中南大学湘雅医院肾内科课件.ppt

中南大学湘雅医院肾内科,周巧玲,背景,糖尿病的主要并发症,冠心病周围神经病变视网膜病变糖尿病肾病,背景,糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一最近研究显示，糖尿病肾病的发病率呈明显增加糖尿病肾病的发病机制目前并未完全明确,2型糖尿病肾病的自然病程,心血管死亡,功能改变*,结构改变+,血压升高,微量白蛋白尿,临床蛋白尿,血肌酐升高,ESRD,5102030年,临床2型糖尿病,出现糖尿病,*肾脏血流动力学改变,肾小球滤过+肾小球基底膜增厚,系膜扩张,微血管改变+/-,ESRD的发病率及其病因,糖尿病发病率（国内）,1980年（14省市30万人口）0.671994年（19省市21.35万人口）2.511996年（11省市42.75万人口）3.21预计2025年全球3亿,多元醇代谢通路的激活糖基化终末产物的产生葡萄糖转运蛋白的作用甘油二酯（DAG）蛋白激酶C（PKC）信号传导通路激活,糖代谢异常所致的DN的发生发展的因素,目前关于糖尿病肾病发病机制的研究,三高：高滤过、高灌注、高跨膜压代谢的改变生长因子(TGF-,IL-6,PDGF)细胞外基质（ECM）合成增加遗传因素,蛋白激酶C(PKC)丝裂原活化蛋白(MAP)糖基化终末产物(AGE),Diabetologia(2001)44:659673,ProteinKinaseCIsoforms,Diabetologia(2001)44:659673,Hyperglycaemia,PKCactivation,ECMaccumulation,DIABETICNEPHROPATHY,TIMPandMMP,?,基质合成,基质降解,稳态,糖尿病肾病的机制研究,合成,降解,细胞外基质,糖尿病中促进ECM积聚的因素,高糖,TGF-,基质蛋白,MMPs,纤溶酶原活化物,MMP活化,纤溶酶的活性,细胞外基质积聚,TGF-,基质的降解,？,CellularandMolecularBiology45（1），123-135,TIMPs,参与细胞基质降解的四种酶,天门冬氨酸酶半胱氨酸酶丝氨酸酶基质金属蛋白酶(MMPs),纤维化前状态,基质合成,基质降解,正常间质基质蛋白正常小管基底膜蛋白异常基质蛋白蛋白多糖/糖蛋白多糖,金属蛋白酶抑制剂纤溶酶原激活剂抑制剂,糖基化作用,氧化作用.转谷氨酰胺酶交叉联系,基质稳定,Kidneyinternational,vol.58,suppl.77,pp.s81-87,高糖对MMP活性影响简图,肾小球系膜细胞MMP的主要类型,Kidneyinternational,vol.58,suppl.77,pp.s81-87,糖尿病肾病临床病理分期,正常肾小球,糖尿病肾脏KW结节,局灶性节段性肾小球硬化,终末期肾病（硬化）,高糖环境下正常人类肾小球系膜细胞中MMP表达及肝素对其表达的影响,正常人类肾小球系膜细胞(NHMC)培养基(5mMDMEM,25mMDMEM)10%小牛血清(10%FCS)青霉素(100u/ml),链霉素(100mg/ml)肝素培养调节:37,5%CO2,95%空气,细胞培养,材料与方法,细胞增殖测定,WST-1法(波长450/600nm),Westernblot分析,抗体1:MMP1,2,3,9抗体2:羊抗鼠IgG(辣根过氧化物酶),材料与方法,高糖对NHMC增殖的影响,结果,肝素对NHMC增殖的影响（LG）,结果,结果,肝素对NHMC增殖的影响（HG）,abcd,abcd,MMP1,MMP9,MMP3,MMP2,高糖对NHMC中MMP1,2,3,9表达的影响,结果,高糖环境下肾小球系膜细胞的增殖明显增加，而肝素能明显抑制肾小球系膜细胞的增殖高糖环境下肾小球系膜细胞MMPs的表达异常提示MMPs参与了细胞外基质的合成与降解的过程肝素能影响肾小球系膜细胞MMPs的表达，从而提示肝素对糖尿病肾病的肾保护作用是通过非抗凝作用而实现,结论,ACEI与ARB在肾脏病中的应用,RAS示意图及其与激肽系统的关系,血流动力学非血流动力学,Angiotensin-(Ang-)分类,非病因性治疗非简单的症状性治疗治疗目的干扰(缓解)疾病发病机制,阻断疾病的进展(新概念),抑制或阻断增加血管紧张素系统(RAS),血压依赖非血压依赖,ACEI与ARB的作用机理,降低血压及肾内灌注压消除蛋白尿保护肾功能防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展,ACEI与ARB作用及疗效,血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系,ACEIARB作用在ACE水平面作用在Ang-受体水平只阻断Ang-增加的经典合成途径同时阻断经典和非经典的途经不影响AT-2受体增加AT-2受体的作用阻断缓激肽灭活对缓激肽无作用副作用干咳,血管神经性水肿瘤副作用少,ACEI与ARB生理作用的区别,ACEIARB降低醛固酮+降低纤溶酶原活化抑制剂-1+降低转化生长因子+增加缓激肽+_增加肾素水平+增加Ang-水平-+,ACEI与ARB疗效的比较,Scr265umol/l(3mg/dl)orGFR30%时不用ACEI与ARB原因:疗效不佳,部分病人阻断RAS后可能发生GFR进一步下降,肾功能不全时ACEI与ARB应用时注意点,1.用药初2月内Scr升高,但升高幅度30%-50%时为异常反应,应及时停药.,肾功能不全者用ACEI