（材料学专业论文）caop2o5na2ob2o3玻璃陶瓷的制备及体外生物活性研究.pdf

中文摘要 生物活性玻璃陶瓷材料是一种力学性能、生物活性和生物相容性非常优异的 材料，长期以来，作为人体硬组织的修复和替代材料为人类健康水平的提高发挥 了重要的作用。组织工程的发展表明高钙磷比的无硅磷酸盐玻璃陶瓷是非常有前 景的一类移植材料。溶胶凝胶法具有制备的材料化学组分均匀、烧结温度低、 材料颗粒小等特点而受到广泛关注，研究表明其更适用于合成高钙磷比的磷酸盐 玻璃。 本文采用溶胶凝胶法制备生物活性玻璃陶瓷前驱体粉末，采用有机泡沫浸 渍法制备多孔支架材料，以c a o p 2 0 5 - n a 2 0 为基础玻璃体系，在c a o p 2 0 5 摩尔比 为1 5 的情况下，研究b 2 0 3 的添加量对玻璃陶瓷相组成、玻璃结构、微观结构和 力学性能的影响，在模拟体液 ( s b f ) n 试其对材料生物活性的影响。 实验结果表明，b 2 0 3 的加入可以提高玻璃结构的稳定性能，抑制析晶，其 以 b 0 3 、 b 0 4 和 p b 0 4 单元进入磷酸盐网络结构，稳定玻璃结构。玻璃经热处 理后可获得多孔结构，析出的主晶相为微米级的1 3 - c a 2 p 2 0 7 ，在加入5 m 0 1 b 2 0 3 的玻璃陶瓷中有少量的c a p 0 3 ( o h ) 析出。加入适量b 2 0 3 可以提高材料的力学性 能，c a o p 2 0 s - n a 2 0 5 8 2 0 3 玻璃陶瓷弯曲强度平均约为4 4 m p a ，可用作小面积的 骨修复材料。 在模拟体液中浸泡2 个月后表明，溶胶凝胶法制备的玻璃陶瓷具有良好的生 物活性。溶液中钙离子浓度在初期呈现上升趋势，之后开始降低，样品降解一段 时间后表面产生了新的物质，经x r d 分析为类羟基磷灰石和羟基磷灰石。添加 5 m 0 1 b 2 0 3 使得玻璃陶瓷降解稳定，溶液p h 值波动较小，3 0 d 后试样表面覆盖 了一层磷灰石。因离子沉积速率不同，玻璃陶瓷的孔壁上优先析出羟基磷灰石。 b 2 0 3 的加入促进羟基磷灰石矿化层的形成，提高了材料的生物活性。添加8 m 0 1 b 2 0 3 会导致晶粒异常长大，材料在降解过程中出现裂纹，力学性能下降。 关键词：钙磷玻璃陶瓷溶胶凝胶法晶化生物活性 a b s t r a c t b i o a c t i v eg l a s s - c e r a m i ci sat y p eo fb i o m a t e r i a l sw i t he x c e l l e n tm e c h a n i c a l p r o p e r t i e s ，b i o a c t i v i t ya n db i o c o m p a t i b i l i t y f o ral o n gt i m e ，b i o a c t i v eg l a s s c e r a m i c h a sp l a y e da ni m p o r t a n tr o l ef o ri m p r o v i n gt h eh e a l t hl e v e lo fh u m a nb e i n ga sab o n e r e p a i r i n ga n dr e p l a c e m e n tm a t e r i a l t i s s u ee n g i n e e r i n gh a ss h o w ng r e a tp r o m i s ea sa v i a b l ea l t e r n a t i v et oh i g hc a o p 2 0 5r a t i op h o s p h a t e b a s e db o n e g r a f ts o l u t i o n s s o l - g e ls y n t h e s i sr o u t ef o rg l a s si sa ne f f e c tw a yt ol o w e rt h es y n t h e s i st e m p e r a t u r e a n dg u a r a n t e eb e t t e rh o m o g e n e i t yo ft h ef i n a lp r o d u c t s i np a r t i c u l a r , i ta p p e a r st ob e m o r es u i t a b l et ot h es y n t h e s i so fc a l c i u mp h o s p h a t eg l a s sw i t hh i g hc a o p 2 0 5r a t i o i n t h i s s t u d y , t h ec a o p 2 0 5 - n a 2 0b a s e dg l a s s - c e r a m i c sp o w d e r sw i t ht h e c a o p 2 0 5r a t i o1 5w e r ep r e p a r e db ys o l - g e lm e t h o da n dt h ep o r o u ss c a f f o l dw e r e o b t a i n e db yd i p p i n gp o l y m e rf o a m si n t ot h ep r o d u c e ds l u r r y t h ee f f e c t so fb 2 0 3 a d d i t i o no nt h eg l a s sm a t r i xs t r u c t u r e ，c r y s t a l l i z a t i o n ，m i c r o s t r u c t u r ea n dm e c h a n i c a l p r o p e r t i e so ft h eg l a s sc e r a m i c sw e r es t u d i e d t h eb i o d e g r a d a t i o no ft h eg l a s s c e r a i c s s w e r ep e r f o r m e di ns t i m u l a t e d b o d yf l u i d ( s b f ) t od e t e r m i n et h e i rb i o a c t i v i t y b e h a v i o u r t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h ea d d i t i o no f1 3 2 0 3c o u l di m p r o v es t a b i l i t yo fg l a s s m a t r i x s t r u c t u r e ，p r o h i b i ti t s d e v i t r i f i c a t i o n f i i rr e s u l t ss h o w e dt h a tp h o s p h a t e n e t w o r kc o n t a i n e d 【b 0 3 ，【b 0 4 】a n d 【p b 0 4 】u n i t ap o r o u sg l a s s - c e r a m i cp r e p a r e db y s o l - g e lm e t h o da n df o l l o w i n gh e a tt r e a t m e n tc o n s i s t e do fg l a s s ys t r u t sa n dm a c r o p o r e s w i t hc r y s t a l l i n ei 3 - c a 2 p 2 0 7 t h em e c h a n i c a lp r o p e r t i e sc o u l db ei m p r o v e db ya d d i n g a p p r o p r i a t ec o n t e n tb 2 0 3 t h ea v e r a g eb e n d i n gs t r e n g t ho fc a o - p 2 0 5 - n a 2 0 - 5 8 2 0 3 g l a s s c e r a m i cs a m p l ew a sa b o u t4 4 m p a b ys o a k i n gi ns b fs o l u t i o nf o r2m o n t h s ，s o l g e lm a t e r i a lh a dg o o db i o l o g i c a l a c t i v i t y t h ec o n c e n t r a t i o no fc a l c i u mi o ni n c r e a s e da ti n i t i a ls t a g ea n dt h e na d e c r e a s ew a so b s e r v e d s o m en e wp h a s e s - - - h y d r o x y a p a t i t e - l i k e ( h a - l i k e ) a n d h y d r o x y a p a t i t e ( h a ) a sd o m i n a n tp h a s e sd e t e c t e db yx r d - - w e r ef o r m e do nt h e s u r f a c eo ft h eg l a s s c e r a m i cs a m p l e sd u r i n gd e g r a d a t i o n a d d e d5 m o l er a t i oo fb 2 0 3 g l a s s c e r a m i c sd e g r a d e ds t a b l ea n dp hv a l u eo fs b fs o l u t i o nf l u c t u a t e dl i t t l e a f t e r 3 0d a y s ，al a y e ro fa p a t i t ew a sd i s p e r s i v e do nt h es u r f a c eo f g l a s s c e r a m i c s b e c a u s e o ft h ed i f f e r e n c eo fi o nd e p o s i t i o nr a t e ，h aw e r ef i r s tp r e c i p i t a t e da tt h ew a l lo f p o r e s s oa d d i t i o no fb 2 0 3c o u l di m p r o v eb i o l o g i c a la c t i v i t y a b n o r m a lg r a i ng r o w t h a p p e a r e di ng l a s s c e r a m i c sw h i c hc o n t a i n e d8 m o l er a t i oo fb 2 0 3a n dc r a c k sw o u l d b ef o r m e dd u r i n gd e g r a d a t i o n k e yw o r d s ：c a l c i u mp h o s p h a t e g l a s s c e r a m i c ，s 0 1 g e l ，c r y s t a l l i z a t i o n ， b i o l o g i c a la c t i v i t y 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫注盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：磷榴签字日期 研年 月二 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权叁盗盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：互誊摘 导师签名： 签字日期：研年 占月2 日签字日期： 街 砷年月2 日 天津大学硕士学位论文第一章绪论 第一章绪论 当今世界己进入改造和创建新生命形态的时代，现代科学技术随着生物技术 与基因工程的发展正孕育着一些重大突破，其中之一就是在不远的将来，除大脑 外，人体所有的组织和器官均可实现人工再生与重建，其技术关键取决于生物医 学材料和组织工程的发展。经过2 0 0 多年的发展，生物材料已经发展成一门新兴 的学科，它的发展与很多科学领域的发展息息相关，包括医学、物理、生物化学、 分析技术等。它不仅仅关系到保护人类的健康，还成为各个国家经济新的增长点。 近2 0 年来生物医学材料和制品持续增长，美国近10 年增长了一倍，日本较 2 0 年前增长了六倍。据1 9 8 8 年美国国家健康统计中心调查，美国已有11 0 0 万 人( 不包括齿科材料) 植入了一件以上的生物医用材料，全球达3 0 0 0 万人以上， 1 9 9 5 年世界生物医用材料市场已达2 0 0 0 亿美元。目前全球大量用于医疗器械的 生物医学材料主要有2 0 种，其中医用高分子1 2 种，金属4 种，陶瓷2 种，其它 2 种。利用现有的生物医学材料，已开发应用的医用植入体、人工器官等近3 0 0 种，主要包括：起搏器、心脏瓣膜、人工关节、骨板、骨螺钉、缝线、牙种植体， 以及药物和生物活性物质控释载体等。 展望未来，高新技术的注入将极大地增强生物材料产业的活力。常规生物医 学材料的应用中所面临的不足，如：人工关节失效的磨损碎屑问题、心血管器件 的抗凝血问题、材料的降解机制问题，评价材料和植入体长期安全性、可靠性的 可靠方法和模型等问题有望得到改善。至1 9 9 7 年底，世界上已有4 0 个企业投入 2 5 0 0 余位科学家从事此领域的研究，年研究经费达4 5 3 亿美元，其中政府投入 1 0 ，研究经费年增长率达2 2 5 。 作为世界人口最多的国家，生物材料的市场潜力十分巨大。有专家认为，我 国有7 7 5 万肢残患者和每年新增的3 0 0 万骨损伤患者需要大量骨修复材料，2 0 0 0 万心血管病患者每年需要2 4 万人工心瓣膜，2 亿至3 亿肝炎患者每年需要3 0 万 个人工肝，肾衰患者每年需要1 2 万个肾透析器。仅“九五期间的国家“复明 计划”，每年即需人工晶体5 万套，国内目前每年消耗介入体内的导管达l 亿多 条，人造关节的需求量也达1 0 0 多万套。 此外，我国生物医学材料产业的智力资源也十分雄厚，一批实验室研究成果 有待扩大产业化生产，特别是国家已将生物医学材料列为“十五 、“二o 一五” 高技术产业化和科学发展规划的重点领域。我国生物医学材料产业有希望发展成 天津大学硕士学位论文 第一章绪论 为国民经济的一个新的增长点，参与国际市场竞争，赶上国际先进水平【】。 1 1 生物材料概述 所谓生物材料也称为生物医学材料，是指以医疗为目的，用于与组织接触以 完成其功能的无生命的材料。生物医学材料通过构建具有一定活性的基体材料， 制备具有生物相容性的器件或器官，实现对人体损害或缺损组织的修复或替代 1 5 - 6 1 。它是研究人工器官和医疗器械的基础，己成为材料学科的重要分支，尤其 是随着生物技术的蓬勃发展和重大突破，生物材料己成为各国科学家竞相进行研 究和开发的热点。 迄今为止，被详细研究过的生物材料已有一千多种，医学临床上广泛使用的 也有几十种，涉及到材料学的各个领域。目前生物医用材料研究的重点是在保证 安全性的前提下寻找组织相容性更好、可降解、耐腐蚀、持久、多用途的生物医 用材料。国家自然科学基金项目“生物医用材料基本科学问题的研究”选定以下 领域作为研究热点：具有诱导组织再生的骨、软骨及肌腱等基底和框架材料的设 计原理和组织诱导机制；赋予材料抗凝血性和生物活性的表面设计和改性原理： 具有特异性识别细胞和血液中致病毒物分子的材料的分子识别规律和机制；能识 别特定( 病变) 组织、器官及细胞受体的靶向型生物活性物质控释体系的材料设 计原理和控释机制；以及材料的制备方法学和质量控制体系的科学基础。我国生 物医用材料的研究虽然取得一些令人瞩目的成果，但整体水平不高，跟踪研究多， 源头创新少。在产业化方面，生物医用材料及其制品占世界市场的份额不足2 ， 主要依靠进口，产品技术结构和水平基本上处于初级阶段。 结合我国国情和学科发展趋势，中国生物材料联合会副主席、南开大学教授 俞耀庭先生提出，我国应该在以下五个方面开展重点研究：一是生物结构和生物 功能的设计和构建原理研究，二是表面界面过程材料与机体之间的相互作 用机制研究，三是生物导向性及生物活性物质的控释机理研究，四是生物降解 吸收的调控机制研究，五是材料的制备方法学和质量控制体系研究。通过上述研 究的开展，将使我国生物材料的研究水平有较大提高，为我国生物医用材料科学 及其产业的发展奠定坚实的基础。 ， 生物材料包括两类：自体移植材料( a u t o g r a f t ) 和异体移植材料( a l l o g r a f t ) 。自 体移植材料是公认的理想的植入材料，但是患者要经受两次手术的痛苦，而且数 量有限。异体移植材料具有自体骨的一些优越的组织特性，但其存在免疫排斥并 有感染免疫缺陷病毒( h i v ) 的可能，而且制样、处理和存储的成本很高，所以应 用受到很大限制。因此发展可替代人体组织的新型生物医用材料是人类的必然要 天津大学硕士学位论文 第一章绪论 求。生物材料作为人体组织的替代和修复材料，由于人体环境的特殊性，对生物 材料提出了一些特殊的要求 7 - s ，主要包括四个方面： ( 1 ) 良好的生物相容性 生物相容性是指生物材料和人体组织接触后，在材料与组织界面间发生一系 列相互作用而最终能够被人体组织所接受的性能，同时材料对人体的正常生理功 能应无不良影响、无毒、无排异反应等| 9 - 1 0 1 。这一点是任何人工生物材料所必须 具备的先决条件。 ( 2 ) 良好的生物力学相容性 生物力学相容性是指植入材料和所处部位的生物组织具有弹性形变特性相 匹配的性质【，。从现象来说，即在负荷情况下，材料与其接触的组织所发生的形 变是否彼此协调。这一性能的重要性在于，植入体在体内所承受的应力必须通过 植入体与组织界面间进行传递，如果两者在应力作用下发生的弹性变形不匹配， 将使植入体发生松动而导致植入失败。因此，植入体材料与植入部位组织的弹性 模量、热膨胀性能及其强度等力学性能应尽量一致。 ( 3 ) 良好的力学性能 如耐磨性、抗疲劳性、抗腐蚀性等。并且几乎不产生磨损碎屑。人体的关节 1 年内要反复承受1 5 x 1 0 6 , - - , 3 5 x 1 0 6 周次且数倍于人体体重的负荷。天然的生物 器官由于生物体的新陈代谢可以较好地解决这一问题，但是人工关节要达到这一 要求就必须要求材料具有足够的疲劳强度。同时，在这样强度的负荷下，如果材 料产生大量的磨屑，极易引起诸如排异反应等很多负效应。 人体骨力学性能指标 1 2 - t 3 j 如表i 1 所示。 表1 - 1 人体骨的力学性能 t a b 1 1t h em e c h a n i c a lp r o p e r t i e so f h u m a nb o n e ( 4 ) 较好的生物结合性能 由于生物体的排异反应使得植入体很容易发生相对移动和下沉，因此生物材 料与周围的组织必须结合良好，如果能最终与人体组织本身生长到一起是最理想 的情况。 。 最早出现的生物材料是医用金属材料，随着人类的进步，生物材料获得了长 足的发展，现在的生物材料主要包括三大类：医用金属材料( b i o m e d i c a lm e t a l l i c 天津大学硕士学位论文 第一章绪论 m a t e r i a l s ) 、医用高分子材料( b i o m e d i c a lp o l y m e r s ) 、医用生物玻璃陶瓷材料 ( b i o m e d i c a lg l a s sc e r a m i c s ) 。 1 ) 医用金属材料：金属材料由于具有较高的机械强度，良好的生物功能性 和生物相容性以及可加工性能，可作为承受应力部位的人工骨、人工关节等材料， 目前依然是骨科最主要的硬组织植入材料。但金属植入物与有机体的亲和性往往 较差，在体液中存在材料腐蚀等问题1 1 4 - 1 6 1 0 2 ) 医用高分子材料：高分子材料具有相对强度高、来源充足、易于加工等 优点，被广泛应用于组织工程领域l 之0 | 。目前常用的高分子材料有：聚酯、聚乙 二醇等。其中，聚酯中常见的为聚脂肪酯，根据主链上碳原子个数的不同可以分 为聚乙交酯( p o l y g l y c o l i ca c i d ，p g a ) 、聚丙交酯( p o l y l a c t i ca c i d ，p l a ) 、聚己内酯 ( p o l y 口c a p r o l a c t o n e ，p c l ) 以及它们的共聚物。这些聚合物具有典型聚合材料的 优良性质：高纯度、方便的加工工艺和良好的机械性能，除此还可以生物降解。 p l a 和p g a 已得到美国f d a 认证，被用于二系列临床应用，包括医用缝合线、 骨修复材料、药物控制释放材料、人工骨及人造皮肤掣2 1 。2 3 1 ，但是此类材料都因 降解产生的乳酸和羟基乙酸等酸性物质而引起局部p h 值下降，从而影响材料的 机械性能，并导致炎症问题。而聚乙二醇有良好的亲水性和生物相容性，但是在 降解和细胞吸附等方面存在不足，所以常常采用嫁接氨基酸、蛋白质或多糖的方 法来改性，使之适宜于用来构建组织工程用的支架材料【2 引。除此以外，还有一种 高分子材料反丁烯二酸酯( p 0 1 y p r o p y l e n ef u m a r a t e ，p p f ) ，为可注射高分子 材料，对伤口的损伤较小，可注射至不规则骨缺损部位，达到骨增强效果。因此 在整形外科和重建外科领域具有广泛的应用前景1 2 引。 3 ) 医用陶瓷材料：生物陶瓷材料在医学上的应用始于18 世纪初，人们首先 将其应用在镶牙技术上，试制成了陶齿。接下来，人们研究出熟石膏可以作为骨 替代材料。1 9 世纪中期，钙磷灰石也被用在骨替代材料上。上世纪7 0 年代，生 物玻璃的发明给生物陶瓷的发展带来了新的契机，生物陶瓷材料得到了极大的发 展，引起了全世界科学家们的关注。 生物陶瓷材料作为一类人工合成的无机生物医学材料，有着非常良好的生物 相容性，植入体内后无明显的排斥反应，与生物组织有优异的亲和性和力学相容 性，且有着良好的物理、化学稳定性，耐腐蚀，具有良好的骨传导性，多数能与 骨形成紧密结合。正因为生物陶瓷材料有着如此优异的性质，所以有着非常好的 市场前景1 2 6 1 。生物材料工业的全球年营业额约为1 2 0 亿美元，其中硬组织的修复 和替换占了2 3 亿，据不完全统计，在世界范围内，已有5 0 万例全髓置换，并且 正以每年近1 0 万例的数目增长。生物陶瓷材料的种类非常繁多，应用较多的为 活性生物陶瓷。其中羟基磷灰石( h y d r o x y l a p a t i t e ，h a ) 是人体和动物骨骼的主要 天津大学硕士学位论文第一章绪论 无机成分，具有良好的生物相容性，可与骨组织发生化学性结合，并可微弱促成 骨生成，从而在临床上广泛应用。除此以外，还有磷酸钙，如多孔的磷酸三钙 ( t r i c a l c i u mp h o s p h a t e ，t c p ) ，促进新骨组织的长入与固定，为早期的骨生长提 供支架【2 。还有些硅酸盐材料如生物玻璃和玻璃陶瓷等。最后还有一类是惰性 生物陶瓷，如氧化铝、氧化锆等，此类材料虽然拥有良好的抗压和抗腐蚀性能， 但是基本上无生物活性，对骨的生长不会起到诱导或传导的作用。 综合以上信息，将各种医用材料的性质进行比较，列于表1 2 。 表1 - 2 医用金属、高分子与陶瓷材料的性质比较 陶瓷 特性金属高分子 生物惰性 生物活性可降解性 成分与骨不同与骨不同与骨不同与骨相似与骨相似 与骨组织结合不不不结合骨置换 溶解离子有溶解增塑剂 毒性一般没有一般没有一般没有 毒 有害 破坏方式一般不断裂难断裂破断破断破断 大( 一般无问 一般较低一般较低 破坏强度中( 要提高) 题) ( 必须提高) ( 必须提高) 弹性模量大小大中中 柔软性延展性有有无无无 抗腐蚀性较差良好良好良好良好 透过性无有无无无 加工性良好良好较好较好 生物相容性良好良好良好 溶解性很小很小很小较小小 1 2 生物活性玻璃陶瓷的综述 1 2 1 生物活性玻璃陶瓷的应用 生物玻璃陶瓷的早期应用主要是在1 2 1 腔方面【2 s ，如用于下额骨替换、牙周炎 治疗、根管填充、骨腔填充等。经过多年的发展现在主要应用于以下几个方面。 天津大学硕士学位论文第一章绪论 1 2 1 1 骨组织损伤的修复 生物玻璃陶瓷在人体组织的作用下，能够在界面发生一系列的反应，形成一 层与人体骨骼无机质相似的羟基磷灰石，与人体硬组织或软组织可达到紧密的结 合，因此它可以用来修复骨组织缺损，生物玻璃陶瓷用于填充骨的腔穴缺损已经 取得了较好的临床效果1 2 9 ，在牙科中的应用也很多，既有用于牙床的填充料，也 有用于牙冠的微晶玻璃。此外，w 玻璃由于与人体组织的结合强度较高，而 且自身的机械强度也较高，因此被用作人工椎间盘材料。但是生物玻璃陶瓷在修 复负载重的长管状骨的临床应用上，其强度和韧性还存在一定的差距，因而其研 究也具有一定的挑战性，一旦获得成功，其科学意义及临床意义也很大【3 们。 1 2 12 药物载体 在感染部位直接持续使用高浓度的抗生素药物是治疗骨及深部软组织感染 的理想的方法，基于这一思想，已有选择生物活性玻璃陶瓷材料作为药物载体的 文献报道【3 0 - 3 3 1 。预先将一些毒性较大或大量服用后容易产生副作用的药物储存在 设计好的载体中，然后进行释药实验，使得所载的药物有效、持续、稳定的向外 释放，若将它们植入到人体的相关部位，就可以起到填充骨缺陷和药物治疗的双 重功效，治疗效果最佳，而且与传统的给药方式相比，具有均匀、长效和节约用 药等特点。因此，生物玻璃陶瓷作为药物载体的研究极具有前景。 1 2 1 3 骨组织工程 骨组织工程这门新学科的历史虽然不长，但已引起了人们足够的重视。它是 将分离的人体的高浓度成骨细胞、骨髓基质细胞或软骨细胞，经过体外培养分化 后种植于一种天然或人造合成的，具有良好生物相容性并可被人体逐步降解吸收 的细胞支架或称细胞外基质中【3 4 】。 由于生物玻璃陶瓷等无机材料具有良好的生物相容性、可降解性能，并具有 骨传导和骨诱导作用，所以尤其适合于作为骨组织工程的载体。b i t a r l 3 5 1 等人的研 究表明，生物玻璃在植入人体后容易在表面形成非晶态的磷酸钙物质，它可以选 择性地吸收诸如连接蛋白等血清蛋白，这有利于成骨细胞的吸附，而且这种玻璃 材料作为细胞支架有利于促进新骨的生长速度，并且可克服羟基磷灰石陶瓷在临 床上的凝血效果差的缺陷。众多的研究报告预示着生物玻璃陶瓷作为骨组织工程 的载体具有着广阔的应用前景。 1 2 1 4 介入治疗用玻玻陶瓷材料 用固体材料作为介入治疗的载体己有几十年的历史。生物玻璃陶瓷由于具有 天津大学硕士学位论文 第一章绪论 对人体组织无刺激性，无致癌性，且易制成微球、不造成血栓等特点，很适合于 作为介入治疗的载体材料。吴知方教授【3 6 】开发研制的含有f e 3 0 4 的铁钙磷酸盐生 物微晶玻璃，在外界交变磁场的作用下由于磁滞损耗将电磁能转化为热能，从而 达到热磁疗的目的，特别适合骨癌患者的使用。目前热疗法治癌的方法还限于动 物实验阶段，其主要原因是不能测定发热体的温度或控制温度。但是随着科学技 术的发展，热疗治癌在临床上应用具有很大的应用前景。 1 2 2 生物活性玻璃陶瓷的结构和特点 玻璃陶瓷也称为微晶玻璃，由晶相和玻璃相构成，目前在光学、化学、机械、 电磁等领域都得到了广泛应用和发展。玻璃陶瓷是由占绝大多数( 通常在9 5 9 8 间) 的均匀分散的微小晶体( 通常小于l 岬) 和少量的残留玻璃相所组成的一 种复合材料。晶体之间分布着残存的玻璃相，玻璃相把数量巨大，粒度细微的晶 体结合起来鲫。作为生物材料重要组成部分的生物活性玻璃和微晶玻璃具有良好 的生物相容性、生物活性和可加工性，不同于惰性生物陶瓷和可吸收生物陶瓷， 生物玻璃和微晶玻璃是表面活性材料，能与人体骨或软组织形成生理结合。材料 的生物活性取决于组分。 生物活性玻璃一般为c a o s i 0 2 p 2 0 5 系统，部分含有m g o 、k 2 0 、n a 2 0 、 a 1 2 0 3 、b 2 0 3 、t i 0 2 等，玻璃网络中非桥氧所连接的碱金属和碱土金属离子在水 相介质存在时，易溶解释放一价或二价金属离子，使生物玻璃表面具有溶解性， 即为玻璃具有生物活性的基本原因，所以非桥氧所占比例越大，玻璃的生物活性 越高，其结构特点如下1 3 酬： ( 1 ) 基本结构单元磷氧四面体中有3 个氧原子与相邻四面体共用，另一氧原 子以双键与磷原子相连，该不饱和键处于亚稳态，易吸收环境水转化为稳态结构， 表面浸润性好。 ( 2 ) 随碱金属和碱土金属氧化物含量增加，玻璃网络结构逐渐由三维变为二 维、链状甚至岛状，玻璃的溶解性增强，生物活性也增强。向磷酸盐玻璃中引入 a l ”、g a 3 + 等三价元素，可打开双键，形成不含非桥氧的连续结构群，使电价平 衡，结构稳定，生物活性降低。 相对于其他生物材料，生物活性玻璃和微晶玻璃具有以下特征： ( 1 ) 生物活性高。不同的生物玻璃和生物微晶玻璃之所以能在临床上获得成 功，均归因于其能与骨组织形成稳定且高机械强度的界面结合。根据生物材料活 性不同，可将其分为：具有促进骨生长作用( o s t e o p r o d u c t i o n ) 的a 类生物活性材 料如b i o g l a s s r ，植入体内后其表面快速反应并伴随s i 、c a 、p 和n a 离子溶解， 材料的溶解离子产物能在细胞水平上增强骨细胞增殖；只具有骨传导作用 天津大学硕士学位论文 第一章绪论 ( o s t e o c o n d u c t i o n ) 的b 类生物活性材料如合成羟基磷灰石烧结陶瓷，骨沿着其表 面爬行生长。生物玻璃属于a 类生物活性材料，植入人体后骨增殖速度大于或 等于自体骨，其主要原因在于生物玻璃具有促进原始细胞增殖和分裂的显著特征 【3 9 】 o + ( 2 ) 组成的可设计性和性能的可调节性。与单组分材料相比，生物玻璃可 通过改变其成分或微晶玻璃中晶相的种类和含量来调节生物活性、降解性和机械 性能等，以满足不同的临床需求。如在c a o s i 0 2 玻璃系统中引入少量磷，即能 显著提高材料的生物活性；在玻璃相中引入氟金云母和磷灰石相，能提高材料的 可切削性能，并可保持材料的生物活性；通过对b i o g l a s s r 玻璃晶化，虽然材料 的生物活性稍有降低，机械性能却大幅度提高 3 8 - 4 1 1 。 1 2 3 生物活性玻璃陶瓷的分类 1 2 3 1 硅酸盐生物活性玻璃陶瓷 硅氧玻璃的基本结构单元为 s i 0 4 】硅氧四面体，四面体之间是以角相连形成 一种向三度空间发展的架状结构。硅系生物活性玻璃基本是基于c a o s i 0 2 - n a 2 0 体系。当有n a 2 0 加入至u s i 0 2 玻璃中时便使原有的三度空间网络结构发生解聚，玻 璃中硅氧比值发生改变，出现非桥氧，使玻璃性能下降；但当将c a o 加入上述体 系中时，由于c a 的场强比n a 大得多，它能够强化玻璃的结构和限制钠离子活动， 使玻璃的各种性能发生大幅度增强，拓展了其各种应用价值，尤其是生物医学上 的价值。一些含硅的生物活性玻璃或微晶玻璃如b i o g l a s s r 、c e r a b o n e k i i i j a w 生物 微晶玻璃、c e r a v i t a l r 、b i o v e r i t r 可切削生物活性玻璃等已大量用于医学临床。 s i 0 2 - n a 2 0 c a o p 2 0 5 系生物玻璃 ( 4 5s 5 ) 1 4 2 4 4 】是第一种能在生物体内与自然骨 牢固结合的玻璃，具体组成为( 质量分数) ：s i 0 24 5 ，n a 2 02 4 5 ，c a 0 2 4 5 ， p 2 0 56 。该玻璃在组成上的特点有：高钙磷比，s i 0 2 的摩尔含量少于6 0 ，n a 2 0 和c a o 含量较高，所以该类生物玻璃接触水相介质如模拟体液时具有相当高的反 应活性。将这种玻璃植人骨骼的缺损部位后并不生成软组织膜而直接与生物骨骼 形成紧密的化学结合。由于玻璃中含n a 2 0 和c a o 较高，植人体后n a + 和c a 2 + 迅速 溶出，同时体液中h 3 0 + 进人玻璃表面，形成大量的s i o h 基，s i o h 基与人体液 中的c a 2 + 及h p 0 4 2 结合形成非晶态的磷酸钙，随之又向与骨类似的磷灰石转变。 由玻璃溶出的n a + 和c a 2 + 使周围体液中磷灰石成分增加，促进了磷灰石晶核生成。 而一旦晶核形成后，由于体液在通常状态下对磷灰石处于过饱和状态，体液中的 c a ：+ 与磷酸离子即可生成磷灰石。由上述可知，n a + 和c a 2 + 溶出也促进了骨的形 成。 天津大学硕士学位论文第一章绪论 1 9 7 3 年，b r o r n e r 等通过大幅度减少碱金属氧化物的含量，并应用玻璃的微 晶技术，成功制备t n a 2 0 k 2 0 m g o c a o p 2 0 5 s i 0 2 系生物玻璃，其基本成分为 4 8 n a 2 0 0 8 k 2 0 2 9 m g o 3 4 c a o 1 1 7 p 2 0 s 4 6 2 s i 0 2 ( 叭) ，称之为c e r a v i t a l r 微晶 玻璃 4 2 - 4 5 】。这种玻璃既具有s i 0 2 - n a 2 0 c a o p 2 0 5 系玻璃与骨结合的特点，又可避 免较多的n a + 和c a + 长时期溶出后形成强度低的s i 0 2 凝胶层。组成中n a 2 0 含量低， 但经过热处理后玻璃中含较多的磷灰石晶体，这既使玻璃提高了机械强度，又具 有生物活性，将其植物动物体后，与骨缺损部位形成牢固的化学结合。b l e n c k e 等对这种结合做了如下分析：微晶玻璃与骨之间形成软组织，从其周围将微晶玻 璃中的磷灰石溶出，然后在软骨组织中的巨噬细胞长大，它将微晶玻璃表面的残 片吸收，之后巨噬细胞消失，一些特殊的蛋白质附着于微晶玻璃表面，使玻璃表 面的侵蚀现象停止，最后在这蛋白层上形成软骨细胞，进一步形成胶原纤维与 羟基磷灰石晶体。由它们将玻璃与缺损的骨部位形成良好的结合。这种材料可以 应用于受力不明显的骨缺损的填充，例如颚骨的修补，也可以作为骨水泥材料应 用于临床上。 k o k u b o 在1 9 8 2 年开发成功了含3 8 w t 左右的磷灰石( a p a t i t e ) 和2 4 w t 左右硅灰石( w o l l a s t o n i t e ) 的微晶玻璃( 简称w 微晶玻璃) ，其组成 3 4 s 1 0 2 4 4 7 c a o 4 6 m g o 16 2 p 2 0 5 0 5 c a f 2 ，商品名为c e r a b o n e ka w 【制。植入 体内后，因a w - g c 中玻璃相和硅灰石晶相溶解出钙离子和硅离子，其在玻璃表 面形成一层类骨磷灰石结构的c a p 界面层，而磷灰石晶相在a w - g c 与骨组织 的结合中一般不起作用。a w - g c 与自然骨紧密结合，拉伸断裂面位于骨内部， 其生物活性高于羟基磷灰石陶瓷，动物体内实验中a w - g c 颗粒在4 周内就有超 过9 0 的表面为新生骨所覆盖，而羟基磷灰石陶瓷颗粒在1 6 周内表面仅有6 0 被覆盖【4 刀。现有生物活性玻璃商品中，a w - g c 机械性能为最佳，并具有良好的 可加工性。其抗弯强度为2 1 5 m p a ，高于人体密实骨( 1 6 0 m p a ) ，并且几乎是羟 基磷灰石陶瓷( 115 m p a ) 的2 倍。微晶玻璃的高机械性能归因子粗糙的a w - g c 断裂表面和b 硅灰石晶体的析出，这可促使裂纹转向或分支，能有效抑制裂纹扩 张。在体液环境中，因应力侵蚀而引发的裂纹缓慢扩展使a w - g c 的机械性能降 低，但其疲劳速度明显低于母体玻璃和羟基磷灰石陶瓷。有学者研究通过对其进 行z r 离子交换进行表面改性，可进一步降低其疲劳速度。晶相和组分的变化对 a w - g c 系列微晶玻璃的机械性能和生物活性影响显著。在不含c a f 2 的刖w - g c 系统中，随着s i 0 2 的增加和p 2 0 5 的降低，磷灰石晶相含量降低，硅灰石晶相含 量增加，机械性能增强。生物玻璃的活性并不取决于磷灰石晶相的含量，而是取 决于体内环境中表面形成磷灰石层的能力。在a w - g c 体系中引入a 1 2 0 3 ，则会 影响c a 和s i 离子溶解，使材料失活：同时，a l 和m g 离子的溶解也会阻止磷灰 天津大学硕士学位论文 第一章绪论 石形成【4 引。因此，玻璃中溶解的c a 和s i 离子是磷灰石层形成的必需条件。 迄今为止，硅酸盐生物活性材料以玻璃相为主，玻璃陶瓷常以粉末、块体、 涂层和骨水泥等形式应用到临床人体骨缺损修复替换领域，并反映出良好的修复 效果。但是，这些材料仍然存在一些不可忽视的问题，譬如，以4 5 s 5 为代表的生 物活性玻璃材料脆性大，难以加工成块体材料，目前这类材料只能以粉末形式对 骨缺损进行填充修复【7 4 9 1 。以a w 为代表的玻璃陶瓷类材料尽管有较高的力学强 度，但是材料的断裂韧性仅仅达到人体骨皮质的下限，弹性模量则达到人体骨皮 质的1 0 倍以上，与人体骨组织环境的要求相差较大，难以用于承重部位大块骨缺 损的修复，并且这类材料降解性差，材料难以被新骨组织完全修复和替代1 7 。 虽然含硅钙磷生物玻璃具有众多的优点及应用，但是现今其在生物材料领域 的应用却不及磷酸钙玻璃陶瓷，其中一个重要的原因是生物活性玻璃中含有硅的 成分，硅在体内不能降解并且其代谢机理目前不是很清楚，不论生物玻璃在人体 内植入时间的长短，最终这些硅的成分都不可能转化为与人体骨组织类似的物 质。而且日本的n a g a s e 教授在将含硅的钙磷生物玻璃注射进实验用鼠体腹腔中 进行动物实验时发现大量鼠生物体死亡【5 1 】。这一发现引起了大量学者的广泛关 注，继而不含硅的钙磷玻璃体系成为生物活性玻璃的研究热点。 1 2 3 2 磷酸盐生物活性玻璃陶瓷 在磷氧化合物中，只有p 2 0 5 只能形成玻璃，己经证明，和晶态p 2 0 5 一样， 磷氧玻璃的基本结构单元是磷氧四面体 p 0 4 】，和硅氧四面体 s i 0 4 不同的是， 【p 0 4 】四面体的四个键中有一个构成双键( 键长及键能介于单键和双键间) 。通常情 况下，双键氧不能和其它四面体键合，所以 p 0 4 】四面体最多只能和3 个四面体 而不是和4 个四面体相连，这是磷酸盐玻璃粘度小，软化温度低，化学稳定性差 的主要原因 5 2 - 5 4 j 。 加入网络外体r o ( 碱土氧化物) 时，磷酸盐的网络和硅酸盐的网络都发生了 破坏，硅酸盐软化温度下降，热膨胀系数上升，而磷酸盐玻璃随着r o 含量( o 5 0 m o ! ) 的增加，软化温度上升，热膨胀系数下降，表明在磷酸盐玻璃中加入 r o 虽然使磷氧网络断裂，但使结构更趋于强固【5 2 】。文献【5 3 】表明，钙磷酸盐玻璃 ( 含c a 0 4 2 w t 和p 2 0 5 4 9 w t ) 中四分之一的p o 键是7 c 键；减少c a o 含量，则 p o p 键增多，前者说明磷氧四面体的结构并没有改变，后者说明磷氧网络变成 了磷氧长链。在钙磷摩尔比( c a p ) 等于0 5 的偏磷酸盐玻璃中，每个 p 0 4 只和两 个四面体连接，形成磷氧长链结构 5 2 - 5 3 1 。当再增加c a o ，即c a p 比大于0 5 ，链 的平均长度降低，产物为聚磷酸钙；当钙磷摩尔比小于o 5 时，通常认为形成2 3 维网络的单链结构，产物称为过磷酸钙【5 2 】或高磷酸钙。 天漳大学硕士学位论文第章绪论 b u n k e r l s s l 等制备了化学组成为( 5 0 x ) m 2 0 ( x ) c a o 5 0 p 2 0 5 ( m 0 1 ) 的玻璃，m 为l i 2 0 或n a 2 0 ，得出结论是与硅玻璃进行对比发现该体系的玻璃均具有溶解性， 且与玻璃的组成有关，期望制得生物相容性好，细胞毒性低的生物玻璃。m o t o h i r o u 等制备了不同化学组成的c a o p 2 0 5 - n a 2 0 系生物玻璃，分别研究了该体系在去 离子水和模拟体液中的溶解性，同时对该玻璃在人体牙髓