（有机化学专业论文）具有生物活性的含硅混合三烃基锡化合物的研究.pdf

南昌人学碗士学位论文 摘要 许多三烃基锡化合物具有一定的生物活性，作为杀菌剂、杀虫剂 或杀螨剂在农业生产中广泛应用。对三烃基锡化合物的研究表明其活 性随着锡原子上烃基的不同而变化，由于有机锡化合物在实际应用过 程中表现出一定程度的毒副作用，人们通过引入硅烃基降低其毒性。 对混合三烃基锡化合物的研究表明其具有多重活性。目前，含有硅烃 基的具有多重活性的混合三烃基锡化合物还未发现，为了进一步探讨 混合三烃基锡化合物的烃基变化与其生物活性之间的关系，寻找具有 多重活性的有机锡物质。本文以三甲基氯硅烷和四氯化锡等试剂为基 本原料，通过多步反应合成了8 个含硅混合三烃基锡化合物。 苯基一二 ( 三甲基硅基) 亚甲基 碘化锡； 二苯基一 ( 三甲基硅基) 亚甲基 碘化锡； 6 个苯基一二 ( 三甲基硅基) 亚甲基 锡芳香酸酯 p h ( m e s s i c h 2 ) 2 s n o o c a r 其中a r = c 6 h 5 ( 1 ) ；c 6 i - h n 0 2 - p ( 2 ) ；c 6 h 4 0 c h 3 - p ( 3 ) ；c 6 h 4 b r - p ( 4 ) ； c 6 h 4 c i - p ( 5 ) ；c 6 h 4 f p ( 6 ) ； 上述含硅混合三烃基锡化合物均未见文献报道。利用红外光谱、 核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和元素分析测定了这些化合物的结构。 红外光谱测定结果显示这些芳香酸酯的中心锡原子没有与羰基上的 氧原子配位。生物活性的初步测定结果表明，该类化合物具有一定的 杀菌和杀螨活性。 关键词：含硅混合三烃基锡化合物合成结构分析生物活性 南昌人学硕士学位论文 a b s t r a c t m o s to ft r i a l k y t i nc o m p o u n d sh a v eb i o l o g i ca c t i v i t y s o m eo ft h e m w e r eu s e da si n s e c t i c i d e ，b a c t e r i c i d ea n da c a r i c i d ei na g r i c u l t u r e s t u d y o nt r i a l k y t i nc o m p o u n d ss h o w st h e i rb i o l o g i ca c t i v i t yv a r i e sw i t ha l k y l t o x i c i t yo ft r i a l k y t i nc o m p o u n d si sv e r yh i g h s t u d i e ss h o wi fo n eo ft h e c a r b o na t o m si sp l a c e db yas i l i c o na t o mi nt h em o l e c u l a r s ，t h ep r o d u c t s c a nk e e ph i g hb i o l o g i ca c t i v i t ya n dm i n i m i z et h e i rt o x i c i t y s o m eo f m i x e dt r i o r g a n o t i nc o m p o u n d sh a v em u l t i b i o l o g i ca c t i v i t y a tp r e s e n t ， m u l t i b i o l o g i ca c t i v i t ya n dl o wt o x i c i t ym i x e dt r i o r g a n o t i nc o m p o u n d s c o n t a i n i n gs i l i c o nh a v en o tb e e ns y n t h e s i z e d i no r d e rt os t u d yd e e p l yo n t h er e l a t i o n s h i p sb e t w e e nt h es t r u c t u r eo fm i x e dt r i a l k y l t i na n dt h e i r b i o l o g i ca c t i v i t i e s ，s of i n dm u l t i b i o l o g i ca c t i v i t ya n dl o wt o x i c i t ym i x e d t r i o r g a n o t i nc o m p o u n d sc o n t a i n i n gs i l i c o n w eh a v es y n t h e s i z e de i g h t n e wm i x e d t r i o r g a n o t i nc o m p o u n d sc o n t a i n i n gs i l i c o nu s i n gm e 3 s i c ia n d s n c ：4v i am a n ys t e p si no u rr e s e a r c h p h ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n i ； p h 2 ( m e 3 s i c h 2 ) s n l ； p h ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n o o c a r 其中a r = c 6 h 5 ( 1 ) ；c 6 h 4 n 0 2 一p ( 2 ) ；c 6 h 4 0 c h 3 - p ( 3 ) ；c 6 i - 1 4 b r p ( 4 ) ； c 6 h 4 c i p ( 5 ) ；c 6 h 4 f p ( 6 ) ； i i i 南吕大学硕上学位论文 t h e s em i x e dt r i o r g a n o t i nc o m p o u n d sc o n t a i n i n gs i l i c o nh a v en o t b e e nr e p o r t e di nt h ep a s t t h e s ec o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r ，1 h n m r ，”cn m r a n de l e m e n t a la n a l y s i s t h ep r e l i m i n a r yb i o a s s a yt e s t s d e m o n s t r a t e dt h a tt h e s ec o m p o u n d sh a v ea g o o d s t e r i l i z a t i o na n d a n t i a c a r i da c t i v i t y k e y w o r d s ：c o n t a i n i n g - s i l i c o nm i x e dt r i o r g a n o t i nc o m p o u n d s ，s y n t h e s i s ， s t r u c t u r a la n a l y s i s ，b i o l o g i c a la c t i v i t y 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得壶垦叁堂或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 一签名割好一虬。年占月f 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 壹量叁鲎 有关保留、使用学位论文的规定， 有权保留并同国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和 借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 一魏右。酊缉 _ j、j 签字日期：j 口6 r 车么月r 导师签名： 签字日期 黧繁t 髫畚如大劳 4 、月dk ，+ 、 工作单位： 、侈z 潍哆了j 电话 邮编 p i焉阳 冰咄 南昌大学硕七学位论文 第一章文献综述、选题意义及技术路线 1 1 前言 有机锡化合物的研究开始于十九世纪中叶，自从1 8 4 9 年f r a n k l a n d 发现了第 一个有机锡化合物以来，对于有机锡化合物的研究一直是各国学者们关注的热 点。随着在一些领域研究的成熟，有机锡化合物被大量地应用，作为塑料工业生 产的稳定剂和催化剂在十九世纪中后期就开始大规模使用。而由于三烃基锡化合 物具有一定的杀菌、杀螨等生物活性，随着一些研究的成熟，后来陆续作为各种 杀虫剂、除草剂、纺织品防霉剂以及海洋船只防污涂料助剂。对于三烃基锡化合 物的研究，人们发现与s n ( i v ) 所连的基团的不同会导致它们的生物活性有所差 异。下面我们根据与s n ( i v ) 所连的基团的不同对三烃基锡化合物的研究工作作一 个简单的回顾。 1 2 单一三烃基锡化合物 1 2 1 杀菌、杀螨活性 对于三烃基化合物的杀菌、杀螨活性的研究开始得比较早，到现在已经得到 广泛的应用【1 1 。如薯瘟锡( 三苯基醋酸锡，b r e s t a n ) 是第一个商品化的有机锡类 农用化学品，后来人们发现了毒菌锡( - - 苯基氢氧化锡d u t e r ) ，在薯瘟锡和毒 菌锡之后，1 9 6 8 年人们发现了对一些螨虫类有更高活性的三环己基氢氧化锡 ( p l i c t r a n ) ，另一个很重要的杀螨剂是螨烷锡，又称苯丁锡 ( p h c ( c h 3 h c h 2 b s n 2 0 ， 其它的杀螨剂还有三唑锡( p e r o p a l ) ，有机磷和有机锡结合的高效杀螨剂。双三丁 基氧化锡( b u 3 8 n ) 2 0 已广泛地有效地用来防护霉菌对纤维素材料的侵蚀。b u 3 s n f 、 p h s s n c l 、( b u 3 s n ) 2 0 、p h 3 s n o c o c h 3 等被广泛用作船体防污涂料。三丁基苯甲酸 锡和甲醛组成的配方等广泛用于医院墙壁、地板等消毒，而且活性周期长【”。 在单一三烃基锡化合物中，三甲基锡衍生物虽然具有很高的生物活性，但由 于其毒性较高，限制了它的应用 3 , 4 1 ：三环己基有机锡化合物可能有致畸作用”。 在我国谢庆兰等人、尹汉东等人先后合成和分析了一系列单一三烃基锡化合物， 发现在单一三烃基锡化合物中，三环己基锡化合物的杀螨活性较高6 ，7 1 ，三苄基锡 化合物杀菌、杀螨活性相对都较差c 8 1 ，而三丁基烃锡化合物 9 1 和三苯基锡化合物 南昌大学硕士学位论文 【1 q u l 杀菌活性相对较高，对于三烃基锡衍生物由于杂原子o 、n 和s 的引入，使 其具有五配位 1 2 , 1 3 】、六配位1 5 域七配位【1 t 1 7 1 甚至更高配位【t s , 1 9 1 的新奇结构，从 而表现出更多特殊的生物活性 2 0 ，付彩霞等人的研究1 2 、张占会等人的研究f 2 2 l 也说明这一点。考虑到膦酸酯类化合物具有许多特殊的生物活性，学者们也将具 有生物活性的烃基锡和膦酸酯合成于同一分子中，进行生物活性测试，实验结果 表明该类化合物具有一定的杀螨和杀菌活性1 。 1 2 2 抗肿瘤活性 对于三烃基锡的抗肿瘤活性研究，1 9 7 2 年b r o w n 首次发现了三苯基锡乙酸 酯具有抗癌活性【2 4 】，后来g i e l e n 等人制备了取代苯甲酸三苯基锡酯 p h 3 s n 0 2 c c 6 h 2 x y z 并对其抗癌活性进行了研究，结果发现它们的抗m c f 7 ( 乳 腺癌) 和抗w i d r ( 结肠癌) 活性均高于抗癌药物c i s p l a t i n , e t o p o i s d e 和 d o x o r u b i c i n 2 5 1 。路军等人合成的锡酯： s n r 3 经美国抗癌中心测试，也具有很好的抗癌活性，在对m c f 一7 等7 种癌细胞试验中， 其活性均好于临床应用的m e t h o t r e a t e 和d o x o r u b i c i n 26 1 。东北师大的岳淑美等人 2 7 , 2 8 用五元、六元环炔醇等不饱和醇类与三烃基锡化合物反应，合成了一系列的 分子内的o s n 配位的有机锡化合物，生物活性的测试表明，部分化合物在抗癌、 免疫及受体作用等方面也具有良好的活性。通过引入杂原子o 、s 使得中心锡原 子的配位形式发生变化，尹汉东等人合成了一系列三烃基锡的荒酸衍生物【2 9 1 ，还 有其它三烃基锡衍生物二 氧合一- 2 一呋喃甲酸二苄基锡( i v ) 】) 、三苯基锡2 噻吩 甲酸酯等，生物活性测试表明这些化合物也具有良好的抗癌活性 3 0 , 3 1j 。 1 2 3 其它方面的研究应用 b e n 等人发现三甲基锡氯化物具有光解作用f 3 2 j ；y u ，h o n g w u 等人发现三丁 基锡氢化物能使乙醛在一定条件下选择性还原1 ”】等等。 1 3 混合三烃基有机锡化合物 g e r a l d 等人1 9 7 4 年利用通常所说的重分配法即三烃基锡化合物的合成由相 应的四烃基锡和四氯化锡反应获得合成了混合三烃基锡【3 4 】。后来m e l v i n f 3 5 1 在1 9 9 9 年又通过实验进一步指出了这一反应的合理性，他指出用混合四烃基锡和四氯化 南吕大学硕士学位论文 锡反应制备混合三烃基锡既简便、又快捷，而且产军相对其它方法高( 可达 8 3 9 9 ) 。反应式如下： r 1 n r 2 4 n s n + s n c l 4 - 卜r 1 n r 2 3 n s n c l + r 2 s n c l 3 m e l v i n 验证了只要是混合四烃基锡，反应就能控制在这一步，而且r 2 s n c l 3 能用 稀盐酸除去( 其中在体系中r 2 是相对于r 1 更不稳定、更易发生反应的烃基或芳 基，如当r 1 为b u ，o c t ，c y 而r 2 为m e 时；当r 1 为c y 而r 2 为m e ，p r ，b u ，h e x 时：) 。 k u s a m a 等a 1 3 6 】发明了直接取代法合成混合三烃基锡化合物。这种方法的缺 点是产率比较低。反应式如下： 2 r l m g c i + r 2 s n c l 3 _ - r 1 2 s n r 2 c i + 2 m g c l 2 合成混合三烃基锡化合物还有一种方法卤素取代法，d a i n i sd a t e r n i e k s 等人合 成m e n 2 p h s n l l 3 7 1 就是采用卤素取代法，该方法操作简单，反应条件温和，产率较 高，产品纯度好。反应式如下： n e n 2 p h i s n om e n 2 p h s n + p h i 。0 i m e n = o 七 手 j 在一个锡原子上引入不同烃基制成的混合三烃基锡衍生物因具有多重生物 活性而受到人们的重视，国内外许多学者对与s n ( i v ) 所连不同基团进行了研究， 并表征了化合物的结构。如环戊基二苯基锡衍生物对大肠杆菌和绿脓杆菌均有较 强的抑制作用【3 8 1 。甲基二环己基锡衍生物兼具有一定的杀螨，杀菌等活性3 9 1 。( 2 一 苯基一2 甲基丙基) 二环己基锡衍生物具有较强的杀螨活性【4 0 1 。三环己基锡化合物 具有强烈的杀螨活性，而三丁基锡化合物则具有强烈的杀菌活性，对b u 。c y 3 n s n x 类化合物进行研究，发现杀虫，杀菌活性随着n 的变化也呈现十分规律性的变化， 当n = 2 时，这类化合物同时兼具有很高的杀螨，杀菌等活性 4 1 , 4 2 ，并且开发出 了“双灭锡”这样一个化合物1 4 3 】即：1 环己基二丁基锡一1 ，2 , 4 一三氮哗： 南昌人学硕士学位论文 尸￥ ( c h 3 c h 2 c h 2 c h 2 ) 2 ( c y c l o 6 h 1 3 ) s r 卜- 一mi 一 该杀螨、杀菌剂对棉花立枯、小麦赤霉、水稻纹枯、苹果轮纹、甜菜褐斑、芦笋 褐斑、花生斑网8 种病原菌均有较好的抑制效果，对苹果山楂叶螨、全爪螨有较 好的杀灭作用。许多三苯基锡衍生物具有强烈杀菌作用，而三环己基衍生物则具 有高效的杀螨作用，对c y n p h 3 - n s n o h 研究表明，随n 的不同，其杀菌和杀螨活性 呈现规律的变化，即从0 到3 时，杀菌活性逐渐降低，杀螨活性则逐渐加强h 4 】。 对于混合三烃基锡衍生物，人们通过引入o 、n 和s 等杂原子来观察它们的 生物活性，谢庆兰等人在开发出“双灭锡”的基础上将混合三烃基锡与氮杂环结 合在一起，对大部分化合物进行生物活性的普筛，发现所测化合物在2 5 0p p m 下 的杀螨活性均为1 0 0 ，对豆蚜虫则几乎没有活性，对其它害虫的活性则明显取 决于与锡相连的三个烷基，如环己基、丁基混合的衍生物对粘虫活性都很高，而 其它烃基混合的衍生物活性则很低，有的没有活性，与锡相连的杂环基团对其生 物活性也有很大影响，如丁基、环己基混合的三烃基锡衍生物当【n 】为三唑基时， 对家蝇的活性为1 0 0 ，而当 n 】为邻苯二甲酰亚胺时，其活性则降低得几乎为零。 对部分化合物进行除草活性的测定，其中一些化合物显示了高效广谱的特点【4 5 】。 混合三烃基锡的二硫代磷酸酯化合物在2 5 0p p m 下杀螨( 棉红蜘蛛) 活性为1 0 0 ，对一些植物病害的杀菌活性在5 0p p m 离体试验的条件下为a 级或b 级但 在5 0p p m 对小麦锈病的活性试验为d 级，化合物的除草活性没有明显规律，但 叶面处理效果明显好于土壤处理。化合物对小麦芽鞘的生长呈较强的抑制作用， 而对黄瓜子叶作用很小【4 引。姜李等人在合成系列混合三烃基锡芳氧乙酸酯混合 三烃基锡烷氧乙酸，脂肪二酸和氨基酸酯化合物，并进行生物活性测定也发现许 多这类化合物具有高效和广谱( 多重活性) 的特点h 7 , 4 8 。谢庆兰等人曾将二氯马 来酰亚胺和肟类化合物与混合三烃锡相连亦得到生物活性较强的三烃基锡化合 物 4 9 , 5 0 】。 这类混合三烃基锡化合物克服单一三烃基锡活性单一的缺点，作为多活性农 药品已获得专利，其通式为r 1 。r 2 3 n s n x ，其中r 1 ，r 2 为碳原子数为1 8 脂烷 基或碳原子数小于6 的脂环烃基，r 1 r 2 ，n = l 、2 ，x 为有机电负性基团，尤其 是选择烃酰基氧基，或o ，o 一二烃氧基二硫代磷酸根，或含氮杂环( n 与s n 直接 南晶大学硕士学位论文 相连) 。该系列有机锡衍生物农药具有很强的杀螨、杀虫、杀菌及除草等两种以 上的生物活性和优良的物理性能，对人、畜毒性小，可根据不同用途和要求来选 择系列中的特定组分，用作农药时不但一药多用，经济方便，还可避免混乱用药 和减少污染。人们也合成了芳基和烃基都包含的混合三烃基锡如 0 一r c 6 h 4 ) s n m e 2 c 1 ( r = h ，e t ，i - p r , t - b u ，h e x y l ，o c t y l ) ，通过结构分析可知这类物质 是五配位体t 5 n 。 1 4 具含硅基团的三烃基有机锡化合物 用硅原子取代其中某一碳原子所得的含硅药物，能降低化合物的毒性，有时 也能提高其药效，一般三烃基锡化合物往往在具有很高的活性的同时具有很高的 毒性，为了解决毒性的问题，人们设想在有机锡分子中引入有机硅基。1 9 8 6 年 t a c k e r 报道了托尔克 ( p h m e ：，c c h 2 ) 3 s n 2 0 的有机硅类似物s i l a t o r q u e ( 硅托尔 克) ( p h m e 2 s i c h 2 ) 3 s n 2 0 ，该物质具有一定的杀螨活性，同时发现其氯化物 ( p h m e 2 s i c h 2 ) 3 s n c i 也具有类似活性”1 ，因此，启发人们合成和筛选了一系列含 硅有机锡化合物，其结构式为( p h 。m e 3 。s i c h 2 ) 3 s n y ( 其中y 为氯、羧基、硫代磷 酰基，含氮杂环等，n = 0 2 ；r = m e ，p h ，p h c h 2 ，c 2 h 5 和噻吩基等) 。谢庆兰等人 5 4 , 5 5 1 参照硅托尔克也合成了一系列的含硅有机锡化合物，经过研究发现，一在含硅三烃 基衍生物中，硅原子取代基越小，生物活性越高 5 6 , 5 7 ，其杀螨活性顺序如下： ( m e 3 s i c h 2 ) 3 s n y = ( e t m e 2 s i c t t 2 ) 3 s n y ( p h m e 2 s i c h 2 ) 3 s n y ( p h 2 m e s i c h 2 ) 3 s n y 当硅原子上的取代苯基为2 时，化合物的杀螨活性基本上为零1 5 孙。 日本盐野义制药公司合成了一系列含硅的混合三烃基锡化合物l s 8 】，并从中筛 选出高效低毒的新杀螨剂s s i 1 2 1 ( p h m e 2 c c h 2 ) 2 ( m e 3 s i c h 2 ) s n c l 5 9 1 ，其杀螨效果 优于三环己基锡和苯丁基锡，特别是对其它杀螨剂产生抗性的品种更为敏感，且 毒性很低，无神经毒性，无致畸和致突变。f ( 苯基二甲硅基) 甲基 二环己基锡二硫 代磷酸酯在2 5 0p p m 下化合物对棉红蜘蛛的杀死率均为1 0 0 ( 2 4 小时观察) ， 表明这也是一类药效很高的杀螨剂【删。对于含硅混合三烃基锡衍生物，人们在引 入o 和s 等杂原子来观察它们的生物活性后，谢庆兰等人又将含硅混合三烃基锡 与氮杂环结合在一起，对大部分化合物进行生物活性的普筛，结果发现这些化合 物的杀菌活性较差，但杀螨、除草活性相对都较好f 4 ”。 前面我们已经谈到在一个锡原子上引入不同烃基制成的混合三烃基锡衍生 南昌大学硕士学位论文 物因具有多重生物活性而受到人们的重视，在混合三烃基锡中引入含硅基团在保 留一定活性的同时能降低化合物的毒性，而目前关于合成既具有多重生物活性同 时毒性又相对较低的含硅混合三烃基化合物这方面的工作还未展开。 1 5 其他结构的三烃基有机锡化合物 1 5 1 离子型三烃基锡化合物 在已知许多二烃基锡化合物具有抗肿瘤活性以后，人们设想水溶性较大的离 子型有机锡化合物应该有更高的抗肿瘤活性，通过测试，结果得n - 烃基锡特别 是二丁基锡的离子型有机锡化合物对乳腺癌( m c f 7 ) 和结肠癌( w i d r ) 细胞的 抑制率都比较高。宋雪清等人也测试了几个含三烃的离子型有机锡化合物对k b 和b e l7 4 0 2 肿瘤细胞的抑制作用，实验结果i d 5 0 ( i n h i b i t i o n d o s e sn g m 1 ) 值 6 1 见 表1 1 ： 表1 1 从表中可以看出含三烃的这些离子型有机锡化合物可有效地抑制k b 和b e l 7 4 0 2 癌细胞的生长。总的结果表明离子型有机锡化合物在水和有机溶剂中有较好 的溶解性能，有利于有机锡化合物在有机体中的传导，从而可以提高有机锡化合 物的生物活性。 在杀菌方面：阴离子或阳离子三丁基锡化合物已广泛地有效地用来防护霉菌 对纤维素材料的侵蚀。 对于离子型三烃基锡化合物，目前也在研究其多配位结构，如e c k h a r d t 等人 【6 2 1 研究的m e 3 s n * i m ( c n ) 2 。r ，其中n = 3 或4 。p e l l e r i t o 等人研究离子型配合物 都希望找到活性相对较高的物质。 离子型三烃基锡化合物在有机合成中也有研究，如对于m e 3 s n 。也存在s r n l 反应机理【。 6 南昌大学硕士学位论文 1 5 2 双核三烃基锡化合物 尹汉东等人【6 5 】利用三苯基氯化锡与对苯二甲酸二钠，哌啶嗪荒酸二钠在甲醇 溶液中进行反应分别合成了两个双核有机锡配合物： 【p h 3 s n ( c h 3 0 h ) 0 2 c c 6 h 4 c o a ( c h 3 0 h ) s n p h 3 】2 c h 3 0 h和 p h 3 s n s 2 c n ( c h 2 c h 2 ) 2 n c s 2 s n p h 3 2 c h 3 0 h ，初步生物活性测试表明这两个双核 有机锡( ) 配合物具有较强的体外抗癌活性。人们也合成了双一三 ( 三甲基硅基) 亚甲基 锡二元羧酸酯，生物活性的初步测定结果表明，此类化合物具有较好的 杀螨活性脚】。 1 5 3 含有其它金属的三烃基锡化合物 孙丽娟等人【6 7 1 合成了锡和锗的化合物三烃基锡b - 2 ，8 ，9 三氧杂一5 氮杂1 锗 杂- - 环 3 3 3 0 15 】十一碳烷基( e 取代) 丙酸酯，生物活性测定结果表明这些含碳、 锗、锡的化合物不但具有较好的杀螨和除草活性，同时对植物病原菌也有一定的 防治效果。宋雪清等人6 8 1 将锗引入1 一取代- 2 ，8 ，9 三氧杂5 氮杂1 锡杂三环 3 3 3 0 15 】十一烷这种具有笼状结构的化合物中改变了这种化合物原有的不稳定 性，结果测试也进一步表明这些含锗、锡的双金属化合物对溶血链球菌和金黄葡 萄糖球菌有较好的抑制作用。后来c h o u d h a r y 等人也进一步合成了一系列 ( r i g e c h 2 c h 2 c o o ) s n ( c h 2 c ( c h 3 ) 3 ) 3 ( 其中r = n ( c h 2 c h 2 0 ) 3 ，p h ，r 2 = p h ， p - c 6 h 4 0 m e ，o - p c 6 h 4 f ) ，生物活性测定表鹈此类物质有较好的广谱抗菌性6 9 l 。近 来二茂铁的生物活性一直受到人们的重视，考虑到二茂铁衍生物的芳香惶和低毒 性，一些学者把二茂铁甲酰基引入到三烃基锡衍生物中相继合成了一些三烃基锡 的二茂铁衍生物如三烃基锡二茂铁甲酸酯【7 0 j ，结果表明，这类化合物具有较高生 物活性。 i 6 目标化合物的设计 综上所述，我们了解到三烃基锡化合物结构及其生物活性的研究已经做了大 量的工作，从一开始的单一三烃基锡到为降低其毒性而考虑引入含硅烃基以及到 后来的混合三烃基锡衍生物，经过人们的不断努力，其杀菌、杀螨活性已经得到 一些应用。然而就化合物的多活性这方面而言，也做了一些工作，如对 c y 。p h 3 - n s n o h 研究表明随n 的不同，其杀菌和杀螨活性呈现规律的变化，即从 南吕大学硕j ：学位论文 0 到3 时，杀菌活性逐渐降低，杀螨活性则逐渐加强。而与s n 直接相连的三个烃 基中既有三甲基硅基亚甲基又有苯基这面的研究工作还未曾开展。于是我们一方 面可以改善三个与s n 直接相连的烃基使目标化合物既有含硅活性基团又有其他 活性的基团，另一方面又可以改变衍生物中与s n 直接相连的原子团。从而最终 使我们合成的含硅混合三烃基锡化合物具有多种生物活性。 本课题合成一系列含硅混合三烃基锡化合物并研究其活性。实验已经证明： 在三烃基锡化合物分子中引入硅原子后，不但能保留其高效的生物活性，并且毒 性也显著降低，而改变与锡相连的烃基会明显改善其活性。结合有机锡的生物活 性主要受烃基的影响及分子中引入硅原子可以降低其毒性的这一事实。我们在锡 原予上引入不同的烃基，其中既包含有含硅基团又有苯基，考察其生物活性将如 何变化? 是否具有多重活性? 我们通过合成一系列含硅混合三烃基锡化合物，并 对它们的物理化学性质、生物活性等方面进行广泛深入的研究，从而寻找出具有 应用和开发前景的低毒多活性的有机锡农药或者抗癌药物。 本课题以m e 3 s i c i 和s n c l 4 为反应原料通过多步反应合成p h ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n l 、 p h 2 ( m e 3 s i c h 2 ) s r a 和苯基一二 ( 三甲基硅基) 亚甲基】锡芳香酸酯 p h ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n o o c a r 。 p h ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n i 的合成路线： m e 3 s i ( l 一+ m 0 2 s i c i c h 2 c 1 - m 0 3 s i c h 2 c 1 十p h 2 ( m 。3 s i c h 2 ) 2 s n - p h ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n i p h 2 ( m e 3 s i c h 2 ) s n 】的合成路线： m e 3 s i c l 卜m e 2 s i c l c h 2 c 卜q 幢e 3 s i c h 2 c l 卜p h 3 ( m e 3 s i c h 2 ) s n + p h 2 ( m e 3 s i c h 2 ) s n i 含硅混合三烃基锡衍生物的合成路线： p h ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n i + n a o h - p h ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n o o c a r a r c o o h 南昌大学硕士学位论文 第二章实验部分 2 1 仪器与试剂 2 1 1 仪器 p e r k i ne i m e r2 4 0 0fi i ) 型有机元素分析仪 n i c o l e t4 6 0 型f t 红外光谱仪( 液膜法) b r u k e r a v a n c e4 0 0m h z 核磁共振仪( 溶剂为c d c l 3 ，t m s 为内标) 桂林光学仪器厂显微x - 5 型熔点测定仪( 温度未校正) 上海亚荣生化仪器厂r _ e 5 2a a 型旋转蒸发仪 北京市六一仪器厂w d 9 4 0 3 e 型紫外分析仪 中国苏州安泰空气技术有限公司s w - c j 1 f d 型无菌操作台 2 2 2 试剂 三甲基氯硅烷江西星火化工厂，工业纯，使用前经过分馏提纯，收集b p 5 6 5 8 馏分 氯气南昌电化厂，工业纯，使用前经过干燥处理 碘甲烷上海试剂总厂，分析纯 四苯基锡上海试剂总厂，分析纯 无水四氯化锡上海试剂总厂，分析纯 三苯基氯化锡上海试剂总厂，分析纯 镁屑核工业实验化工厂，分析纯 硫代硫酸钠洪都精细化工厂，化学纯 盐酸洪都精细化工厂，化学纯 硫酸洪都精细化工厂，化学纯 无水硫酸钠洪都精细化工厂，分析纯 氢氧化钠洪都精细化工厂，分析纯 硅胶h f 2 5 4 青岛化工大学化工厂，分析纯 羧甲基纤维素核工业实验化工厂，分析纯 苯甲酸上海试剂总厂，分析纯 南昌大学硕士学位论文 对硝基苯甲酸中国医药集团上海化学试剂公司，化学纯 对甲氧基苯甲酸潮州生物化学厂，化学纯 对溴苯甲酸中国医药集团上海化学试剂公司，化学纯 对氯苯甲酸中国医药集团上海化学试剂公司，化学纯 对氟苯甲酸中国医药集团上海化学试剂公司，化学纯 石油醚( 3 0 6 0 ) 上海焱晨化工实业有限公司，分析纯 石油醚( 6 0 9 0 ) 上海焱晨化工实业有限公司，分析纯 石油醚( 9 0 1 2 0 ) 上海焱晨化工实业有限公司，分析纯 无水乙醚上海试剂总厂，分析纯 无水乙醇上海试剂总厂，分析纯 氯仿核工业实验化工厂，分析纯 甲苯上海试剂总厂，分析纯 苯上海试剂总厂，分析纯 环己烷上海试剂总厂，分析纯 所有溶剂和相关试剂使用前均参照文献 7 1 , 7 2 1 进行干燥处理。 2 2 中间产物的合成 2 2 1p h ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n i 的合成及结构分析 2 2 1 1 合成路线 f 3 ，舯。嘲 甲， c n 厂 卜a + a z 詈c n 厂i c 啦a + n c t c h lc l c h 革c 岬她。一+ c h 卓吗叶m 郾。 c h 厂c 中一c 啦c 1 + c h 3 m 8 1 一c h 厂c h 1 3 c h 2 a + m 8 k 1 l ( i h l乩oc h 3 c h 厂i _ 一c h 2 c 1 + m g _ 三c h , - i - c h 2 m g c l c h 3c h 3 l o 南昌人学硕i + 学位论文 p 卜l h 岫c 一唑：耽：姗： p i 广s r p h + s n c l 4 = = = 二+ 2 p h 2 s n c l 2 ：c h 卓c h 2 m g p h 2 s n c l 2 一。c 霉一u 2 ) 砒一 2c h 厂i i _ g c l + p 二二+ c h 广 i _ c 2 s n p h 2 + 2 m g c l 2 c h 3c h 3 气m舯c h ， ( c h _ i - ( ：h 2 ) ：s n p h 2 + 【：笪已+ ( c h 广 卜c h 2 ) ：s n p h i + 附 c h 3 c h 3 2 2 1 2 合成方法 ( 1 ) m e - ! s i c l c h 2 c 1 在装有温度计、导气管、回流冷凝管的三颈瓶中加入三甲基氯硅烷5 0 0m l ， 加热至微沸，开启氯气，控制通入氯气的速度约为每秒钟2 3 个气泡。待反应系 统被氯气饱和后开启紫外灯，随着反应的进行，体系温度逐渐上升，当体系上 升至9 5 生右时停止反应。将所得产物初蒸馏收集b p 1 0 8 1 1 6 。c 馏份，进一 步精馏收集b p 1 1 4 1 1 6 馏份( 文献值b p 1 1 5 - 1 1 7 ) ，约2 8 0g ，产物为无 色透明液体。产率5 6 。 ( 2 ) m e 3 s i c h 2 c i 在装有回流冷凝管、滴液漏斗、干燥管的2 5 0m l 三颈圆底烧瓶中加入镁屑 1 3 5g ( o 5 5t 0 0 1 ) 。取c h 3 i7 8 2 5g ( 0 5 5m 0 1 ) 和7 0m l 无水乙醚混合于滴液漏斗 中。先滴入约1 5m l 混合液引发反应，反应平稳后开始搅拌，并缓慢滴加混合液， 保持微沸，加完后回流直至反应体系中镁屑消失。 另取5 0 0m l 装有回流冷凝管、滴液漏斗、干燥管三颈瓶，加入m e 2 s i c i c h 2 c 1 7 1 5g ( 0 5m 0 1 ) 与8 0m l 无水乙醚，混合均匀后，快速将所制的格氏试剂移至滴 液漏斗中，缓慢滴加入三颈瓶中，并搅拌，2h 内滴加完，然后再回流5h 。冰盐 浴冷却下滴加7 5m l5 的稀盐酸，搅拌至白色浑浊消失。分出乙醚层，水层用 南昌人学硕士学位论文 2 0m l 乙醚萃取两次，合并乙醚溶液，用1 0 的n a 2 s 2 0 3 溶液洗去合并液中的碘， 再用无水n a x s 0 4 干燥。过滤，蒸馏收集b p 9 7 , , - 9 9 的馏份( 文献值b p 9 8 9 9 ) 4 1 5g ，产物为无色透明液体，产率6 7 8 。 ( 3 ) p h 2 s n c l 2 在装有回流冷凝管，上端装有干燥管的5 0m i 锥形瓶中，加入2m m o lp h 4 s n 和2m m o l 无水s n c l 4 ，电磁搅拌，在- ：b 时内逐渐加热混合物至1 8 0 ，然后 在1 8 0 下反应2h ，冷却至室温用石油醚( 6 0 - 9 0 ) 重结晶。得无色透明菱 形晶体1 0 0g ，产率7 2 6 ，i t i p 4 2 ( 文献值【7 孙r n p 4 2 q 4 ) 。 ( 4 ) ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n p h 2 在1 0 0 0 m l 装有回流冷凝管、滴液漏斗的三颈瓶中加入1 0 5 6g ( o 4 4m 0 1 ) 镁屑，往滴液漏斗内加入5 3 9 0gc 0 4 4 m 0 1 ) m e 3 s i c h 2 c t 和6 0 m l 无水乙醚，向 三颈瓶中滴入1 0m l 混合液，加热，反应引发后，加入3 0 m l 无水乙醚，开动搅 拌，继续滴加混合液，保持反应液微沸，加完后，保持反应液回流直至镁屑基本 消失，停止反应，冷却到室温，逐滴加入溶解了6 8 8g ( 0 2t 0 0 1 ) p h 2 s n c l 2 的1 3 0 m l 无水甲苯，保持反应液温度2 0 5 0 ，滴加完毕后，保持反应液回流3h ，停 止反应。冷却到室温，滴加5 的盐酸水解，搅拌，静置，分出有机柑，用无水 石油醚萃取水相两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤。利用旋转蒸发仪 旋去溶剂，减压蒸馏，收集b p 1 4 0 1 4 2 c 7 0p a 馏分：r 8 6 6g 。产物为无色液体， 产率8 8 0 。 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m h z ) 6 ：o 0 5 4 ( s ，1 8 h ，s i c h 3 ) ：0 2 4 5 ( s ，4 h ，s i c h 2 ) ； 7 5 31 ( m ，4 h ) ，7 3 6 2 ( i n ，6 h ) ( 苯环上的h ) ， “cn m r 6 ：一3 5 2 ( s i c h 3 ) ；1 6 6 ( s i c h 2 ) ；1 2 8 2 2 ( 4 c ) ，1 2 8 5 1 ( 2 c ) ，1 3 6 6 6 ( 4 c ) ，1 4 t 6 0 ( 2 c ) ( 苯环上的c ) 。 i rv ：5 9 2 1 ( v8 s n - c ) ，5 1 6 9 ( v3 s n - c ) ：1 2 4 7 9 ( 6s i c b ) ；8 3 3 2 ( v “s i c h 3 ) ； 7 2 7 1 ( v5 s j - c b ) c l n 。 a n a l c a l c df o rc 2 0 h 3 2 s i 2 s n ：c5 3 6 9 ，h7 1 6 ：f o u n dc5 3 2 7 ，h6 9 0 ( 5 ) ( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n p b - i 在1 0 0 0m l 装有回流冷凝管、滴液漏斗的三颈瓶中加入1 3 4 1g ( 0 0 3m 0 1 ) ( m e 3 c h 2 ) 2 s n p h 2 和9 0m l 氯仿。往滴液漏斗内加入溶有7 6 2g ( o 0 3t 0 0 1 ) 1 2 的 南昌大学硕士学位论文 4 2 0m l 氯仿。冰水浴下滴加混合溶液。搅拌，滴加速度以保持三颈瓶中反应液无 色为宜，冰水浴下继续反应6h ，旋去溶剂。减压蒸馏，收集b p 1 3 4 c 8 0p a 馏份1 3 4 9g ，产物为无色液体。产率9 0 5 。 1 hn m r ( c d c l 3 ，4 0 0m h z ) ( 图2 - 1 ) 6 ：o 1 0 5 ( s ，1 8 h ，s i c h 3 ) ；o 7 4 4 ( s ， 4 h ，8 i c h 2 ) ：7 6 1 7 ( t ，j = 4 0 h z ，2 i - i ) ，7 4 0 2 ( r n ，3 h ) ( 苯环上的h ) 。 1 3 cn m r ( 图2 2 ) 5 ：1 , 5 2 ( s i c h 3 ) ；4 3 2 ( s i c h 2 ) ：1 2 8 6 2 ( 2 c ) ，1 2 9 5 3 ( 1 c ) ， 1 3 5 3 2 ( 2 c ) ，1 4 0 1 6 ( 1 c ) ( 苯环上的c ) 。 i rv ：5 9 2 1 ( va s s 。- c ) ，5 1 8 8 ( v3 s n - c ) ；1 2 4 9 8 ( 5s i c h 3 ) ；8 3 5 1 ( va s s i - c h 3 ) ： 7 2 7 1 ( v3 s i c h ，) c m 。 a n a l c a l c df o rc 1 4 h 2 7 i s i 2 s n ：c3 3 8 0 ，h5 4 3 ；f o u n dc3 3 6 6 ，h5 3 4 图2 - 1 化合物( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n p h i 的1 hn m r 图 1 3 堕曼查兰堡主兰垡望塞 图2 - 2 化合物( m e 3 s i c h 2 ) 2 s n p h i 的1 3 cn m r 图 2 2 2p h 2 ( m e 3 s i c h 2 ) s n i 的合成及结构分析 2 2 2 1 合成路线 彳乩甲苯 e h 3 c h 3 - - - i - - c h 2 m g c l + p h 3 s n c l ( c h r 卜c h 2 ) s n p h 3 十m g c l 2 c h 3c h 3 q h 3 ( c h f 一i - 一c h z ) s n p h 3 + c h 3 2 2 2 2 合成方法 静 气心 i ：。( c h 厂 卜c h 2 ) s n p h 2 i + p h l ( 1 ) m e s s i c h 2 s n p h 3 在装有回流冷凝管、滴液漏斗的2 5 0m l 三颈瓶中加入镁屑1 3 2g( 0 0 5 5 t 0 0 1 ) ，往