心境障碍的药物治疗原则和要点PPT课件.ppt

心境障碍的药物治疗原则和要点,首都医科大学附属北京安定医院蔡焯基,双相情感障碍障碍药物治疗学的进展,治疗理念的进展治疗模式的进展治疗药物选择的进展,治疗理念的进展,从单纯控制某次发作的症状为目标的短程理念向全面控制急性期、巩固期和慢性期症状、恢复功能为目标的全病程治疗理念转变,抑郁障碍的治疗目标,抑郁障碍的治疗目标：尽可能早期诊断及时规范治疗控制症状提高临床治愈率最大限度减少病残率和自杀率防止复燃及复发。提高生存质量，恢复社会功能。,1.李凌江,马辛主编.中国抑郁障碍防治指南(第二版).2015,治疗的前提是建立共同致力于患者健康的联盟抑郁障碍的诊断和治疗均要有良好的医患关系作为基础。,中国指南抑郁症治疗的核心策略全病程治疗,1.李凌江,马辛主编.中国抑郁障碍防治指南(第二版).2015,治疗模式的进展,从单一用药的治疗模式向联合用药的治疗模式转变：,1）不主张以单一抗抑郁药物治疗双相抑郁，以避免诱发躁狂或快速循环发作；2）不主张使用经典抗精神病药治疗躁狂，以免诱发抑郁；3）主张以心境稳定剂治疗为基础、酌情合并其他药物（第二代抗精神病药、新型抗抑郁药）的联合治疗模式。,PostRM,etal.JClinPsychiatry.2003;64:680-690.,N=258；随访1年，统计其所选用药物种类有必要对联合治疗的必要性进行研究,所选用药物的数量,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0.8%,6.6%,17.1%,20.9%,18.2%,12.0%,12.0%,6.6%,3.1%,0.8%,1.9%,病人数,60,50,40,30,20,10,0,心境稳定剂为基础的联合用药,PostRM,etal.JClinPsychiatry.2003;64:680-690.,心境稳定剂的选择抗抑郁药物的选择抗精神病药物的选择,选择治疗药物的进展,心境稳定剂的选择,理想心境稳定剂的特点,是指对躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发作用且不引起躁狂与抑郁转相，或导致发作频繁的药物1）抗躁狂作用2）抗抑郁作用3）预防躁狂-抑郁两极波动4）有效治疗混合发作5）抗自杀作用6）有效治疗精神病性双相障碍7）有效治疗快速循环型,现有的心境稳定剂不够理想,锂盐,优点大多数维持治疗研究证实，锂盐是维持治疗，防止复发证据最充分的药物.它可防止2/3的双相情感障碍患者复发，锂对双相抑郁发作有效，但可能需要较高的血药浓度才有效。对预防自杀有效，自杀率降低8倍.缺点治疗范围十分狭窄无论短期或长期使用，均有明显副作用，包括认知损害，致畸，甲状腺、胃肠道和肾脏问题，体重增加。锂的毒性可能是致命性的。,抗抽搐剂（双丙戊酸盐）,优点：对混合型和循环发作型疗效好；对急性躁狂单一用药研究有效率48%-53%；能减少、减轻或推迟抑郁复发的可能性，特别是病情严重的患者；对近期有过躁狂发作者，维持治疗中，能多维度改善抑郁发作。（1）缺点：副作用包括震颤，体重增加，镇静，脱发，致畸，胃肠道反应，肝脏毒性，胰腺炎。此外，丙戊酸与多囊卵巢综合征（PCOS）有关。,1）LaszloGyulaietal.MaintenanceEfficacyofDivalproexinthePreventionofBipolarDepression.Neuropsychopharmacology(2003)28,1374-13822）Yathametal1997and2005;Calabreseetal1999Bowdenetal2000;Strakowskietal2001Carbamazepineprescribinginformation2003;Bowden2004,3）JoffeHetal.BiolPsychiatry.2006;59:1078,丙戊酸与多囊卵巢综合征（PCOS）的相关性,9/86,2/,相对风险7.5,P=0.002,1.4%,10.5%,117,67,P=0.46,多囊卵巢形态,24.8%,29.9%,PCOS,无VPA,VPA,JoffeHetal.BiolPsychiatry.2006;59:1078,拉莫三嗪,优点：对双相抑郁特别是耐药的双相抑郁治疗有效，总体耐受性良好。缺点：1、皮疹，Stevens-Johnson综合症(慢性进行性坏死性皮肌炎）；对双相障碍其他亚型无效。2、FDA公布：治疗儿童（2岁）癫痫和成人双相情感障碍的药物利必通可引起无菌性脑炎。无性脑膜炎是指根据症状体征做出的诊断，但没有检出细菌；可由病毒和其他非细菌性感染、部分免疫、恶性肿瘤和某些药物如利必通引起。症状包括：头痛、发热、颈项强直、恶心、呕吐、皮疹、光敏性反应等。）FDA在1994年12月-2009年11月上报的不良事件中，共发现40例可能与利必通相关的无菌性脑炎病例，包括儿童和老年，症状在用药后1-42天出现，大多数病例在停药后症状消退，15例再使用利必通后症状迅速复发。,Yathametal1997and2005;Calabreseetal1999Bowdenetal2000;Strakowskietal2001，Carbamazepineprescribinginformation2003;Bowden2004,卡马西平,优点：对躁狂和某些双相抑郁可能有效；作为预防性治疗的二线选择。缺点：副作用包括运动失调，认知迟钝，皮肤变态反应，致畸，白血球减少症，肝脏毒性，胰腺炎，药动学交互作用。,抗抑郁药物的选择,对抗抑郁药物治疗双相情感障碍的评价,某些抗抑郁药能改善双相抑郁症状由于可引发药源性躁狂，普遍不主张单一抗抑郁药治疗双相抑郁：-转躁率以TCAs为多见（11.2%），SSRIs（3.7%）和安慰剂（4.2%）相似-当合并心境稳定剂时，转躁危险性降低对严重的双相抑郁或双相型患者的抑郁，使用一种心境稳定剂加一种抗抑郁药治疗可能有效停用抗抑郁剂后复发的双相抑郁可在使用心境稳定剂的基础上，使用最低有效剂量的抗抑郁药治疗，一旦出现轻躁狂或躁狂症状，立刻停用抗抑郁药,自基线的MADRS变化,拉莫三嗪(BPI),周,周,周,可有效治疗双相抑郁的药物,奥氮平(BPI)奥氮平+氟西汀,喹硫平(BPITohenetal2003a;Tohenetal2003b;Kecketal2003a;Kecketal2003b;Hirschfeldetal2004;Yathametal2004;Calabreseetal2005;Vietaetal2005;Thaseetal2006;Suppesetal2008;Thaseetal2008.,?,=至少1个随机对照试验显示疗效显著=至少1个随机对照试验显示有效=随机对照试验未显示有效=疗效不确切或无对照试验数据,非典型抗精神病药物长期治疗的疗效,?,Tohenetal2003b;Tohenetal2006;Kecketal2007;AstraZenecaDataonFile.,奎硫平在双相障碍治疗中的定位,大量临床试验显示奎硫平有助于治疗：1）双相躁狂、双相抑郁剂预防躁狂、抑郁和混合发作2）为一对双相均有效的药物3）唯一能预防情感事件复发、而不依赖于发作模式（躁狂、抑郁或混合型）的药物4）对双相的总体耐受性良好,奎硫平在双相障碍治疗中的定位,关于奎硫平定位的三种不同观点1）蒙哥马利观点：奎硫平是一种超级心境稳定剂2）有上海学者认为：奎硫平是一种具有心境稳定剂特征的非典型心境稳定剂3）国内目前大多数学者认为：奎硫平是一种具有心境稳定剂作用的非典型抗精神病药,单相抑郁抗抑郁药物临床应用策略,重要的基本原则,必须根据以下要点选择用药：1、抗抑郁药物的药效学特征；2、抗抑郁药物的药代动力学特征；3、抑郁患者的病期、临床症状、残留症状等特征，4、抗抑郁药物的量效关系调整剂量。,一、根据药效学（受体药理学）特征选择用药,5-HT受体三个亚型的药效学特征能,5-HT受体的效能通过突触后膜的三个受体亚型介导：1、5-HT1激活时与其抗抑郁和抗焦虑效能有关；2、5-HT2激活时与失眠、焦虑/激动不安和性功能障碍有关。3、5-HT3激活时与恶心、呕吐、头痛有关。,Sigma-1受体的药效学特征,1、Sigma-1受体的功能变化与攻击性、精神病、学习、记忆、焦虑、抑郁、应激有关；2、某些SSRIs抗抑郁药对Sigma-1受体具高亲和力，可能对焦虑症、伴发焦虑的抑郁症和精神病性抑郁有较好的疗效。,受体拮抗剂的临床意义,在脑内调节谷氨酸NMDA受体的功能和的释放影响学习、记忆、认知和情绪与抗精神病作用提高有关，对妄想型抑郁症疗效更好；明显改善精神分裂症动物模型中的阳性症状、阴性症状和认知损害对精神病性抑郁疗效好对强迫症疗效好治疗老年痴呆有效,SSRIs对催乳素的影响,几乎所有的SSRIs（舍曲林除外）均可升高血浆催乳素水平。在催乳素的分泌上，DA与5-HT有相互拮抗的作用。,DA与5-HT相互拮抗作用对催乳素的影响,在催乳素的分泌上，多巴胺和5-HT有相互拮抗的作用,Psychopharmacology(1998)137:201202,与副作用相关的受体药理学特征（一）,抗抑郁药,DA再摄取抑制,H1阻断,ACH阻断,Alpha1阻断,Alpha2阻断,5-HT2激动,5-HT3激动,5-HT再摄取抑制,NE再摄取抑制,精神运动激活精神病,镇静困倦体重增加,视物模糊口干便秘窦速尿储留记忆障碍,阴茎异常勃起,体位低血压头晕反射性窦速,口干尿储留震颤,胃肠道功能紊乱激活效应,恶心,性功能障碍激活副作用,RichelsonECurrentPsychiatricTherapy1993;232-239,L.T.vanZyletal.JThrombThrombolysis2008Jan.,一氧化氮负责调控广泛的生理活动，包括血管舒张、神经传递、炎症和血小板的抑制等。NO是血小报活动的强大抑制剂.许多与NO生成受损有关的病理现象导致了动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成。NO通过NO合成酶(NOS)在细胞内合成。,NOS（一氧化氮合成酶）的药效学特征,某些SSRIs药物抑制NOS，NO生成受损，有助于动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成；NO合成的减少在高血压、冠心病等疾病的发病机制中扮演重要角色；性功能低下。,NOS受抑制的不良后果,L.T.vanZyletal.JThrombThrombolysis2008Jan.,CYP2D6,SRI,NRI,m-ACh,NOS,帕罗西汀,AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998,帕罗西汀抑制NOS,StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000),与副作用相关的受体药理学特征（二）,选择性和非选择性SSRIs的临床效能,选择性SSRIs的临床效能,SSRIs的临床效能,SRI,NRI,CYP2D6,5HT2C,CYP3A4,临床优势治疗贪食暴食对睡眠过多有效改善精神运动性迟滞,临床劣势引起焦虑(短期)导致惊恐(治疗初期)加重失眠(短期)激越(短期)与通过2D6和3A4代谢的药物合用有明显的药物相互作用,AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998,氟西汀,SSRIs的临床效能,临床优势抗焦虑(短期)适合儿童和青少年(安全性)有较好治疗强迫症的研究,临床劣势胃肠道不良反应镇静作用与通过1A2和3A4代谢的药物合用有明显的药物相互作用,CYP3A4,SRI,CYP1A2,AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998,氟伏沙明,SSRIs的临床效能,临床优势对认知功能/注意力缺陷/阴性症状有效适合女性病人(对催乳素水平影响不大)适合儿童和青少年(安全),临床劣势焦虑(短期)惊恐障碍(需要逐渐增加剂量),DRI,SRI,AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998,舍曲林,SSRIs的临床效能,临床优势抗焦虑(短期)上市焦虑谱系障碍适应症(panic,OCD,socialphobia,PTSD)对失眠有效治疗早泄,临床劣势阿尔采默氏症认知损伤与通过2D6代谢的药物合用有明显的药物相互作用撤药综合征,CYP2D6,SRI,NRI,m-ACh,NOS,AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998,帕罗西汀,SSRIs的临床效能,OCD,panic,socialanxiety没有在中国批准适应症对儿童和青少年的安全性目前缺乏资料,临床优势纯净的SSRI没有显著的药物相互作用没有显著的激活焦虑失眠(短期)胃肠系统的耐受性较好/治疗激惹性肠炎,SRIs,AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998,西酞普兰,关于5-羟色胺转运体（SERT),5-羟色胺转运体至少有两个位点，各有独特的功能：1、高亲和力的基本位点的功能：调节对5-羟色胺再摄取的抑制活性。2、低亲和力的异构位点的功能：调节配体与基本位点的亲和力。,艾司西酞普兰五羟色胺双作用机制,非选择性SSRIs的临床效能,文拉法新的临床效能,临床优势较轻的镇静作用可改善认知功能,临床劣势恶心高血压兴奋激越撤药综合征两个剂量?,SRI,DRI,NRI,NOTE:改善认知DRI/高血压-NRI,AdaptedfromStahlSM.J,文拉法新,米氮平的临床效能,临床优势较少的性功能障碍抗焦虑疗效帮助睡眠,临床劣势体重增加镇静,NaSSA米氮平,5HT3,a2,H1,5HT2C,5HT2A,NaSSA=去甲肾上腺素能和特异性5HT能抗抑郁药物,AdaptedfromStahlSM.,瑞美隆的药理学效能模式,瑞美隆对1-肾上腺能、胆碱能和多巴胺能受体的亲和力很低，所以，相应受体的副反应，如体位性低血压，心动过速；口干，视力模糊，便秘；镇静，头晕，体重增加等的发生率也很低。,伏硫西汀-多模式的新型抗抑郁药,新型抗抑郁剂伏硫西汀（vortioxetine）是一种5-HT3、5-HT7和5-HT1D受体拮抗剂，5-HT1B受体部分激动、5-HT1A受体激动剂和5-HTT蛋白抑制剂，用于治疗成年抑郁症患者的故多模式新型抗抑郁药。,伏硫西汀-多模式的新型抗抑郁药,伏硫西汀多模式的作用机制显示出一种与现有抗抑郁剂相比不同的抗抑郁特征，其疗效和安全性良好，抗抑郁、抗焦虑，改善认知功能效能显著；短期和长期治疗的安全性和耐受性良好，性功能障碍和睡眠紊乱发生率低。,二、根据药代动力学的特征选择用药,临床最重要的四个CYP450酶,CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4个药酶;上述4种CYP占药物代谢的约90%;CYP3A4约占60%CYP2D6约占30%,是大部分抗抑郁剂的主要代谢酶个体差异范围一般为440倍;仅CYP2D6在欧洲人群中就有48种，等位基因已发现53个;,JClinpharmacol2000;40:930938,左洛复文拉法辛西酞普兰右旋西酞普兰帕罗西汀氟伏沙明氟西汀,1A2,2D6,2C9/10,2C19,3A3/4,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,Noorminimaleffect(150%)*,*该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比*SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitioner,常用SSRIs对P450酶的影响,(摘自美国门诊抑郁诊治指南第二版第94页*）,强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加DDI的潜在风险,P450酶：对药物代谢的影响,CYP450酶,底物,代谢,正常清除，排出体外,代谢某一抗抑郁药物的P450同工酶的种类越多，合并用药时，发生药物相互作用的可能性越少，反之参与代谢的同工酶越单一，发生药物相互作用的可能性越大。,重要提示,三、根据抑郁症缓解期残留症状选择用药,早在20世纪70年代就有学者提出：1、重性抑郁患者治疗后仍然存在的残留症状且与抑郁症长期的不良预后密切相关；2、只要存在残留症状就难以取得痊愈，预示更可能复发，造成明显的社会和职业功能损害。GiovanniAndreaFava,StefaniaFabbri,NicolettaSonino,2002.Residualsymptosindepression:Anemergingtherapeut