m u l a t e du s i n gm o n t ec a r l oi nc o m b i n a t i o nw i t h ， f i n it ed if f e r e n c em e t h o d ，a n dt h et h e r m a ld a m a g eo fs k i nw a sc a l c u l a t e db a s e d o na r r h e n i u sr a t ep r o c e s s t h er o l eo fi r r a d i a t i o np a r a m e t e r ss u c ha s w a v e l e n g t h ，s p o td i a m e t e r ，p u s ed u r a t i o na n dr a d i a n te x p o s u r ei ni m p r o v i n g lig h tt r e a t m e n te f f ic a c yw a sa ls od is c u s s e d f i n a l l y ，t h et h e r m a ld a m a g eo fm o u s es k i ni r r a d i a t e db y1 0 6 4n mp u l s e d l a s e rw a se v a l u a t e d t h es k i ni m a g e so ft p e f s h gw e r ea c q u i r e du s i n g m u lti p h o t o nm i c r o s c o p y ，a n dt h ei n t e n s it yo ft p e fa n ds h gw a sa l s om e a s u r e d i i i r 福建师范大学龚玮博士学位论文 t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ei n t e n s i t yr a t eo fs h gt ot p e fw a sq u a n t i t a t i v e l y c o n s i s t e n tw i t ht h er a d i a n te x p o s u r e ，a n dc o u l db eu s e dt or e p r e s e n tt h e e x t e n to fs k i np h o t o t h e r m a ld a m a g e k e y w o r d s ：s k i no p t i c s ：s e l e c t i v ep h o t o t h e r m o l y s i s ：s k i nl e s i o n ：n o n a b l a t i v e 1i g h tt r e a t m e n t ：s k i nc o o li n g ；p h o t o t h e r m a ld a m a g e ：m u l t i p h o t o nm i c r o s c o p y ； i v ， ， 一 “ p 叶i 文文摘 中文文摘 皮肤选择性光热解效应( s e l e c t i v ep h o t o t h e r m 0 1 y s i s ) 旨在利用皮肤病损组 织对某一特定波长光辐射的选择性吸收特性，将吸收的光能转化为热能，并将热能 限制在病损组织内，实现特异性热凝固皮肤病损目标而不损伤正常组织的光治疗目 的。本文对实现黄色人种皮肤病损选择性光治疗的若干关键问题展开研究，致力于 皮肤光辐照参数的优化选择以提高治疗的有效性并减少不必要的热损伤。 在第一章中，首先【日i 顾了激光在皮肤外科中的应用，激光与生物组织的热效应 以及光热效应的研究内容和方法。其次综述了皮肤选择性光热解效应的历史和发展 概况以及皮肤病损选择性光治疗的研究现状。最后阐述了本论文选题的目的和意义 以及完成的主要工作。 在第二章中，系统总结了皮肤的层状光学模型和光学性质。由于黑色素对“光 学治疗窗口”波段的光辐射具有较强的吸收，而且不同个体表皮中的黑色素含量极 不相同，因而皮肤表皮的光学吸收系数差别很大，是实现皮肤病损选择性光治疗的 关键制约冈素。指出确定个体表皮光学吸收系数对于光疗中选择个性化的辐照参数 具有重要意义。 在第三章中，提出一种在无损光剂量下实验测量黄色人种皮肤表皮光学吸收系 数的方法。利用红外热像仪实验测量了5 3 2 n m 脉冲激光辐照活体黄色人种皮肤表面 的温度场分布，基于脉冲光热辐射度量术并利用所测量的实验数据推导了皮肤表皮 光学吸收系数。实验结果表明，在完全相同的光辐照参数下，不同个体之间的表面 温度差别很大，冈此应该针对不同个体选择优化的光治疗参数。为进一步开展黄色 人种皮肤病损激光治疗数值模拟研究提供了参考数据。 在第四章中，对实现皮肤选择性光治疗的关键手段即皮肤冷却展开研究。本章 总结了接触冷却和制冷剂喷雾式冷却两种皮肤冷却方法。实验测量并数值模拟了接 触冷却条件下离体猪皮肤组织表面和内部的温度场分布。通过数值模拟激光辐照前 预冷却，激光辐照过程中平行冷却和激光辐照后继续冷却过程皮肤中的温度场分布， 评价了冷却在光疗中对皮肤表皮的保护效应。结果表明采用皮肤冷却可以有效提高 光治疗的辐射曝光剂量，减少皮肤表皮的热损伤。 在第五章中，对光老化皮肤非消融性光治疗( 即光子嫩肤) 过程中的光热响应 v 福建师范人学龚玮博十学位论文 展开研究。分析了不同光束形状在光子嫩肤中的作用。研究了结合动态冷却前提- 卜， 波长为1 3 2 0 ，1 4 5 0 和1 5 4 0 n m 近红外脉冲激光辐照皮肤组织体内的温度分布和热损 伤分布。并首次数值模拟了宽光谱强脉冲光在光子嫩肤中的光热响应过程。研究结 果表明在合理选择光辐射波长、辐射曝光时间和曝光剂量，可以在不损伤表皮的前 提下选择性的热凝固特定区域的老化胶原蛋白组织，有助于优化选择皮肤非消融性 光治疗的辐照参数。 在第六章中，探讨了近红外1 0 6 4 n m 脉冲激光对直径较大的畸形血管如静脉曲张 的选择性光治疗作用。虽然5 9 5 n m 的脉冲染料激光已经成功治疗了鲜红斑痣等许多 直径较小的畸形血管，然而对于直径较大的畸形血管如腿部静脉曲张等，一直以来 未取得满意的治疗效果。近年来认为波长较长的近红外激光在皮肤和血液中具有较 深的穿透深度，因而对于直径较大的血管畸形具有更好的治疗效果。本章采用黄色 人种的皮肤表皮光学吸收系数，数值模拟了近红外1 0 6 4 n m 脉冲激光在治疗静脉曲张 时皮肤中的光分布和热分布。对波长、光斑直径、脉冲持续时间和曝光剂量等光辐 照参数在光疗中的作用逐一分析，研究结果对于治疗黄色人种直径较大的血管畸形 时选择光辐照参数具有借鉴意义。 在第七章中，提出了一种基于多光子显微成像技术的皮肤组织光热损伤评估方 法。胶原蛋白和弹性蛋白是皮肤中的主要成份，也是皮肤中产生二次谐波和双光子 激发荧光的主要组织。本章利用胶原蛋白和弹性蛋白对热凝固变性温度的差异，实 验评估了1 0 6 4n m 脉冲光辐照老鼠皮肤的热损伤。采用多光子显微成像技术获得了 脉冲光辐照后皮肤的二次谐波和双光子激发荧光图像，并测量了皮肤中的二次谐波 和双光子激发荧光的信号强度。结果表明，二次谐波与双光子激发荧光的信号强度 比值与辐照曝光剂量存在着定量关系，因而可以用来表征皮肤组织的光热损伤程度。 最后总结了本论文所完成的主要创新成果和研究中的不足之处，并提出了今后 还要继续开展的工作和发展方向。 v i 争、 、 - “ 凡 白 目录 目录 中文摘要i a b s t r a c t i i i 中文文摘v 目录v i i 第一章绪论一：1 第一节光热作用的研究内容1 第二节皮肤选择性光热解效应的提出与研究概况8 第三节选题根据与意义1 4 第四节本文主要工作1 5 第二章皮肤的光学模型与光学性质1 7 第一节皮肤结构与光学模型17 第二节皮肤的光学性质1 9 第三节本章小结2 3 第三章基于p p t r 技术的表皮光学吸收系数测量2 5 第一节引言2 5 第二节脉冲光热辐射度量术2 6 第三节红外测温方法概述3 0 第四节实验材料与方法3 3 第五节结果与讨论3 5 第六节本章小结3 8 第四章光疗中冷却对皮肤保护效应的评价3 9 第一节引言3 9 第二节实验材料与方法4 0 第三节接触冷却下皮肤温度场实验测量与模拟4 2 第四节不同冷却方法比较4 5 第五节本章小结5l v i i 福建师范大学龚玮博士学位论文 第五章光子嫩肤中的光热响应5 3 第一节光子嫩肤的提出5 3 第二节材料与方法5 4 第三节结果与讨论5 8 第四节本章小结6 3 第六章静脉曲张的选择性激光治疗研究6 5 第一节血管畸形激光治疗发展概述6 5 第二节静脉曲张光学模型及其光学特性6 6 第三节数值模拟方法6 9 第四节结果与讨论7 0 第五节本章小结7 9 第七章基于多光子显微术的皮肤光热损伤评估8 1 第一节组织热损伤评估研究概况8 1 第二节多光子显微术8 2 第三节实验材料与方法8 5 第四节结果与讨论8 7 第五节本章小结9 0 第八章结束语9l 参考文献9 3 攻读学位期间承担的科研任务与主要成果1 0 9 致谢l l1 个人简历113 一 。 p f 懂 7 城 第一章绪论 第一章绪论 激光技术是激光皮肤外科发展的基础。1 9 6 3 年，在m a i m a n 第一次报道激光辐 射后仅仅2 年时间，后来成为国际激光医学学会主席的g o l d m a n 教授就开始研究将激 光用于治疗皮肤病损瞳3 1 。随着激光技术的发展，c o ：激光，a r + 激光，n d ：y a g 激光和 e r ：y a g 激光等相继出现。几乎每一种新波长激光器的出现或激光技术的更新，都会 引起人们对其在皮肤外科应用价值的研究热潮，进而激光在皮肤外科中的应用范围 得到不断拓展。特别是近年来，随着光导纤维技术和脉冲锁模技术的进一步发展， 激光技术已经为解决皮肤科许多棘手的病症提供了可能。例如，鲜红斑痣等血管性 皮肤病损，早期采用冷冻，x 射线或化学等方法进行治疗均未取得成功，皮肤科医生 往往束手无策，只能劝说患者接受现实放弃治疗。如今，采用激光治疗鲜红斑痣已 有许多成功的范例h 。6 3 。激光己广泛应用于治疗色素性和血管性皮肤病损。时至今日， 皮肤病损的激光治疗研究仍然是皮肤外科乃至生物医学光学领域发展最为迅速的方 向之一7 1 。 然而，任何事物都具有其两面性。皮肤病损的激光治疗也不例外。鲜红斑痣的 激光治疗虽然有许多成功的范例，但也留下不少惨痛的教训。例如在早期鲜红斑痣 的激光治疗中，常用输出功率为1 - 2 0 w ，波长为4 8 8 5 h 5 1 4 n m 的a r + 连续激光。虽然所 选波长处于血红蛋白的吸收峰附近，但却忽略了表皮黑色素对所选波艮光辐射也有 强烈吸收的事实，结果只能是皮肤组织表皮和真皮上层的凝固坏死。而皮肤表皮损 伤，可能出现感染等严重的副作用，甚至留下疤痕。组织学结果与临床实践清晰的 证明了这一点1 。 因此，激光皮肤外科的发展依赖于人们对激光与生物组织特别是皮肤组织相互 作用机理的研究，了解和掌握。对激光与皮肤组织相互作用机理，特别是选择性光 热解效应的研究，将进一步促进现有激光医疗系统的提高和完善，同时也将对激光 技术的发展提出新要求。 第一节光热作用的研究内容 就目前而言，激光与生物组织的相互作用主要分为五种类型，即光热作用，光 化学作用，光消融，等离子体诱导消融和光致破裂。1 。其中光热作用是最直接、最 福建师范大学龚玮博士学位论文 直观的一种作用，几乎在所有情况下都会出现，而胃地是激光医学中最常用的作用 类型。对于激光辐照时间超过l g s 的激光辐射而言，光热效应是不可忽视的重要作用。 总的来晚，其它作用损耗的能量与产生热能的能量相比非常小，因而完全可以忽略。 在激光医学中，光热作用常用于凝固或消融病损组织。其研究内容主要可以归 结为光子在生物组织中的传输规律、温度在组织中的传导规律以及组织热损伤的评 估三个方面： ， t 、 1 1 生物组织中的光子传输规律 激光医学的首要任务就是确定一定光辐照条件下生物组织尤其是病损组织对光 子的吸收情况，亦即光能流率的分布，这也是近年来出现的一门新兴学科组织 光学的首要任务。分析理论和传输理论是确定组织体内光能流率分布的两种主要方 法。由于生物组织的复杂性，基于m a x w e l l 方程的分析理论想要求解组织体内的光分 布几无可能。而借鉴中子传输理论，把生物组织理解为大量无规则分布的散射粒子 和吸收粒子，将光在组织中的传输看成要么被弹性散射要么被完全吸收的传输理论 在实践中得到广泛应用。 光在生物组织中的传输理论，在数学形式上可用玻耳兹曼( b o l t z m a n n ) 微分积分 方程来描写，但至今无法得到有实际意义的解析解n 引。在生物组织为强散射或强吸 收情况下，从传输理论发展而来的漫射理论近似应用最为广泛。s v a s s a n d 等n 3 1 采用 漫射理论近似计算了6 0 0 1l o o n m 光辐射在皮肤组织体内的光能流率分布。d i e r i c k x 等n 4 1 采用漫射理论计算了鲜红斑痣血管的热弛豫时间。v a i lg e m e r t 等口剐也采用漫射 理论分析了激光治疗鲜红斑痣的最佳波长。但为了得到漫射方程的解析解，他们将 血管看成是层状的组织，其厚度与血液在皮肤中的比例相关。s h a f i r s t e i n 等6 1 发展 了一种新的漫射理论数值解法，利用有限元方法计算了含畸形血管皮肤组织中的光 能流率分布。其它用于计算组织体内光能流率分布的方法还包括一级散射 一， ( f i r s t 一。r d e rs c a t t e r i n g ) ，k u b e l k a m u n k 理论( k u b e l k a m u n kt h e o r y ) 币口反向 审 倍加法( i n v e r s ea d d i n g - d o u b li n g ) 等0 1 7 。1 9 1 。 然而，上述几种方法都需要在非常极端的限制条件下才能成立。即使是漫射理 论，也只能在生物组织为强散射或强吸收的前提条件下才成立。但如果散射和吸收 作用彼此相当时，漫射方程得出的组织体内光分布与实际情况可能有较大的差别。 - 9 第一章绪论 为此，可以运用蒙特卡罗( m o n t ec a r l o ，m c ) 方法米直接模拟组织中光的传播过程。 根据生物组织的随机离散光学模型，光与组织作用过程可以被看成运动的光子与散 射粒子和吸收粒子碰撞。光子在组织中的传播轨迹如图1 1 所示1 ，光在组织中吸收 和散射，在表面反射，折射或透射，看起来是一种没有规律的随机运动。在组织内 光子运动轨迹每改变一次方向表明发生了一次散射事件。若光子遇到吸收粒子，即 被吸收并消失。 坌 激光 一 “l il， ， li1 空气 拶 冬 l 组织。 l z 吸收 逸出 图1 1 光子在生物组织内随机行走示意图 f i g u r e1 1r a n d o mp a t h so fp h o t o n si nt i s s u e 光子在生物组织中传输的蒙特卡罗模拟经过多年的发展，处理方法和计算流程 已趋向成熟心4 1 。只要知道了生物组织的光学吸收系数，散射系数，各向异性因子 和折射率，利用蒙特卡罗方法就可以准确地模拟光子在皮肤组织中的运动过程。并 进而计算光能流率及其它物理参量在组织体内的分布。由于许多学者己将多数显而 易见的问题解决，此时将蒙特卡罗方法作为工具应用到激光医学的实践过程，对于 促进激光医学的发展具有重要意义。s m i t h i e s 等心司采用蒙特卡罗方法，模拟了圆柱 状鲜红斑痣血管中的光分布。v a ng e m e r t 等啦刚进一步发展了蒙特卡罗方法，将其应 用到具有某种组织解剖结构的鲜红斑痣皮肤中，用以分析皮肤中的光分布。 生物组织吸收的光子绝大部分将转化为热能，并以温度的形式表现出来。因而 一旦确定了组织体内的光能流牢分布，也就确定了由于激光辐照而在组织体内生成 的热源分布。由于生物组织中温度梯度的存在，宏观上热能将以传导的形式在组织 体内传输，在边界上以传导、对流和辐射的形式与周围环境交换能量。如果生物组 织的温度超过某一临界值，就会形成组织的热损伤。 福建师范大学龚玮博七学位论文 1 2 生物组织中的热产生和传输规律 如上所述，生物组织吸收的光子大多数将转化为热能。光致热现象的物理基础 主要表现为：在微观量级，生物分子在振动一旋转带内大量吸收光辐射能量，接着生 物分子发生非辐射的衰变。这一过程可以分为两个阶段。首先，目标生物分子吸收 了光子使自身处于受激状态；接着它与周围环境中的其它分子发生非弹性碰撞，这 样使得处于激发态的目标生物分子失活，同时增加了其它分子的动能。因此在宏观 上，光能转化为动能的直接结果就是生物组织局部温度的升高n 0 2 7 1 。 生物组织内传热、传质以及生物体与环境之间物质和能量的交换过程，是生命 系统最基本的过程之一。生物传热是以一种非常复杂的几乎囊括了导热、对流和辐 射三种传热规律及其与生俱有的新陈代谢和体温调节机制的方式进行的。1 9 4 8 年 p e n n e s 写出了微分形式的生物传热方程，为计算生物体温度分布和进行更细致的生 物传热分析奠定了基础乜姚9 1 ，它的形式是 塑望：v i k v t ( f , t ) i + q 6 + q 。+ s f f ，f ) ( 1 1 ) 们 其中，丁( k ) 表示组织的温度，f ( s ) 是时间，p ( 堙聊3 ) 是组织的密度，c ( j 堙k ) 是 组织的比热，彭( 形m k ) 是组织热导率，q ( w m 3 ) 是代谢项，它反映了局部代谢 引起的化学能向热能的转变，q m ( w m 3 ) 是血流项，它反映了进出控制体的血流所 传输的能量，s ( w m 3 ) 是热源项，表示由于激光辐照而在组织中生成的热能。 有别于p e n n e s 方程，w e i n b a u m 和j i j i 等人啪3 妇发展了一个新的三层传热模型。 这个模型是建立在解剖学及热分析的基础之上的。虽然这一模型的处理是合理的， 但也有其应用上的局限性。s h i t z e r 口习还就血液灌注率、代谢率与组织温度分布之间 的关系进行了探讨。大量的理论和实验研究表明，在所有的模型中，应用最为广泛 也最合适的方程仍然是p e n n e s 方程。 在强激光或脉冲激光辐照下，生物传热方程中的代谢项和血流项对于组织温度 变化的影响非常小，通常情况下可不予考虑，因此生物传热方程可以简化为 印o t ，( f , t ) ：v l k v t ( 尹, t ) l + s ( ( 1 2 ) 7 i 由于生物组织的复杂性，发展了许多简化模型用于计算生物组织对激光辐照所 引起的光热响应。但是这些模型都结合t g r e e n 函数法睇3 书4 1 或数值解法删3 。 皇 k 、 p - 7 0 第一章绪论 在遇到诸如物性不是常数、不规则几何形状、边界条件有非线性的辐射参与等 较复杂的情形时，生物传热方程的分析求解显得无能为力，这时就不得不依赖于数 值求解的方法。在数值求解的众多方法中，以有限差分法和有限元法最为通用。有 限差分法是用差商代替方程中的微商，将微分方程分解为一系列可求解的数值方程， 在给定初始条件和边界条件后，可计算出每个离散点的温度。有限差分方法在求解 不规则几何形状和各向异性组织问题时会受到限制。有限元法的基本方法是将最初 的微分方程改写为积分形式，求解区域被划分成特定形状的有限个小单元，在每个 有限元上的解用简单的多项式给出，将这些解代入积分方程组成一个矩阵方程后求 解。有限元方法可处理复杂的几何结构，可应用于非常物性的组织等，但其求解也 更复杂啪咖。 1 3 皮肤组织热损伤的评估 在激光医学中，光热效应最重要的作用是用来治病。而光热效应过程所表现出 来的温度是一个决定性的参量。不同组织对温度的热响应有所不刚1 0 t 2 7 t4 2 1 。一般而言， 当皮肤表面温度达到4 3 4 4 时，皮下血管扩张，血流速度加快，组织出现轻度水肿。 当温度在4 7 4 8 c 时，即有炎性渗出物潴留在皮下，表皮和真皮分离而形成水泡，皮 肤出现痛感。当温度超过5 0 。c 时，可以观察到酶活性明显地减弱。当温度超过 6 0 7 0 ，包括胶原蛋白在内的结构蛋白会变性。当温度超过7 0 8 0 。c ，核酸会变性， 膜的通透性急剧地提高，破坏组织体的化学浓度平衡。因此，本质上说，任何哺乳 动物的组织加热到7 0 1 0 0 都会造成蛋白变性，产生“凝固坏死”( c o a g u l a t i o n n e c r o s i s ) 。凝固坏死对由于血浆蛋白变性和血管闭合形成的止血非常有用。当温 度超过1 0 0 ，会伴随组织的气化，炭化。快速气化在医学上对组织的切割和消融具 有实用价值。 事实上，温度并不是组织热损伤程度的唯一判据。温度所持续的时间对组织的 热损伤同样起着很重要的作用。m o r i t z 和h e n r i q u e s 3 叫如提出用一个积分参数q 来定 量表征组织热损伤的程度。它定义为分子或细胞的初始浓度c ( 0 ) 与在t 时刻时未被损 伤的分子或细胞的浓度c ( t ) 比值的对数，并表示为： 吣m 研) = l n 器 = p 舢m 肌”) 疵 ( 1 3 ) 其中，r ( j m o l k ) 是普适气体常数，a ( 1 s ) 表示分子碰撞频率因子，t ( k ) 是组织的 福建师范大学龚玮博士学位论文 绝对温度，e ( j m 0 1 ) 代表发生热损伤所需要的激发能。上述计算公式被称为 a r r h e n i u s 方程。由于缺乏实时无损的组织热损伤测量技术，a r r h e n i u s 方程作为一 种组织热损伤的评估方法一直沿用至今。如果知道组织中某一位置的温度变化 t ( x ，y ，z ，t ) 以及在相应温度所持续的时间，就可通过式( 1 3 ) 计算组织中该处的热 损伤程度。 由于生物组织的复杂性和不均匀性等特点，要从实验中得到某一组织a r r h e n i u s 方程系数a 和e 的数值比较困难。通常的做法是将组织切片置于恒定温度的水容器中 进行实验。表1 1 给出了几种组织的a r r h e n i u s 方程系数 4 5 1 。 表1 1 几种组织的a r r h e n i u s 常数 t a b l e1 1a r r h e n i u sr a t ep r o c e s sc o e f f i c i e n t so fs e v e r a lt i s s u e s 为了便于分析组织热损伤过程，由式( 1 3 ) 可得热损伤速率d q d t 的计算公式： 丝噜掣型：么e x p 【一e r t ( x ，j ，z ，f ) l ( 1 4 ) d t 如果定义热损伤速率d q d t 等丁- 1 时的温度为临界温度乙，从式( 1 4 ) 中可 以看出，在低于临界温度时，组织热损伤的速率是可以忽略的。一旦温度高于临界 温度，组织热损伤的速率将呈指数增加。对应于不同的a r r h e n i u s 方程系数，计算 _ ， 第一章绪论 出的相关临界温度见表l - l 所示。 如果进一步将热损伤积分参数q = l 时，亦即仅剩1 e 比例的细胞或分子存活时 定义为组织处于凝固坏死的临界点，那么对应于q l 表示组织发生了不可逆的热损伤，并已经凝固坏死。由式( 1 3 ) 可推导出某一恒定温度条件下组织发生凝固坏死所需要的最短时间，并表示为 2 面蒜 q 5 ) 定义此时的温度死为阈值温度。图1 2 表示根据表1 1 中h e n r i q u e s 和w e a v e r 等 分别给出的皮肤组织a r r h e n i u s 方程系数a 和e 所描述的皮肤组织出现不可逆热损 伤时的阈值温度与所持续时间的关系。 t i m e ，s 图1 2 皮肤组织发生凝固坏死的阈值温度与持续时间的关系 f i g u r e1 2r e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h r e s h o l dt e m p e r a t u r e a n dt i m ew h e ns k i nt i s s u ed e n a t u r e d 在h e n r i q u e s 和m o r i t z 的研究中，他们曾经将q = o 5 时的皮肤热损伤对应于皮 肤开始出现红斑。而将f 2 = 1 0 时的皮肤热损伤对应于二级烧伤，q = 1 0 4 时的皮肤热损 伤对应于三级烧伤3 。由于牛物组织的多样性，即使相同组织也会由于个体差异而 很难得到一个统一的热损伤模型。因此需要详细考察不同组织，提出符合实际情况 的热损伤动态模型。 福建师范大学龚玮博十学位论文 第二节皮肤选择性光热解效应的提出与研究概况 如上所述，光热作用是激光与生物组织相互作用的一个重要类型，在激光医学 中具有广泛应用。在皮肤外科中常用来热凝固皮肤的某些病损组织( 如畸形血管， 老化的胶原蛋白等) ，以达到激光治疗的目的。然而，在上世纪8 0 年代之前，特别是 光热效应应用于皮肤外科的初期，光热作用虽然可以凝固畸形的血管，但过长的光 辐照时间也会造成皮肤表皮和正常组织的非特异性热损伤。对激光治疗参数的选择 主要是基于各种激光临床结果的比较，而4 是对光治疗作用机制、组织光热特性的 了解，也没有考虑到减少不必要的副作用。因而，如何选择性的热凝固病损组织而 不损伤皮肤的表皮层和正常组织，成为必须解决的重要问题。 2 1 选择性光热解效应的提出 1 9 8 3 年，a n d e r s o n 等h 2 3 提出了奠定激光皮肤外科理论基础的基本原理，即皮肤 选择性光热解效应( s e l e c t i v ep h o t o t h e r m o l y s i s ) 。其目的旨在利用不同组织的光 热特性，通过皮肤病损组织对特定波长光辐射短脉冲的选择性吸收，将吸收的光能 转化为热能，并将热能限制在病损组织体内，以实现特异性热凝固病损组织而不损 伤其它正常组织的治疗目的。辐射波长，持续时间和曝光剂量是实现这一。目标最重 要的3 个激光治疗参数。皮肤选择性光热解效应的提出开拓了一条皮肤病损激光治 疗有效性与安全性相统一的新思路。 2 1 1 波长的选择 在皮肤病损的激光治疗中，选择激光波长必须考虑两个重要因素，即所选波长 光辐射在皮肤中的光学穿透深度及病损组织对所选波长光辐射的吸收系数。 首先，所选波长光辐射在组织中的光学穿透深度决定了其所能实现的皮肤病损 治疗深度，亦即选择性光热解效应的作用深度。由于许多的病损组织如畸形血管等 都位于皮肤真皮层中，光辐射在到达皮肤病损前已经被反射，散射和吸收，因此所 选波长光辐射在皮肤中应该有足够的穿透深度，使之可以充分到达病损组织，存在 被病损组织吸收的可能性。光学穿透深度是选择光辐射波长的一个重要考量因素。 光学穿透深度万，表征组织体中光能流率衰减到入射光辐照度的i e 时光所传输的 距离，其值可以由下述公式计算出h 印 万：1 ：一 ( 1 6 ) 3 。【( 1 一g ) ，d - 以j 皇 t 、 气 矿 第一章绪论 其中，心表示皮肤组织的吸收系数，l 。是散射系数，g 是平均散射余弦。根据上述 公式计算出的不同波长光辐射在皮肤中的穿透深度如图1 3 所示n 7 1 。 02 0 04 0 06 0 08 0 01 0 0 0 图1 3 光在皮肤组织中的穿透深度 其次，还必须考虑病损组织对所选波长光辐射具有选择性的吸收。由于皮肤的 各种病损组织常常被真皮层中的正常组织所包围，为了在不损伤正常组织的前提下 对病损组织实现选择性的热凝固，理想条件下应该选择病损组织有最大吸收的光辐 射波长，而表皮黑色素和周围正常组织对该波长光辐射的吸收呈最小。这足因为即 使光辐射有足够的穿透深度，能够充分到达皮肤病损，但如果不能被病损组织选择 性吸收，激光治疗的最终结果只能是正常组织连同病损组织同时被热凝固。因此， 病损组织对不同波长光辐射的特异性吸收性质极其重要。在“光学治疗窗” ( 6 0 0 1 3 0 0 n m ) 的短波界附近，人体皮肤中的主要发色团是血液、黑色素和水等， 它们的吸收谱如图1 4 所示m 3 。血红蛋白有5 4 2 和5 7 7 n m 两个吸收峰，而黑色素在 整个可见光波段都有显著的吸收，但其对光辐射的吸收随波长的增加而逐渐减少。 a n d e r s o n 等h 7 1 曾认为5 7 7 n m 是治疗鲜红斑痣的最佳波长，然而研究表明h 弘5 1 1 ， 5 8 5 6 0 0 n m 的脉冲染料激光在治疗鲜红斑痣时，其临床效果明显要优于5 7 7 n m 。近年 来的研究还表明波长为9 4 0 和1 0 6 4 n m 的近红外脉冲光对于直径较大静脉血管曲张的 治疗效果要好于可见光瞄 5 3 1 。此外，还出现了一种波长在5 0 0 1 l o o n m 之间的宽光谱 强脉冲光源。由于组织对宽光谱光辐射具有某种综合的光热响应，这种光源在治 0 4 2 0 8 6 4 2 _王ltli_qd它co一_碍扫oao臣 福建师范大学龚玮博士学位论文 昌 u 幽 一 。 害 d l n 口 爱 3 0 04 0 0 5 0 0 6 0 0 7 0 0 8 0 09 0 0 1 0 0 0 波长r i m 图1 4 人体皮肤主要色素的光学吸收图 卜黑色素；2 一氧合血红蛋白；3 一脱氧血红蛋白；4 一胆红素 f i g u r e1 4a b s o r p t i o ns p e c t r ao fm a j o rs k i nc h r o m o p h o r e s 1 一m e l a n i n ：2 - h b 0 2 ：3 一h b ：4 一b i1i r u b i n 疗光老化皮肤或血管畸形等方面表现出一定的价值晦7 1 。 上述临床实践表明，由于皮肤组织具有复杂性和多样性的特点，在选择治疗皮 下病损组织光辐射波长时，应综合考虑正常组织与病损组织的吸收和散射特性，尤 其应该充分权衡病损组织和表皮黑色素对光辐射的吸收作用。目前，如何实现病损 组织对特定波长光辐射的选择性吸收仍然是制约激光皮肤外科发展的关键因素。 2 1 2 辐照时间的选择 皮肤病损吸收光辐射能量后会引起温度的升高，形成病损组织和正常组织之间 的温度差异。但如果光辐射持续时间过长，即使病损组织选择性的吸收了光辐射能 量，也会由于热扩散作用，非特异性的热损伤剧围正常组织。因此，不仅要考虑组 织的光学性质，还必须考虑其热学性质。 a n d e r s o n 等h 7 1 提出的组织热弛豫时间( t h e r m a lr e l a x a t i o nt i m e ) 为选择皮肤 病损光治疗的辐照时问提供了依据。为了简单起见，仅考虑忽略轴向热扩散的圆柱 形血管病损热扩散行为。在柱坐标下的血管热扩散方程表示为 瓦3 t 叫窘+ 号等 ( 1 7 ) 瓦2 口【矿+ 7 石) u 川 其中口表示组织的热扩散率。假定上式有高斯型的解，即 哼 ， u l工酉日昏8否il星爱闰爱10蓦 ( 1 8 ) 0 结束时即f = r o 血管的直径。由 ( 1 9 ) 变换时间变量，令，= f 一“，= 0 即代表激光辐照后初始时刻病损组织的温度 分布，则可得 t ( r ，f ) = k 1 【1 “4 删+ 硝2 4 ) e - r 2 ( 4 m + d 2 4 ) 】+ - 瓦 ( 1 1 0 ) 如果将组织热驰豫时间，f ，定义为具有高斯温度分布的病损组织从最高温度 减少其增加值5 0 的时间，即应该满足 r ( ，：o ，f = f ，) ：i 1i r ( ，= o ，= o ) + t s i ( 1 1 1 ) 二 将式( 1 1 1 ) 代入式( 1 1 0 ) 可得不同直径圆柱型血管的热驰豫时间 t ，= d 2 1 6 0 f( 1 1 2 ) 从以上的分析可以看出，如果辐射曝光时间小于病损组织的热驰豫时间，就能 将热能限制在病损组织内，形成病损组织和正常组织间最大的温度差，在正常组织 彳损伤或较少损伤的前提下对病损组织形成特异性的热凝固。在理想的极限条件下， 辐射曝光前后病损组织和周围正常组织的温度变化情况如图1 5 所示h 2 。乃表示辐 射曝光前正常组织和病损组织都处于正常的体温。乃表示辐射曝光过程中，病损组 织的温度开始升高。乃表明在辐射曝光结束时病损组织的温度升高到最大值。此时， 由于病损组织对光辐射的选择性吸收，病损组织迅速升温，而周围正常组织温度不 变。当一个热驰豫时间后，由于热扩散病损组织温度下降至乃，而周同正常组织温 度开始上升。当经过两个热驰豫时间和五个热驰豫时间后，病损组织温度分别降低 至乃和乃，而周围正常组织温度进一步升高。此后正常组织和病损组织温度逐渐趋 向相等至死，并降低至初始体温。由此可见，控制激光的辐照时间，可以有效的降 低由于热扩散形成的正常组织非特异性热损伤。 福建师范火学龚玮博十学位论文 奈l 鲰鹏蛔 、 门 。n e c 麟 至 汹 固 是 t g 勺隅wnvn t a r g e tn o m n a l l l s s u 6 ，i s s u e 图1 5 选择性光热解效应中皮肤组织中的温度分布 f i g u r e1 5t e m p e r a t u r ep r o f il e si ns k i nd u r i n gs e l e c t i v e p h o t o t h e r m o l y s is 不同结构或形状病损组织的热弛豫时问并不相同，对于球形的病损组织来说， 其热弛豫时间表示为m 1 f ，= d 2 2 7 口 ( 1 1 3 ) 对于层状的组织来说，热弛豫时间可以表示为 铲笔 ( 1 1 4 ) 其中，占表示光辐射在组织中的穿透深度。对于多脉冲光辐照过程，b e r n 等旧1 的研 究表明，式( 1 1 4 ) 并不能准确描述组织的热弛豫时间，必须考虑温度的累计效应， 因此将热弛豫时间定义为 驴警 ( 1 1 5 ) 其中m 表示拟合的系数。 组织热弛豫时间概念的提出，对于激光医学来说是一个重大的进步。对于指导 脉冲光辐照过程辐照时间的选择具有重要的意义。 2 1 3 辐射曝光剂量的选择 皮肤病损吸收光辐射能量并将其转化为热能后会引起皮肤病损温度升高，以达 到热凝固皮肤病损的目的。皮肤病损升高的温度可由下述公式 第一章绪论 a t ：l i e( 1 1 6 ) v p c 计算出。上式中，丝表示皮肤病损吸收的光辐射能量，p 是组织密度，c 是比热， 矿是体积。因此到达病损组织的光能流率可以通过选择性热凝固皮肤病损所需的温 度增量丁及其组织参数求出。 2 2 研究概况与新进展 皮肤选择性光热解效应奠定了脉