（有机化学专业论文）铁催化的氧杂蒽酮和氮杂蒽衍生物的合成反应研究.pdf

7 1 华东师范大学理学硕士论文 2 0 1 0d i s s e r t a t i o nf o rm a s t e r sd e g r e e u n i v e r s i t yc o d e ：1 0 2 6 9 a p p l i c a t o rn u m b e r ：5 1 0 7 0 6 0 6 0 5 2 e a s tc h i n an o r m a lu n i v e i r o n - c a t a l y z e de f f i c i e n ts y n t h e s i so f t h ex a n t h o n ea n da c r i d i n ed e r i v a t i v e s d e p a r t m e n t ： m a j o r ： r e s e a r c hf i e l d ： t o u t o r ： a p p l i c a t o r ： a p r i l ， 2 0 10 s h a n g h a i 华东师范大学理学硕士论文 华东师范大学学位论文原创性声明 4 i l l illi l l l l l l ll l l l u ll l lq 硼 y 17 4 2 4 5 3 郑重声明：本人呈交的学位论文铁催化的氧杂葸酮和氮杂葸衍生物的合成反应研 究，是在华东师范大学攻读氓舾士( 请勾选) 学位期间，在导师的指导下进行的研 究工作及取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含其他个人已经 发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中作了 明确说明并表示谢意。 作者签名： 日期：j c r 7 移年。罗月，7 日 华东师范大学学位论文著作权使用声明 铁催化的氧杂葸酮和氮杂葸衍生物的合成反应研究系本人在华东师范大学攻读 学位期间在导师指导下完成的硕拂士( 请勾选) 学位论文，本论文的研究成果归华东 师范大学所有。本人同意华东师范大学根据相关规定保留和使用此学位论文，并向主管 部门和相关机构如国家图书馆、中信所和“知网”送交学位论文的印刷版和电子版；允 许学位论文进入华东师范大学图书馆及数据库被查阅、借阅；同意学校将学位论文加入 全国博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和摘要汇编出版， 采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。 本学位论文属于( 请勾选) ( ) 1 经华东师范大学相关部门审查核定的“内部或“涉密 学位论文 ， 于年月日解密，解密后适用上述授权。， ( 2 不保密，适用上述授权。 导师签名本人签名拉垫 “涉密”学位论文应是已经华东师范大学学位评定委员会办公室或保密委员会审定过的学位论 a 即年o s 只ltb 文( 需附获批的 9 5 e e 此外，c a r s t e nb o l m 在铁催化领域做了大量研究工作，2 0 0 8 年，他们第一次 报道了端炔和碘代芳烃在三氯化铁的作用下，直接偶联得到二取代炔的反应 s c h e m e1 1 8 ，不需要任何其他的金属催化剂的参与，得到了高收率的偶联产物。 从而实现了廉价金属催化的s o n o g a s h i r a 偶联【2 1 1 。 f e c l 3 ，d m e d a c s 2 c 0 3 ，p h m e 1 3 5 0 c ，7 2 h s c h e m e1 1 8 7 溯而pi耋 e o 旧 刚 一哈 华东师范大学理学硕士论文 以上的研究工作表明，铁在催化c c ，c - x ( x = o ，n ，s 等) 键的形成反 应过程中有巨大的潜力以及独特的反应性能。铁催化的有机合成反应具有广泛的 发展前景。 我们小组近几年也逐步展开铁催化的有机反应，并且取得了一定成效。 2 0 0 9 年7 月，我i f d , 组报道了三氯化铁催化的分子内区域选择性关环， 实现了铁催化的吡喃衍生物的构建【2 2 】s c h e m e1 1 9 。 2 0 f e c l 3 。2 0p h nh 2 d m f 。1 3 5 0 c 5 h s c h e m e1 1 9 p h 同年1 1 , q ，我们小组研究了三氯化铁催化的烯基碘和端炔的偶联，较高收率 得到目标产物，普适性较好嘲s c h e m e1 2 0 。 飞一 = = 3 0 k nn - j 1 5 f e c | 3 3 0 0 , $ 2 0 0 3 。t ol 110 0 c s c h e m e1 2 0 此外，我们小组成员还研究了铁催化的芳烃醛加成环化反应，较高收率得到 了一系列氧杂蒽类衍生物口4 】s c h e m e1 2 1 。 r ，g 三妗啦 h 、 + 峙j c a t , f e c l 36 h 2 0 t o l ，5 0 - 1 2 0 0 c x = o s a r h 2a r e r l e s ，h e t e r o a r e n e s s c h e m e1 2 1 8 r 1 7e x a m p l e s 4 8 - 9 5 华东师范大学理学硕士论文 在以上这部分工作的基础上，我们提出了这样的问题：在没有外加亲核试 剂的作用下，能否通过铁催化直接发生分子内关环呢s c h e m e1 2 1 7 r 1 9 羚昭 n on u d e o p h i i e c a t f e s c h e m e1 2 1 r 1 r 2 7 经过研究，我们发现，只要催化量的六水合三氯化铁，当量的氧化剂d d q ， 在1 ，2 二氯乙烷溶液中，就可以得到氧杂葸酮，而且普适性好，产率高s c h e m e 1 2 2 。 肜队 c a tf eo x i d a n t s c h e m e1 2 2 l o 在第一部分工作的基础上，我们合成了邻位苯胺取代的芳香醛底物。我们希 望在铁试剂催化作用下能通过类似的反应历程，进一步得到氮杂葸类化合物。经 研究发现，在甲苯溶液中，以三氯化铁为催化剂，吗啉为添加剂，较高收率的得 到了氮杂葸衍生物s c h e m e1 2 3 。 h t 0 1 1 2 0 0 c s c h e m e1 2 3 9 华东师范大学理学硕士论文 第二章铁催化的氧杂蒽酮的合成反应研究 第一节引言 氧杂蒽酮衍生物是合成很多天然有机化合物和医药品的重要中间体。氧杂葸 酮骨架构成了一类有生物活性的化合物的核心结构单元，而这类化合物往往存在 于较高的植物和微生物中，难以获取。在医疗保健方面，此类结构常常用在抗癌、 抗血栓、降血压以及抗细胞毒素等方面。例如普梭草素p s o r o s p e r m i n ) 1 2 5 1 具有 独特的抗癌特性。而3 3 ( 异丙基氨基) 2 羟基丙氧基 氧杂葸酮和3 一羟基氧杂 葸酮在降血压，调节心率方面有特殊功效【2 6 】。 普梭草素( p s o r o s p e r m i n ) o i o v n h 人 i o h 3 - 3 - ( 异丙基氨基) - 2 羟基丙氧掏氧杂葸酮 第二节氧杂蒽酮的合成反应研究进展 鉴于氧杂葸酮骨架重要的药理作用，很多小组对此片段的合成进行了研究， 发展了许多氧杂葸酮衍生物的合成方法。 在多种合成中，运用最普遍最广泛的是氧杂葸的氧化s c h e m e2 1 。 l o 华东师范大学理学硕士论文 s c h e m e2 1 氧杂葸的氧化虽然看起来是最简单最普遍的方法，但是它的原料也是一个相 对复杂的前体。虽然氧化的研究发展层出不穷，从k l q 0 4 c h s 0 4 组合【2 7 】、过氧 叔丁酣2 剐、氧气1 2 9 】一直发展到s i 0 2 c o t s p c 4 - n h p i 3 们，整个研究过程一定程度 上提高了效率，但是不难看出制备过程中要用到高温高压操作，还需要钴、锰等 相对昂贵的金属。 2 0 0 8 年，有文献报道了c s 2 c 0 3 催化的分子内醚化关环，合成氧杂葸酮。由 于氟原子和烷氧基具有相似的离去性能，为了提高反应的选择性，该文章从亲核 取代反应的溶剂效应出发，对溶剂进行了选择，最终提高了反应的选择性【3 l l 。 s c h e m e2 2 。 r = m ep r 1 5c s 2 c 0 3 s o l v e n t s c h e m e2 2 在该反应模式的基础上，2 0 0 9 年有研究小组报道了水相中醚化成环的研究， 使反应条件更温和一些【3 2 1s c h e m e2 3 。 r 1 oo h 兰：里堕塑! ! ! ：里型呈q 皇竺r 1 w a t e r1 0 0 0 c s c h e m e2 3 o 以上研究在一定程度上优化了醚化过程，但是以上反应都是以苯甲酮为反 应前体，显然苯甲酮这个复杂骨架的构建与氧杂蒽酮衍生物的合成直接相关，因 华东师范大学理学硕士论文 此各个研究小组就此做了大量研究。芳基碳和芳基羧酸在浓硫酸作用下，可以实 现偶联【3 3 1 。但是体系副反应较多，产率较低s c h e m e2 4 。 c h 3 竺垄垒， 1 0 0 。c ，1 h c i s c h e m e2 4 c h 3 其次，2 0 0 6 年y u m i k o 小组报道了n 杂环卡宾活化醛基完成偶联，从而实 现了苯的酰基化，方便的在苯环上导入了苯甲酰基【3 4 1s c h e m e2 5 。虽然n 杂环 卡宾在其中起到了很好的活化醛基的作用，但是它需要氰化钠在低温下原位合 成。由于反应位点较多，体系中有副产物产生，苯甲酮收率在2 7 7 0 之间。 经第二步成醚关环，得到目标产物，反应收率仅有1 2 6 5 。 0 2 n r i 洲三动 n a h i d m f 0 0 c 1 h 10 n a o ha q 0 2 n 1 ，制i o x l a ，) n h e 0 2 n r e f l u x , 1 2 h s c h e m e2 5 o 2 7 - 7 0 1 2 名5 在这个合成过程中，n 杂环卡宾起到活化羰基的作用，进而便于邻氟苯甲 醛的进攻，最后通过还原脱掉n 杂环卡宾。由此可见这个过程的实现，n 杂环 1 2 屯 心 古、kc ：l 华东师范大学理学硕士论文 卡宾的活化至关重要。 在金属催化方面，氧杂葸酮骨架的合成也有不少报道，早在1 9 5 5 年就有文 献报道了锌催化的氧杂葸酮衍生物合成1s c h e m e2 6 。 q ? z n c l 2 ，p o c l 3 6 0 0 c w a t e r s c h e m e2 6 7 6 o h 芳炔作为构建杂环化合物的基本单元，近几年也被广泛应用在合成氮杂葸酮 反应中，2 0 0 9 年有文献报道了氟化铯催化的芳炔与邻羟基苯甲醛的4 + 2 加成， 实现了氧杂蒽酮的合成【3 6 】。芳炔的形成是通过邻( - - 甲硅基) 芳基三氟甲磺酸在 氟离子作用下消去一分子t m s o t f 得到s c h e m e2 7 。 ：e 。 竺双+ 该方法方便快捷地一步合成了氧杂葸骨架，而且收率较高，普适性较好。 此外，类似于氧杂蒽氧化生成氧杂蒽酮骨架的方法，研究小组还发展了氧杂 葸醇的氧化。从而更大程度拓展了氧杂葸酮骨架的合成方法和目标分子种类。 2 0 0 1 年，合成通讯报道了这样一篇文掣3 7 1s c h e m e2 8 。发现二碘化钐和六甲基 磷酸酰胺组合使用可以实现苯环碳和羰基碳的偶联，并且得到了稳定的氧杂葸醇 的产物，在此基础上再进一步氧化就得到氧杂葸酮目标分子。 华东师范大学理学硕士论文 m e o o h +r s m l 2 o h c t h f ，h m p a o ( i ) ( c u o t f ) 2 o h c s 2 c 0 3 一 ( i i ) h 3 0 + o h s c h e m e2 8 甸 p d co r o h c k m n 0 4 o o 综上所述，苯环羰基化过程，是研究氧杂葸酮骨架构建的主要热点。不难发 现羰基化过程，或者需要卡宾活化，或者要用到锌、铯或钐等一些贵金属。那么 我们就试图从这个角度出发，希望用铁催化实现苯碳和羰基碳的偶联，进而构建 氧杂葸骨架。 我们小组在铁催化方面已经进行了大量的研究。那么铁催化剂能不能催化 这样的偶联反应呢s c h e m e2 9 7 s c h e m e2 9 o 经过长时间的探索之后，我们发现这样的想法是可行的，我们第一次利用廉 的铁催化实现了氧杂葸酮骨架的合成，在一定意义上拓展了铁金属催化在碳碳 偶联方面的应用。 l 条件探索与优化 第三节结果与讨论 1 4 、文 华东师范大学理学硕士论文 我们以2 一( 4 一甲氧基苯氧基) 苯甲醛的反应作为研究对象，来考虑该分子内 关环反应的最佳条件s c h e m e2 1 0 。 小- 1 a c a t _ - - - - - - - - - - - - - - s o l ，b a s e ，t e m p s c h e m e2 1 0 2 a 队 实验中，我们发现当加入一当量三氯化铁，在甲苯溶液中，保持1 2 0 0 c 1 2 小 时，结果得到两个产物p 1 和p 2 ，经过核磁确定为氧杂葸和氧杂葸酮。据文献报 道，反应过程中生成的中间体氧杂葸醇结构在酸性环境容易发生歧化作用【3 8 】 s c h e m e2 1 1 ，而并不能像二碘化钐和六甲基磷酸酰胺组合催化那样，使产物稳定 得保持在氧杂葸醇结构。 o o p 1 p 2 s c h e m e2 1 1 o 、 为了使产物保持在中间体氧杂葸醇结构，我们在体系中加入了碳酸钾，试图 以碱性环境来稳定中间体，结果不仅没有氧杂葸醇产物出现，而且还不利于p 1 、 p 2 产物的形成，大量原料保留。 反应不能按照我们预先设想的进行，我们就试图从已经完成的歧化反应出发， 将p 1 产物再进行氧化，最后得到目标产物s c h e m e2 1 2 。 华东师范大学理学硕士论文 p 1 s c h e m e2 1 2 o 实验结果列于( t a b l e2 1 ) 最初，我们以甲苯作溶剂，1 2 0 0 c 微回流，三氯 化铁作为铁源，尝试了铁量的影响。表格中我们看到当量铁比催化量铁反应时间 短，产率高。选定当量铁之后，我们又对溶剂，以及各种溶剂适宜的温度进行了 筛选，我们发现，e n t r y 4 和e n t r y l 0 是比较好的反应条件，而在d m f 、t h f 、 d m s o 、n m p 等溶剂中，几乎反应成惰性。同时，我们也看到反应在高温封管 下进行更好。为了进一步将铁做到催化当量，我们进行了进一步尝试，e n t r y l 2 显示在2 0 f e c l 3 、二氯乙烷作溶剂，氮气下1 0 0 0 c 封管，延长反应时间到6 2 小 时，同时得到氧化和还原产物，但仍有大量原料剩余。在其他条件不变的情况下， 我们尝试2 0 f e c l 3 6 h 2 0 ，令人惊喜的是，经过6 2 小时，原料基本反应完全， 总分离收率达到8 0 。 从以上实验结果可以发现，虽然中间体氧杂葸醇发生了歧化反应，一般而言， 氧化产物和还原产物比例相当，但是实验结果显示，除了乙腈溶剂体系，其它有 效溶剂体系中氧化产物总是比还原产物收率高。同时鉴于e n t r y l 2 、e n t r y l 3 的差 异，六水合三氯化铁效果更加显著。 o c a t s o l ，t e m p ，t i m e 1 6 p 2叩 华东师范大学理学硕士论文 t a b l e2 1 1 0 f e c b t o l 1 2 0 。c1 2 h p 1 ：3 1 p 2 ：4 2 21 0 f e c b d m f 1 3 5 0 c 7 hn r 3 4 5 1 0 f e c i b 1 0 f e c b 1 0 f e c b 61 0 f e c b c h 3 c n c h 3 c n t h f o o 8 0 0 c 1 0 0 0 c ( n 2 ) s e a l e dt u b e 7 0 0 c 1 2 h 5 h 5 h p l ：3 8 p 2 ：3 8 p l ：4 0 p 2 ：4 2 n r 1 2 0 0 c 1 2 h p l ：1 麟p 2 ：2 2 7 1 0 f e c b d m s o 1 3 0 0 c 1 1 hn r 81 0 f e c i b n m p 1 3 0 。c 1 0 hn r 9 1 0 f e c l 3 d c e 8 0 0 c 1 1 h 1 2 1 3 1 0 f e c bd c e 1 0 0 0 c ( n 2 ) s e a l e dt u b e 1 0 f e c i b d c m 5 0 0 cm w 2 0 f e c l 3 d c e 2 0 f e ( 苎1 36 h 2 0 d c e 1 0 0 0 c ( n 2 ) s e a l e dt u b e 1 0 0 0 c ( n 2 ) s e a l e dt u b e 5 h 2 0 6 2 h s m 陀m a l n a b o u t3 0 p l ：3 8 p 2 ：5 0 m e s s y p 1 ：1 3 p 2 ：2 泓 s mr e m a i n 6 2 h p l ：3 4 p 2 ：4 8 注：乱这些都是分离收率。 第一步得到氧化还原产物之后，我们进行了第二步的氧化尝试，实验结果列 于( t a b l e2 2 ) 。 1 7 华东师范大学理学硕士论文 t a b l e2 2 、=竺! q 丕塑型 - - - - - - 二= = 二= ：= 二二： d c e ，t e m p ，l i m e r t2 h p 2 i o 注：扎这些都是分离收率。 以上实验说明，d d q 作为氧化剂可以快速、简单、高效得到氧杂蒽酮单一 目标产物，而过氧叔丁醇在该体系中，显示较乱。由于氧化这一步比较简单，所 以我们并没有就此再做更多尝试。 为了使反应更具前瞻性，我们对该体系提出了新的改进，尝试一锅法直接 合成。实验结果列于( t a b l e2 3 ) 。 o c a t ，o x i d a n t _ 。i _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ - - _ - - _ 。_ _ _ _ - - _ - _ _ 。 1 0 0 0 c ( n 2 ) ( s e a l e dt u b e ) d c e ，t i m e 1 8 p 2 i o 华东师范大学理学硕士论文 t a b l e 2 3 e n v y c a tt i m eo x i d a n t y i e l d a f 2 3 4 5 6 7 2 0 f e c l i6 h 2 0 2 0 f e c l 3 6 h 2 0 2 0 f e c l 3 6 h 2 0 5 0 f e c l 2 1 8 c u c i 5 c u 2 0 乾， 6 2 h 6 2 h 2 4 h 6 2 h 6 2 h 6 0 h 1 o d d q 1 0 i b x 1 0 d d q 1 0 d d q 1 0 d d q 1 0 d d q 9 4 3 6 10 4 7 t r a c e t r a c e t r a c e 注：乱这些收率都是柱层析分离得到。 在这次尝试中，我们以t a b l e2 2 中的e n t r y4 和t a b l e2 3 中的e n t r y l 对 比发现，一锅法产率更高。但是当以其它氧化剂代替d d q ，产率较低。在已经 尝试的最好条件下，我们尝试了二氯化亚铁，结果产率较低。同时为了排除铁源 中铜金属的干扰，我们又做了氯化亚铜、氧化亚铜的尝试，结果反应痕量。从而 进一步肯定了六水合三氯化铁作为催化剂独特的优势。 3 2 底物拓展 如下( t a b l e2 4 ) t a b l e2 4 1 a i o 2 0 f e c l 3 6 h 2 0 。1 0 d d q d c e ，1 0 0 0 c t i m e 1 9 i o 华东师范大学理学硕士论文 e n b y s ub s t r a t e p r o d u c t t i m e y i e l d a 惭) 2 3 4 5 6 7 8 l o 4 a 2 b 1 0 6 2 h9 4 3 b 4 b 文囝鼢 7 a 5 b 6 b 7 b 8 b 6 2 h 8 5 6 2 h 9 5 6 4 h 5 5 a 6 2 h 9 3 5 0 h 9 4 3 6 h 9 5 8 0 h 7 1 廖泊廖 华东师范大学理学硕士论文 注：a 这些都是分离收率。b 在5 0 六水合三氯化铁条件下。 以( t a b l e2 3 ) e n t r y 3 为最优条件，进行底物拓展，所有结果见t a b l e2 4 。 当取代基苯环上带有供电子取代基，或主体苯环上带有吸电子取代基，产率较高 ( t a b l e2 4e n t r yl 、3 、5 、6 、7 ) 。反之当取代基苯环上带有吸电子取代基时， 产率较低。在氧杂葸酮合成的方法学基础上，我们还拓展了硫杂葸酮的合成，结 果显示，反应比较惰性，需要较多的催化剂，而且时间更长，收率仅5 5 。同样 的方法我们还尝试了无氧杂的二联苯的关环e n t r y9 ，结果显示，反应仅需要8 小时，而且产率较高。这说明，该方法同样适用于五元环的合成，而且反应活性 更高。 3 3 可能的机理s c h e m e2 1 3 s c h e m e2 1 3 2 l 弋。 h + 华东师范大学理学硕士论文 本章小结 通过实验，发展了一种新的，高收率合成氧杂葸酮骨架的方法。用铁这种 廉价而且对环境友好的金属作催化剂，从非常容易制备的原料出发，实现一锅法 合成氧杂蒽酮骨架。 该体系得到目标产物收率在4 0 9 5 之间，不仅适用于氧杂、硫杂六元关 环，而且还适用于无氧杂的五元关环，适用范围较广泛。这些化合物经1 h 、 1 3 c n m r 和m s 等分析测试手段表征。 华东师范大学理学硕士论文 第三章铁催化的氮杂葸的合成反应研究 第一节引言 鉴于吖啶类衍生物( 即氮杂葸衍生物) 独特的物理化学性质，它在医疗方面 具有独特的功效。它的作用非常广泛，包括杀菌、抗寄生虫1 3 9 4 0 1 、抗菌、抗肿瘤 及抗炎，镇痛等等，已有文献报道了胺苯吖啶和9 氨基吖啶衍生物，如 m a m s a , 治疗癌症的临床报告【4 2 j 。吖啶衍生物强的药理活性，是因为他们有能 力嵌入到d n a 碱基对与d n a 结合，通过插层，从而导致细胞周期阻滞和凋亡【4 3 】 m 诅m s a n h s 0 2 c h 3 此外，吖啶类衍生物在材料方面也有广泛应用，例如最近9 甲基吖啶还用于 工程中作新的荧光探针，它发光波长较长，能够抑制不必要的吸收光、自发荧光 和相邻生物组织的散射光芒。吖啶与铱络合形成三重态，用于有机发光二极管 的发光材料【4 5 1 。 第二节氮杂葸的合成研究进展 氮杂葸衍生物在抗癌和材料方面有很广泛的应用，它的合成研究主要有以下 几方面。 lb e m t h s e n 反应 最早用来合成吖啶类化合物的方法是b e m t h s e n 反应，将二苯胺与芳基或脂肪 华东师范大学理学硕士论文 类羧酸化合物混合加热至2 0 0 2 7 0o c 约2 0 小时，能够得到吖啶类化合物，但是 反应温度高，时间长，收率较低1 4 6 。有研究小组，就此基础上，以氯化锌、多聚 磷酸作为催化剂对b e m t h s e n 反应进行优化，结果发现，当加入多聚磷酸时，反 应仅需要十五分钟，温度需1 6 0 0 c ，而且能普遍提高收率约1 2 1 5 t 4 7 1s c h e m e 3 1 。 2 。q n + 1 0 r - c 0 2 h h p ol y ph o s p ho r i ca c i d s c h e m e3 1 1 6 0 - 2 0 0 0 c ，15 2 5 5 0 后期b e m t h s e n 反应以氯化锌为催化剂也有一定进展【4 3 1s c h e m e3 2 华东师范大学理学硕士论文 q 如百c a o q 羽 o o h 百c a o q 羽+ s c h e m e3 3 o 3 2 一羰基叠氮苯在苯溶液中环化脱水 z a n i r a t o 小组报道了三氟化硼乙醚催化的吖啶衍生物的合成1 5 0 】。在苯溶液中， 2 羰基取代芳基叠氮化合物在三氟化硼乙醚催化的条件下，可以形成2 苯胺基 苯基醇三氟化硼复合物，这种中间体很不稳定，很容易经过分子内环化脱水，形 成氮杂蒽衍生物，产率中等s c h e m e3 4 。 o c 6 h b - - - - - - - - - - - - - - - - b f a o e t 2 r = h 2 c h 3 2 c e h 5 s c h e m e3 4 该小组在此基础上又合成了氨基取代的氧杂葸，起始底物为2 叠氮苯腈， 同样是在苯溶液中，通过形成苯胺三氟化硼复合物中间体，经过分之内环化脱水 形成目标产物收率6 9 ，s c h e m e3 5 。 幽 + 华东师范大学理学硕士论文 n 靠 喃b f 3 一晖矿 s c h e m e3 5 4 2 氨基芳基酮与芳炔的4 + 2 加成关环 最近几年，芳炔作为构建杂环结构的基本单元，越来越受到重视。相对于过 渡金属催化或周环反应，芳炔的亲电耦合更能产生一些非常有用的具有生物活性 的杂环结构。如吲喇5 1 i 、苯并呋喃【5 2 i 、喹喔啉【”】，嗪【5 4 1 ，苯并三氮唑【5 5 】等等。 鉴于芳炔的这种作用，2 0 1 0 年l a r o c k 小组首次报道了2 氨基芳基酮与芳炔 的4 + 2 加成合成吖啶类衍生物【5 6 】。该反应在乙腈溶液中，以氟化铯为碱，保持 6 5o c2 4 小时s c h e m e3 6 ，该反应产率较高，普适性较好。 + g 二 c s f ，m e c n 36 5 0 c ，2 4 h 6 8 s c h e m e3 6 其中芳炔的形成是通过邻( 三甲硅基) 芳基三氟甲磺酸在氟离子作用下消去 一分子t m s o t f 得到。然后2 氨基芳基酮与芳炔发生4 + 2 加成形成氮杂葸醇， 最后在经过分子内脱水形成氮杂葸。整个过程如下s c h e m e3 7 。 华东师范大学理学硕士论文 一 蛙 a s c h e m e3 7 b h 1 h 2 0 l d 此外，胺的氮氧化合物的还原也是制备吖啶衍生物的常用方法f 5 7 1s c h e m e 3 8 ，但是该合成路线不仅原料制备复杂，而且反应需要较强的还原剂。 1 o n i c l 2 2 h 2 08 0 k i 1 0 d t b bt h f r t s c h e m e3 8 那么在第一章氧杂蒽酮合成研究的基础上，我们试图以邻苯胺基取代的芳香 醛为底物，以铁为催化剂，对该反应展开探索。结果发现，在甲苯溶液中，以 2 对甲基苯胺苯甲醛为底物，f e c l 3 为催化剂，吗啉为配体，能收率较高的得到 氮杂葸化合物s c h e m e3 9 。 h f ee a t ，l i g a n d t 0 1 1 2 0 0 c s c h e m e3 9 我们第一次以f e c l 3 为催化剂，实现了吖啶类衍生物的合成，而且普遍收率 较高。 e e k 9 邮醚如 叩 华东师范大学理学硕士论文 第三节结果与讨论 3 1 底物合成探索 我们试图以2 一( 对甲苯胺) 苯甲醛为底物来进行氧杂蒽衍生物合成的研究。但 是这种一取代偶联产物的合成方法鲜有报道。而芳香卤代烃与苯胺的单取代偶联 已有相关报道【5 8 1 ，产物普适性较好，收率较高s c h e m e3 1 0 。 兮l n 旬 1 0 m 0 1 c u l 2 0 m 0 1 l 2 0 k 2 c 0 3 d m f 1 1 0 0 c s c h e m e3 1 0 9 ： 囝 7 9 参考以上反应条件，我们以邻氨基苯甲醛和对甲基碘苯为起始原料，进行合 成探索。完全按照文献比例操作：邻氨基苯甲醛与对甲基碘苯当量比为1 5 ：1 ， 1 0 c u i 为催化剂，2 0 l p r o l i n e 为配体，2 0 当量碳酸钾，d m f 溶液中保持1 1 0 摄氏度8 小时，发现邻氨基苯甲醛还有大量剩余，延长至1 2 小时基本无效，升 高温度到1 3 0 0 c ，g c 显示稍有改善，但是继续延长时间，反应没有进展，分离 率仅有5 0 。为了使邻氨基苯甲醛尽可能反应完全，我们将邻氨基苯甲醛与对 基碘苯当量比调整为1 ：2 ，保持1 3 0o c1 2 小时，产物收率提高到8 7 ，在此 础上我们又对配体进行了简单筛选，实验结果如下列表t a b l e3 1 。 ab 1 0 c u i 。l 2 0 k 2 c 0 3 。d m f ，13 0 0 c o h 杰y + 华东师范大学理学硕士论文 t a b l e 3 1 我们发现甘氨酸是最好的选择，反应时间短，产率高。因此我们以e n t r y 3 的条件进行底物合成，结果如下t a b l e3 2 。 在这个条件下，底物普适性并不是很好，当以强吸电子基取代的碘苯作用邻 氨基苯甲醛时e n t r y 5 ，反应会在很短时间内变乱，目标产物很少。而供电子基取 代的碘苯反应很好( e n t r y l 、2 ) ，收率平均9 0 。同时，当我们用对氯碘苯作用 邻氨基苯甲醛时，发现有竞争反应，同时生成对碘一取代邻氨基苯甲醛和对氯 一取代邻氨基苯甲醛，而且反应进行不彻底。因此我们尝试降低温度至1 0 0 0 c ， 同时补加2 p d ( p p h 3 ) 2 c 1 2 来优化，虽然选择性提高了，但是对氯一取代邻氨基苯 甲醛收率只有4 0 。而当用间溴邻氨基苯甲醛作用碘苯时发现，结果都不是很理 想，反应体系较乱，目标产物收率低。目前，该反应还在进一步优化中。 华东师范大学理学硕士论文 t a b l e3 2 h ，瞄h 2 电8 h 0 9 啪 一- 0 2 b 嘶文囝啪 2 bn 。 3 1 a 仓约h 文d 。 w ， 4 ，a - c - 扣h d d 舭b 2 d 3 d 5 ，a - 弋慨5 h m 笛掣 2 e 6 卧q h 2 勾锄卧议u 。 。d h 3 e 华东师范大学理学硕士论文 我们以2 一( 对甲苯胺) 苯甲醛的反应作为研究对象，来考察该偶联反应所需的 最佳条件s c h e m e3 1 1 。实验结果列于t a b l e3 3 。 h t o i 1 2 0 0 c s c h e m e3 1 1 甲苯作溶剂，保持1 2 0 0 c 回流，加入2 ( 对甲苯胺) 苯甲醛，延长时间达1 5 小时，t l c 监测，没有任何的产物出现。加入1 0 f e c l 3 ，2 6 小时后，t l c 显示， 原料有剩余，延长时间反应没有进展，经柱层析分离得目标产物收率6 2 。在这 个基础上，加入4 a 分子筛，效果并不明显。继续尝试了一些添加剂，当用2 0 吗啉做添加剂，反应2 6 小时，t l c 显示，原料消失完全，目标产物分离收9 3 。 而尝试用1 0 n , n - 二甲基环己基1 ，2 二胺，1 0 d m e d a , 1 0 t m e d a ( 这里含 有两个配位n 原子，所以用量减半) 来代替吗啉时，结果显示只有1 0 d m e d a 与2 0 吗啉作用相当。鉴于吗啉的廉价，我们选择了吗啉。在同等条件下，我们 还尝试了其它路易斯酸，诸如氯化亚铁、三氯化铝，三氟硼酸乙醚等，都能得到 目标产物，但是收率较三氯化铁低。因此，我们得到最好的条件为甲苯1 2 0 0 c 回 流，1 0 f e c l 3 催化，2 0 吗啉做添加剂。 华东师范大学理学硕士论文 t a b l e 3 3 l 2 3 4 10 f e c l 3 1 0 0 r a g 10 f e c l 3 1 0 0 m g 10 f e c l 3 _ _ _ 5 1 0 f e c l 3 6 1 0 f e c l 3 7 1 0 f e c l 3 8 1 0 f e c l 3 9 1 0 f e c l 2 i o a 1 c 1 3 1 1 1 0 a 1 c 1 3 1 2 1 5 h n r 1 0 h 2 5 ，- 、 1 0 州n j 1 0 h ( e 1 ) 1 0 ( l 0 1 0 h 2 0 ( l 1 ) 2 6 h 5 6 5 8 9 3 l o o n h 2 6 h 7 9 ( l 2 ) l o d m e d a ( l 3 ) lo 1 n m d a ( l 4 ) 2 0 ( l 1 ) 2 0 ( l 1 ) 2 0 ( l 1 ) 10 b f 5e t 2 0 - - _ l _ - - - 10 b f 3 。e t 2 0 2 0 ( l 1 ) 1 0 t s o h h 2 0 - _ - l - _ l - 1 6 1 0 f e c l 3 2 6 h 2 6 h 1 9 h 9 3 6 5 7 6 2 6 h 4 7 2 6 h 3 7 2 6 h 1 3 2 6 h 7 6 2 6 h 7 0 2 6 h 2 6 h 5 0 6 2 3 3 底物拓展 3 2 v 华东师范大学理学硕士论文 在证明了这样一个有效的铁催化成环体系之后，在最优条件下探索这个反应 的普适性，所有结果都在( t a b l e3 4 ) 中列出。 3 a h t o 擎2 0 0 c 渺 j i 一0 ili i 1 。n 。 4 a y i e l d ! ! ! 竺! 竺 ! ：竺竺竺：刨坌! 鲴) 2 3 4 5 b r h h 哪：，s n q 靶2 9 h 啦：加h 肛b q 莎2 6 h 通过底物拓展我们看到这个反应目前普适性较好，当取代芳基上带有供电子 取代基时有利于该反应，如( e n t r y l ，2 ) ，反之亦然如e n t r y 4 。而当主体苯环上 带有吸电子取代基时也有利于该反应( e n t r y 5 ) 。鉴于原料合成路线还有待于进一 华东师范大学理学硕士论文 步优化。我们小组还在进一步完善该研究。 3 4 可能的机理s c h e m e3 1 2 。 h r ，f e c l 3 s c h e m e3 1 2 本章小结 h r h o - f e c l 3 r q 耖r 工作中，我们发展了铁催化的氮杂葸衍生物的合成，共合成五种 收率在8 3 9 3 之间。这些化合物经1 h 和1 3 cn m r 等分析测试 、l o n h ( 一 华东师范大学理学硕士论文 第四章实验部分 第一节实验通则 本论文所描述的实验若是对水、空气敏感的反应均在氮气保护下使用标准 的s c h l e n k 技术进行，若对水、空气不敏感的反应在常规装置中进行。溶剂、试 剂均为市售，使用前经常规处理或不处理。 反应过程需要g c 监控的，在岛津( s h z u ) g c 1 4 a 气相色谱仪上测 定，内标为正十二碳烷。核磁数据1 h 和1 3 cn m r 在心m e x 4 0 0 核磁共振仪上测 定，内标为t m s 。h r m s 在w a t e r sm i c r o m a sg c t 质谱仪上测定。熔点在 f i s h e r - j o h n s 的s l o b l o 熔点仪测定，温度计未校准；柱层析使用烟台硅胶开发 试验厂生产的硅胶( 2 0 0 3 0 0 目) ；t h f 、甲苯都是钠丝中回流蒸出，二苯甲酮 为显色剂；二氯甲烷在氢化钙中回流蒸出。 第二节氧杂葸酮衍生物的合成 2 1 原料合成过程( 以1 a 为例) 2 - ( 4 一m e t h o x y p h e n o x y ) b e n z a l d e h y d e ( 1a ) d m f 1 2 k 2 c 0 3d c e1 6 0 0 c o h 把邻氟苯甲醛( 1 0 m m o lo 1 0 5 m 1 ) 、对甲氧基苯酚( 1 m m o l o 1 2 4 9 ) 、 k c 0 3 ( 1 2m m o l0 1 6 6 9 ) 以及5 m l d m f 加入1 0 m l 圆底烧瓶中，升高温度到1 6 0 摄氏度，回流搅拌两小时后，冷却至室温，加入少量水乙醚( 2 0 m i x 3 ) 萃取， 然后用大量水( 1 0 0 m 1 ) 洗去有机相中d m f , 再用饱和食盐水洗涤，最后用无水 硫酸镁干燥有机相，过滤并旋蒸浓缩后柱层析分离( 2 0 卜3 0 0 目硅胶) ，石油醚： 乙酸乙酯( 1 0 ：1 ) 过柱，得目标产物为黄色固体，收率8 8 原料核磁数据 d 太y + 华东师范大学理学硕士论文 2 - ( 4 一m e t h o x y p h e n o x y ) b e n z a l d e h y d e ( 1a ) 5 9 】 i o 层析柱分离( 2 0 0 - 3 0 0 目硅胶) ，石油醚：乙酸乙酯：1 0 ：1 ，得黄色固体，分离 收率8 8 。1 hn m r ( 4 0 0m a z ，c d c l 3 ，m e 4 s i ) 63 7 0 ( s ，3 h ) ，6 7 0 ( d ，= 8 2 8 h z ， 1h ) ，6 8 2 ( d ，= 9 0 4 h z ，2 h ) ，6 9 2 ( d ，j = 9 0 h z ，2 h ) ，7 0 0 ( t ，= 7 0 8 h z ，1n ) ，7 3 4 ( t ，j = 7 8 h z ，1 h ) ，7 7 9 ( d ，j = 7 8 h z ，1 h ) ，1 0 4 6 ( s ，1 h ) 2 - p h e n o x y b e n z a l d e h y d e ( 2 a ) 1 5 9 1 层析柱分离( 2 0 0 - 3 0 0 目硅胶) ，石油醚：乙酸乙酯：1 0 ：l ，得淡黄色液体，分 离收率8 5 。1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ，m e 4 s i ) 66 9 0 ( d ，j = 8 3 2 h z ，1 h ) ，7 0 7 ( d ， j = 8 2 8 h z ，2 h ) ，7 1 8 ( t ，j = 7 3 2 h z ，2 h ) ，7 3 9 ( t ，j = 7 9 2 h z ，2 h ) ，7 4 8 7 5 3 ( m ，1 h ) ， 7 9 4 ( d d ，= 7 7 ，1 9 6h z ，1 n ) ，1 0 5 2 ( s ，1 均；cn m r ( 1 0 0 6m h z ，c d c l 3 ，m e 4 s i ) 6 1 1 8 4 8 ，1 1 9 3 6 ，1 2 3 3 0 ，1 2 4 3 0 ，1 2 6 9 1 ，1 2 8 4 2 ，1 3 0 0 8 ，1 3 5 7 1 ，1 5 6 4 1 ，1 5 9 9 6 ， 】8 9 3 3 2 - ( n a p h t h a l e n - 2 - y l o x y ) b e n z a l d e h y d e ( 3 a ) 5 9 1 层析柱分离( 2 0 0 - 3 0 0 目硅胶) ，石油醚：乙酸乙酯：1 0 ：1 ，得橙黄色固体，分 离收率8 4 。1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ，m e 4 s i ) 66 8 7 ( d ，j = 8 2 8h z ，1 h ) ， 7 1 2 7 1 7 ( m ，1 h ) ，7 2 2 ( d ，j = 9 0 4h z ，i h ) ，7 3 5 7 4 6 ( m ，3 i - i ) ，7 6 5 ( d ，j = 8 0 4h z ， 1 h ) ，7 7 6 7 8 2 ( m ，2 h ) ，7 9 0 ( d ，j = 7 8h z ，1 h ) ，1 0 4 8 ( s ，1 h ) ；1 3 cn m r ( c d c l 3 ， m e 4 s i ) 61 1 5 1 2 ，1 1 8 8 1 ，1 1 9 7 4 ，1 2 3 5 3 ，1 2 5 2 8 ，1 2 6 8 3 ，1 2 7 0 1 ，t 2 7 2 1 ，1 2 7 8 0 ， 1 2 8 5 1 ，1 3 0 3 4 ，1 3 0 5 5 ，1 3 4 1 9 ，1 3 5 7 9 ，1 5 4 2 1 ，1 5 9 8 7 ，1 8 9 2 9 3 6 华东师范大学理学硕士论文 2 - ( p h e n y l t h i o ) b e n z a l d e h y d