由微生物生物合成的(精)PPT课件.ppt

由微生物生物合成的，具有抑制或杀灭其它微生物作用的化学物质,抗生素Antibiotics,1,细胞膜,细胞壁,磺胺类甲氧苄啶,抗代谢药,喹诺酮类利福平,核酸合成或功能抑制剂,四环素氨基糖苷类大环内酯类氯霉素,蛋白合成抑制剂,b-内酰胺类万古霉素,胞壁合成抑制剂,2,万古霉素杆菌肽Bacitracin,细菌细胞壁合成抑制剂,B-LactamAntibiotics,青霉素类头孢菌素类,3,1928年AlexanderFleming1940年ChainandFlorey1945年theNobelprize50年代末半合成青霉素,DiscoveryandDevelopment,6-APA,4,D-丙氨酰-D丙氨酸底物的拮抗剂,青霉素酶or酸,酰胺酶,Cephalosporin,Penicillin,稳定性抗菌谱,5,R,+D-Ala,+,Trans-peptidase,PBPs,M:NAC-MurN-乙酰胞壁酸;G:NAC-GAN-乙酰葡糖胺,6,MechanismofAction-抑制细胞壁合成,保持细菌外形维持渗透压，防止细胞溶解,肽的末端：,基础组成：肽聚糖peptidoglycan多糖(saccharide)+多肽(polypeptide),细菌细胞壁,D-丙氨酰基-D丙氨酸D-Alanyl-D-Alanine,7,MechanismofAction-抑制细胞壁合成,与菌体内受体PBPs共价结合抑制转肽反应肽聚糖合成终止Celldeath,青霉素、头孢菌素,细菌自溶,细菌生长合成细胞壁杀菌杀菌剂,多数细菌，尤其是G+菌类产生降解酶(autolysins)：细胞壁正常修复青霉素：胞壁合成终止，自溶素仍起效,8,-内酰胺酶：灭活b-内酰胺类（100多种）,【耐药机制】,PBPs改变,细胞外膜对药物的通透性下降,Effluxpump：主动将药物运送出细胞,青霉素-肺炎球菌PBPs:亲和力降低,仅见于革兰氏阴性菌细胞外膜孔道蛋白（porins）结构改变或数量减少当b-内酰胺酶存在时Important,革兰氏阴性菌,9,链球菌,青霉素,Staphylococculaureusresistanttopenicillin(minimuminhibitoryconcentration8mg/l)ontheleftandsensitivetovancomycin(minimuminhibitoryconcentration1.0mg/l)ontherightasdemonstratedbyacommercialstriptest.,金黄色葡萄球菌,10,抗G+球菌：链球菌（溶血性和肺炎链球菌）、肠球菌、葡萄球菌抗G-球菌：奈瑟色菌、脑膜炎双球菌、非-内酰胺酶产生G-厌氧球菌：,青霉素G（penicillinG）青霉素V（penicillinV）：耐酸，不耐酶,天然青霉素Penicillin,【药理作用】,11,G+杆菌：厌氧破伤风梭状芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、碳疽杆菌等，加用抗毒素螺旋体（梅毒螺旋体、包柔氏螺旋体、勾端螺旋体）和放线菌，初剂量大PV的抗菌谱与PG相同，抗菌强度弱,【药理作用】,12,正在出现脑膜炎双球菌草绿色溶血性链球菌,【耐药菌】,正在增加淋球菌肠球菌肺炎链球菌,已出现葡萄球菌普遍耐药,13,【体内过程】,不耐酸、碱、重金属离子注射肌注：约3060分钟血药浓度达峰组织分布关节腔、胎盘的药物浓度=血药浓度痰液、乳液的浓度：3%15%脑脊液、眼房水、前列腺液：浓度较低脑膜发生急性炎症可治疗由敏感致病菌引起的脑膜炎,青霉素V:耐酸、不耐酶，口服吸收好,14,长效青霉素苄星青霉素（benzathinepenicillin）普鲁卡因青霉素（procainepenicillin）,15,耐内酰胺酶青霉素-lactamaseresistantpenicillins,广谱青霉素Broad-spectrumpenicillins,半合成青霉素,耐酸类,抗阴性杆菌青霉素Anti-G-BactieriaPenicillins,16,氨基青霉素：氨苄西林ampicillin，阿莫西林amoxacillin羧基青霉素：羧苄西林carbenicillin，磺苄西林sulbenicillin替卡西林ticarcillin酰脲类青霉素：哌拉西林piperacillin，阿洛西林azlocillin，呋苄西林furbenicillin，美洛西林mezlocillin,广谱青霉素Broad-spectrumpenicillins,17,【药理作用】耐酸、不耐酶；穿透G-杆菌外膜的能力增强；对大多数厌氧菌具有抗菌活性,酰脲类青霉素：抗菌谱最广，抗菌作用最强，抗铜绿假单胞菌作用最佳。,羧基青霉素：扩大了氨基青霉素的抗菌谱，对假单胞菌、沙雷氏菌和吲哚阳性的变形杆菌都有效,氨基青霉素：粪肠球菌有较强的活性，大肠杆菌、奇异变形杆菌、嗜血流感杆菌亦有活性,18,耐内酰胺酶青霉素-lactamaseresistantpenicillins,甲氧西林、萘夫西林异恶唑类青霉素（isoxazolypenicillins）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）双氯西林（dicloxacillin）,【特点】,抗葡萄球菌耐药：G-杆菌、肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌,19,敏感的肠道G-杆菌引起的感染,抗阴性杆菌青霉素Anti-GramNegativeBactieriaPenicillins,美西林(mecillinam)和替莫西林(temocillin),特点：G-杆菌，如大肠杆菌、柠檬酸杆菌、克雷伯肺炎杆菌等，对革兰氏阴性菌产生的内酰胺酶稳定耐药：铜绿假单胞菌、变形杆菌、不动杆菌和脆弱拟杆菌等,20,过敏反应:交叉过敏反应特性剂量渐增的脱敏疗法。,【不良反应】,赫氏反应herxheimerreaction寒战、发热、咽喉痛、心动过速等。,梅毒或钩端螺旋体病，螺旋体被杀死后产生大量内毒素,肾功能不全、肾功能衰竭患者慎用造成惊厥根据肾肌酐清除率调整用药量。,21,A,B,PenicillinislargelyionizedandboundtoplasmaproteinsatpH7.4andthusfailstopenetrateintoprostate,Approximately50%oftrimethoprimisnon-ionizedatpH7.4andthereforethedrugpenetratesintoprostate.Inacidicprostaticfluidtrimethoprimisprotonatedandthisionizedfromistrapped-thedrugcannotdiffusebackintoplasma.,22,头孢菌素类Cephalosporins,结构:Table38-2,第一代抗G+菌,口服，对产b-内酰胺酶G-无效,第二代抗G+菌减弱，抗G-菌增强，对b-内酰胺酶稳定,第三代抗G+菌更弱，抗G-菌更强，对b-内酰胺酶稳定,第四代抗菌谱更广，抗G+菌增强，抗G-菌最强，对b-内酰胺酶稳定,23,抗G+需氧菌：对甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌产青霉素酶稳定对G-菌产生的内酰胺酶不稳定无效,一代头孢菌素,【药理作用】,敏感的G+球菌引起的感耐青霉素金葡菌感染非产酶的G-杆菌引起的感染。,【临床应用】,24,头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄口服（轻、中度呼吸道和尿路感染）头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定肌注或静注达峰时间：1小时、0.5小时和1小时，分布广泛，不能进入脑脊液90以上原形从肾脏排出,一代头孢菌素,【体内过程】,25,抗G+菌的作用：相似或弱于一代抗G-杆菌谱扩大：强于一代，弱于三代头霉素:抗厌氧菌的作用一、二代共同点：对肠球菌、铜绿假单胞菌和放线菌也无效,二代头孢菌素,头孢菌素、头霉素cephamycins头孢呋辛和头孢孟多,【药理作用】,26,主用于治疗革兰氏阴性菌引起的鼻窦炎、耳炎以及下呼吸道感染头霉素可治疗有厌氧菌的混合感染腹膜炎和憩室炎,【临床应用】,27,抗G+菌：弱于一、二代G-杆菌：活性大大增强，对G-杆菌产生的内酰胺酶高度稳定抗厌氧菌作用头孢他啶ceftazidime：抗铜绿假单胞菌作用最好头孢哌酮cefoperazone：抗阴性菌作用最弱口服对阴性杆菌的作用：弱于非肠道给药口服特点：提高了抗G+菌作用,三代头孢菌素,【药理作用】,28,【体内过程】体内分布较广，多数品种组织通透性较好脑脊液内达到有效浓度通过胎盘抵达胎儿血液循环主要经胆道、肾脏排泄口服吸收满意,三代头孢菌素,29,三代头孢菌素,静脉制剂：重度细菌性感染产酶耐药菌感染G-杆菌感染为主的混合感染，也可用来治疗脑膜炎（推荐剂量的上限）头孢地嗪cefodizime：增强机体免疫功能适用于免疫功能低下患者的感染，铜绿假单胞菌感染首选头孢他啶口服制剂：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道和皮肤软组织感染。,【临床应用】,30,特点：对多种-内酰胺酶高度稳定抗菌谱更广对G+菌（包括产酶葡萄球菌）作用增强对G-菌：抗菌活性强于三代头孢菌素强抗铜绿假单胞菌：头孢克定优于头孢他啶抗阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌：头孢吡肟、头孢匹罗强于头孢他啶、头孢噻肟,四代头孢菌素,头孢吡肟cefepime、头孢匹罗cefpirome头孢克定cefclidin,【药理作用】,31,【体内过程】肠道外给药体内分布广泛主要经肾脏排泄【临床应用】敏感的产酶G-菌引起的系统感染,32,毒性反应:肌注局部疼痛，静注引起静脉炎,【不良反应】,过敏反应:青霉素交叉过敏6%10,肾损害：一代二代三代、四代,二重感染：对抗G+菌作用弱，引起二重感染,白细胞减少:肝功异常患者更常见,低凝血酶原血症:VitK,33,东方链霉菌产生属糖肽类抗生素去甲万古霉素demethylvancomycin：活性略强,万古霉素Vancomycin,【作用机制】抑制细菌细胞壁的合成细胞壁肽聚糖五肽的D丙氨酰丙氨酸的终端结合抑制蛋白糖基化酶（transglycosylase）的活性阻止肽聚糖的延长和交叉连接造成肽聚糖强度减弱细胞对溶解敏感细胞膜受损,34,【耐药机制】细菌对肽聚糖的D丙氨酰丙氨酸结合部位的修饰终端DAla被Dlactate取代导致耐药【药理作用】杀菌药：革兰氏阳性菌有效【