药物性肝损害PPT课件.ppt

病例分享,刘金波心内科,1,一般情况,姓名:曲某出生地:山东性别:男职业:在职年龄:44岁入院时间:2017-12-0114:20民族:汉族记录时间:2017-12-0114:39婚况:已婚病史陈述者:患者本人发病节气:小雪,2,主诉：反复胸闷、憋气1年，加重5小时。现病史：患者本次以“冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压”收入院，经降压、扩血管、改善心脑血供后好转出院。患入院前患者长期服用富马酸比索洛尔5mgqd，乐喜林10mgqd。,3,既往史：既往高血压病史3-4年，现口服“氨氯地平5mgqd”降压；高脂血症病史。曾因右手食指软骨瘤行手术治疗。因结肠息肉行结肠镜治疗。否认输血史及重大外伤史。否认药物及食物过敏史，预防接种史不详。,4,个人史、婚育史、家族史：吸烟史20余年，平均每日10支。饮酒史20余年，啤酒5瓶/日。无冶游史。适龄结婚，育有1子，孩子及配偶均体健。父亲死于心肌梗死，母亲高血压病史。,5,体格检查T:36.3，P:60次/分，R:16次/分BP:140/80mmHg一般情况：全身皮肤粘膜无黄染、巩膜无黄染，口唇微绀，双肺呼吸音低，双肺未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心率60次/分，律齐，心音可，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹软，全腹部无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音未叩出。肠鸣音正常。肛门、直肠、外生殖器未查。脊柱、双下肢无畸形，双下肢无凹陷性水肿。,6,辅助检查2017-12-01心电图：1.窦性心律2.电轴右偏3.大致正常心电图本院。2017-12-01随机血糖：5.7mmol/l本院。,7,入院诊断,初步诊断：中医诊断：胸痹心痛病（心血瘀阻证）西医诊断：1.不稳定性心绞痛2.冠状动脉粥样硬化性心脏病3.高血压4.高脂血症,8,药物治疗,拜阿司匹灵0.1qn波立维75mgqd可定10mgqn万爽力20mgtid络活喜1片qd康忻5mgbid欣康2mgbid雷贝拉唑20mgqd思密达1包tid法安明5000uihq12h静滴阿魏酸钠,9,入院后检查,入院当天急查：12.1血常规：红细胞:5.611012/L、平均红细胞体积:110.00fL、平均红细胞Hb浓度:290.00g/L、淋巴细胞比率:19.60%、血红蛋白:179.00g/L、红细胞比积:61.70%；凝血机制、D-二聚体未见异常；NT-proBNP、心肌酶谱未见异常。肾功、血电解质：钾:4.30mmol/L、钠:141.80mmol/L、尿酸:448.8mol/L。,10,入院第三天化验结果回示：12.3血生化全套：总胆红素:29.50mol/L、谷氨酰基转移酶:100U/L、谷草转氨酶:45U/L、谷丙转氨酶:53U/L、乳酸脱氢酶:276U/L、肌酸激酶:353U/L、直接胆红素:10.30mol/L、2微球蛋白:1.5mg/L、前白蛋白:414.9mg/L;尿微量白蛋白:31.8mg/L、尿2微球蛋白:0.3mg/L;血型+输血前常规：RhD血型:阳性*、人免疫缺陷病毒抗体:阴性、丙型肝炎抗体:阴性、谷丙转氨酶:53U/L、乙型肝炎表面抗原:阴性、密螺旋体颗粒试验:阴性、ABO血型:O型;粪常规+OB未见异常；,11,头部+胸部CT示：1.颅脑CT平扫未见明显异常。2.左肺下叶炎症，建议临床治疗后复查。3.左侧胸膜增厚、钙化；入院前四天，治疗用药无变化。,12,入院第五天：12.5行冠脉造影：左右冠起源正常，左主干、前降支及回旋支管壁光滑无狭窄，回旋支粗大，TIMI血流III级，右冠管壁光滑，开口狭窄30%，TIMI血流III级。造影应用造影剂为优维显（碘普罗胺注射液）造影后停用波立维、法安明、单硝酸异山梨酯。,13,术后第二天复查：12.6NT-ProBNP、心肌酶未见异常；肝功、肾功、血电解质：总胆红素:24.50mol/L、谷氨酰基转移酶:269U/L、谷草转氨酶:471U/L、谷丙转氨酶:731U/L、直接胆红素:12.40mol/L;血常规：平均红细胞体积:109.90fL、平均红细胞Hb浓度:290.00g/L、淋巴细胞比率:16.20%、血红蛋白:174.00g/L、红细胞比积:59.90%;。尿常规二项未见异常。治疗上停用可定、乐喜林、万爽力、雷贝拉唑。,14,术后第三天：12.7肝功回示：碱性磷酸酶:124U/L、总胆红素:26.30mol/L、谷氨酰基转移酶:319U/L、谷草转氨酶:437U/L、谷丙转氨酶:847U/L、直接胆红素:13.20mol/L。治疗上予还原性谷胱甘肽静滴保肝。术后第四天：12.8治疗上予复方甘草酸苷静滴、易善复口服。停用还原性谷胱甘肽、阿魏酸钠、络活喜。,15,12.9日复查：肝功回示：碱性磷酸酶:128U/L、总胆红素:21.80mol/L、谷氨酰基转移酶:269U/L、谷草转氨酶:94U/L、谷丙转氨酶:490U/L、直接胆红素:9.90mol/L。,16,完善其他检查,颈椎间盘+上腹部CT示：1.颈椎退行性变。2.颈椎曲度稍不良。3.上腹部CT平扫未见明显异常密度，请结合临床；B超结果回示：脂肪肝（轻度）；双侧颈总动脉内膜欠光滑；二尖瓣返流（轻度）；双肾输尿管膀胱前列腺及双精囊腺未见明显异常；左侧股动脉粥样斑块；,17,提出问题,什么原因导致肝酶迅速升高？,18,肝酶升高的常见原因,1、病毒性肝炎这是引起转氨酶高常见的疾病。2、多种药物和化学制剂都能引起转氨酶高，但停药后可恢复正常。3、心脏疾病，如急性心肌梗塞、心肌炎、心力衰竭等，都可引起转氨酶偏高。4、胆道疾病如胆囊炎、胆石症急性发作时，除伴有发热、腹痛、恶心、呕吐、黄疸等情况外，还可引起血胆红素及转氨酶偏高。5、肝硬化与肝重症肝硬化活动时，一般都会出现转氨酶偏高。,19,6、孕妇怀孕期间，胎儿的长大会对孕妇肝脏造成很大负担，从而导致转氨酶偏高。7、某些感染性疾病：流行性感冒、麻疹、血吸虫病、大叶性肺炎、肺结核等病症，也会转氨酶偏高的病因。8、非病理性原因：比如剧烈运动、过于劳累或检查前吃过油腻食物、饮酒、熬夜等，都可能引起轻度转氨酶高。,20,定义,药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。,已知1100多种药物引起DILI,抗肿瘤药物,激素类药物,解热镇痛药,DS,抗感染药物,生物制剂,TCM,心血管药物,NM,代谢性疾病用药,神经系统用药,抗结核药物,HP,21,药物学肝损害的流行病学,我国DILI占住院肝病患者的1%-5%急性肝炎患者的10%占爆发性肝炎患者的12.2%,22,2019/12/13,23,引起DILI的药物,发病机制,药物毒性代谢物肝损害（固有型肝毒性）药物直接肝毒性药物间接肝毒性药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制药物在肝内生物转化肝毒性药物（特异质型肝毒性）超敏反应代谢特异质性,免疫损伤,毒性损伤,发病机制,固有型,释出酶类,26,发病机制,固有型肝毒性特点：短期内（数日）引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型多可预测性,27,发病机制,特异质型肝毒性特点：剂量无关个体敏感性有关很难复制模型引起肝病潜伏期变化大（数月）仅在少数患者产生肝损伤,28,DILI的临床分型,基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。急性DILI占绝大多数，其中6%20%可发展为慢性。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。,29,DILI的临床分型,基于受损靶细胞类型的分型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型,若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”,30,急性DILI的临床表现,临床表现通常无特异性潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月多数患者可无明显症状血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适；淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等；少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现病情严重者可出现ALF或SALF,31,实验室、影像和病理检查,实验室检查ALT、ALP、GGT、Tbil、INR影像超声、CT、MRI、ERCP病理检查,32,何时进行肝脏活检临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排除时停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低怀疑慢性DILI或伴其他慢性肝病（CLD）时长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤,33,诊断和鉴别诊断,诊断成立必须同时具备以下三点：1.用药史；2.肝损伤；3.药物与肝损伤之间的因果关系。,34,诊断和鉴别诊断,需注意排除其他病因所致肝损伤。当有基础肝病存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；当有多种病因存在时，更难诊断DILI。,35,DILI的治疗,基本治疗原则：1.及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；2.应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；3.根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；4.ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。,36,药物治疗,37,DILI的预后,急性DILI预后良好；慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤；胆汁淤积型DILI停药3个月3年恢复；少数患者预后不良；药物性ALF/SALF病死率高。,38,回到病例,肝酶升高前病人应用的药物有：拜阿司匹灵、波立维：极罕见的一过性肝损害伴肝转氨酶升高。万爽力：说明书未写肝脏毒性作用。络活喜：因本品通过肝脏大量代谢，并且肝功能不全患者的血浆清除半衰期（t1/2）为56小时，因此本品用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。,39,康忻：肝异常：罕见肝炎。严重肾功能衰竭（肌酐清除率20ml/min）和严重肝功能异常的患者，每日剂量不得超过10mg。欣康：无。雷贝拉唑：也可有转氨酶升高等肝脏异常表现。思密达：无肝脏损伤。法安明：可见暂时性轻至中度肝转氨酶（ASAT，ALAT）增高。阿魏酸钠：未提及。,40,优维显：肝损伤患者：因为用药后只有2%的碘普罗胺通过粪便清除并且碘普罗胺不发生代谢，所以碘普罗胺的清除不受肝功能损伤的影响。因此不需对肝损伤患者进行剂量调整。不良反应中未提及肝损害。,41,可定：对肝脏的影响：同其它HMGCoA还原酶抑制剂一样，在少数服用本品的患者中观察到剂量相关的转氨酶升高；大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限（ULN）的患者。对肝脏的影响同其它HMGCoA还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。建议在开始治疗前及开始后第3个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正常值上限3倍，本品应停用或降低剂量。,42,吸收：本品口服5小时后血药浓度达到峰值。绝对生物利用度为20%。分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄取