（食品科学专业论文）聚乙烯醇基控释载体的合成与性能研究.pdf

摘要 摘要 本文以聚乙烯醇、壳聚糖、海藻酸钠为原料，采用溶液法通过物理交联和化 学交联制备了聚乙烯醇、聚乙烯醇一壳聚糖和聚乙烯醇海藻酸钠控释载体，优化 了合成工艺条件，系统地研究了影响聚乙烯醇基控释载体溶胀性能和机械性能的 各种因素以及结构与性能之间的关系，探讨了控释载体的生物降解性，研究了合 成条件对聚乙烯醇基控释载体释药速率的影响。本论文的主要内容如下： 聚乙烯醇控释载体合成条件，如聚乙烯醇浓度，冷冻解冻循坏次数，戊二 醛浓度等对控释载体溶胀度、硬度、释药速率等具有显著影响。通过正交实验优 化了聚乙烯醇控释载体的合成条件。f 交实验的结果表明：聚乙烯醇浓度为1 0 ， 冷冻时问为1 2 h ，冷冻解冻循环次数为3 次，合成的聚乙烯醇控释载体的释药率 最佳。 聚乙烯醇与壳聚糖的质量比例，戊二醛浓度等合成条件对聚乙烯醇壳聚糖 控释载体的溶胀度和硬度具有显著影响。正交实验结果表明，合成具有最佳溶胀 度的控释载体的工艺条件为：聚乙烯醇与壳聚糖的质量比为2 ：1 ，溶剂醋酸溶液 用量为2 0 m l ，交联剂戊二醛浓度为3 ，甲醛浓度为3 。由于壳聚糖分子链上 含有易质子化的氨基( - n h 2 ) ，使聚乙烯醇一壳聚糖控释载体具有p h 敏感性和温 度敏感性。制备了聚乙烯醇壳聚糖控释微球颗粒，并系统研究了合成条件对微 球硬度和释药速率的影响。 聚乙烯醇浓度，海藻酸钠浓度，氯化钙浓度等合成条件与聚乙烯醇海藻酸 钠控释载体的溶胀度、硬度和释药速率密切相关。j 下交实验优化聚乙烯醇一海藻 酸钠控释微球的合成条件。正交实验结果表明，当聚乙烯醇浓度为3 5 0 ，海藻 酸钠浓度为2 2 5 ，氯化钙浓度为2 0 0 0 时，制备的控释微球具有最佳释药率。 聚乙烯醇基控释载体生物降解实验结果表明，聚乙烯醇、聚乙烯醇壳聚糖 和聚乙烯醇海藻酸钠控释载体具有优良的生物降解性。 关键词：聚乙烯醇；壳聚糖；海藻酸钠；控释载体；溶胀度；硬度；释药速率； 生物降解性 广东t 业大学 ：学硕十学位论文 a b s t a c t t h es t u d yt o o kp o l yv i n y la l c o h o l ，c h i t o s a n , s o d i u ma l g i n a t ea sm a t e r i a l s ，u s e d s o l u t i o nm e t h o dt op r e p a r ep o l yv i n y la l c o h o l ，p o l yv i n y la l c o h o l c h i t o s a na n dp o l y v i n y la l c o h o l s o d i u ma l g i n a t ec o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r sb yp h y s i c a la n dc h e m i c a l c r o s s l i n k i n gm e t h o d s ，o p t i m i z e ds y n t h e t i cp r o c e s sc o n d i t i o n s ，s y s t e m a t i c a l l ys t u d i e d t h ei n f l u e n c ef a c t o r sw h i c he f f e c to ns w e l l i n gr a t i oa n dm e c h a n i c a lp r o p e r t i e so fp o l y v i n y la l c o h o lb a s e dc o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r s ，a n dt h er e l a t i o nb e t w e e ns t r u c t u r ea n d p r o p e r t i e s ，i n v e s t i g a t e dt h eb i o - d e g r a d a t i o no fc o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r s ，s t u d i e dt h e p r o c e s sc o n d i t i o n sw h i c he f f e c to nd r u gr e l e a s i n gr a t eo fp o l yv i n y la l c o h o lb a s e d c o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r s t h em a i nc o n t e n to ft h i ss t u d yi s ： t h ee f f e c to fp r o c e s sc o n d i t i o n so fp o l yv i n y la l c o h o lc o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r s ， s u c ha sc o n c e n t r a t i o no fp v a ，f r e e z e t h a w c y c l et i m e s ，c o n c e n t r a t i o n o f g l u t a r a l d e h y d eo ns w e l l i n gr a t i o ，h a r d n e s s ，d r u gr e l e a s i n gr a t ew a ss i g n i f i c a n t t h e p r o c e s sc o n d i t i o n so fp o l yv i n y la l c o h o lc o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r sw e r eo p t i m i z e db y o r t h o g o n a le x p e r i m e n t t h er e s u l ti s ：c o n c e n t r a t i o no fp o l yv i n y la l c o h o li s 10 ， f r e e z i n gt i m ei s12 h ，f r e e z e - t h a wc y c l et i m e si s3 u n d e rt h e s ec o n d i t i o n s ，p o l yv i n y l a l c o h o lc o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r sh a sb e s td r u gr e l e a s i n gr a t i o t h ee f f e c to fm a s sr a t i oo fp v at oc h i t o s a na n dc o n c e n t r a t i o no fg l u t a r a l d e h y d e o ns w e l l i n gr a t i oa n dh a r d n e s so fp v a c h i t o s a nc o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r si s s i g n i f i c a n t t h er e s u l to fo r t h o g o n a le x p e r i m e n ti s ：m a s sr a t i oo fp v a t oc h i t o s a ni s 2 ：1 ，t h ev o l u m eo fa c e t i ca c i di s2 0 m l ，t h ec o n c e n t r a t i o no fc r o s s l i n k i n ga g e n t g l u t a r a l d e h y d e i s3 t h ec o n c e n t r a t i o no ff o r m a l d e h y d ei s3 u n d e rt h e s e c o n d i t i o n s ，t h es a m p l eo fb e s ts w e l l i n gr a t i oi sp r e p a r e d 。s i d e c h a i no fc h i t o s a nh a s a m i n og r o u p b e c a u s ea m i n og r o u pp r o t o n a t ee a s i l y , p v a - c h i t o s a nc o n t r o l l e dr e l e a s e c a r r i e r so w np hs e n s i t i v i t ya n dt e m p e r a t u r es e n s i t i v i t y p v a - c h i t o s a nc o n t r o l l e d r e l e a s em i c r o s p h e r e sw e r ep r e p a r e da n ds y s t e m a t i c a l l ys t u d i e dt h ee f f e c to fp r o c e s s c o n d i t i o n so nh a r d n e s sa n d d r u gr e l e a s i n gr a t e t h ep r e p a r a t i o nc o n d i t i o n so fc o n c e n t r a t i o no fp o l yv i n y la l c o h o l ，s o d i u m a l g i n a t e ，c a c l 2w e r ec l o s e l yr e l a t e dt os w e l l i n gr a t i o ，h a r d n e s sa n dd r u gr e l e a s i n gr a t e i i a b s t a c t o fp v a - a i gc o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r s t h ep r o c e s sc o n d i t i o n so fp v a - a l gw e r e o p t i m i z e db yo r t h o g o n a le x p e r i m e n t t h er e s u l ts h o w t h a tc o n c e n t r a t i o no fp o l yv i n y l a l c o h o li s3 5 c o n c e n t r a t i o no fs o d i u ma l g i n a t ei s2 2 5 ，c o n c e n t r a t i o no fc a c hi s 2 0 0 0 t h es a m p l eh a sb e s td r u gr e l e a s i n gr a t i o t h ee x p e r i m e n to fp o l yv i n y la l c o h o lb a s e dc o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r ss h o w e d t h a tp o l yv i n y la l c o h o l ，p v a c h i t o s a n ，p v a - a l gc o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r sh a v eg o o d b i o d e g r a d a t i o n k e y w o r d s ：p o l yv i n y la l c o h o l ；c h “o s a n ；a l g i n a t es o d i u m ；c o n t r o l l e dr e l e a s ec a r r i e r ； s w e l l i n gr a t i o ；h a r d n e s s ；d r u gr e l e a s i n gr a t e ；b i o d e g r a d a t i o n i i i 独创性卢明 独创性声明 秉承学校严谨的学风和优良的科学道德，本人声明所呈交的论文是我个人在 导师的指导下进行的研究工作以及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加 以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，不包 含本人或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均已经在论文中做了明确的说明，并表示谢意。 本学位论文成果是本人在广东工业大学读书期间在导师的指导下取得的，论 文成果归广东工业大学所有。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任，特此声明。 指导教师签字： 圜 论文作者签字： 黼 即g 取) 沦文的创新与贡献 论文的创新与贡献 应用聚合物分子设计和聚合物材料设计理论，以聚乙烯醇、壳聚糖、海藻酸 钠为原料，成功设计并合成了高性能聚乙烯醇基控释载体，该控释载体结构稳定， 具有良好的p h 敏感性，以及优异的溶胀性能和力学性能。 探明了聚乙烯醇基控释载体的溶胀过程分为水分子向高分子网络扩散、水化 作用导致大分子链松弛、大分子链向空问扩散三个过程。聚乙烯醇和聚乙烯醇 壳聚糖控释载体的溶胀过程属于f i c k i a n 类型；聚乙烯醇海藻酸钠的溶胀过程属 于n o n f i c k i a n 类型。 揭示了聚乙烯醇基控释载体的结构对性能的影响规律。交联剂、合成原料的 浓度和种类是影响控释载体的溶胀性能、力学性能的主要因素，壳聚糖的氨基、 海藻酸钠的羧基是控释载体具有p h 离子敏感性的原因。 成功地制备了聚乙烯醇壳聚糖控释微球和聚乙烯醇海藻酸钠控释微球，并 系统研究了影响微球释药速率的工艺条件。 i v 第章绪 论 第一章绪论 1 1 选题背景与研究意义 1 1 1 选题背景 给药系统是指药物以一定的给药方式经一定的给药途径较为精确地应用于 人体的技术体系，亦即药物从制剂制备到实际使用的整个过程。其中研究最多的 是缓释、控释给药系统。“药物控制释放”的概念最早是在2 0 世纪五、六十年代 由德国的e h r l i c h 和美国的h i g n c h i 、z a f f a r o n i 等人提出的。最早丌发应用于实际 的药物控释载体是由美国f d a 在1 9 7 4 年批准的治疗青光眼的体系o c u s e r t 。经 过半个世纪的发展，作为一种重要的生物材料，以高分子凝胶为结构基础的药物 控释材料已经在相关领域发挥了重要的作用。由于开发周期短，需要投入少、经 济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高，药物控释材料愈来愈被制药工业 所看重。据统计，美国在1 9 8 7 年缓释及控释制剂销售额为1 1 3 亿美元，1 9 8 9 年 为1 6 亿美元，1 9 9 2 年达2 2 亿美元，1 9 9 4 年为4 6 5 亿美元。国外上市的制剂品 种已达2 0 0 余种，5 0 0 多个规格，销售额约占全部制剂的1 0 1 5 。国内缓释、 控释制剂品种也在不断增加，1 9 9 0 年版中华人民共和国药典仅收录茶碱和 地尔硫控释片两个品种，但2 0 0 0 年版以及近几年经卫生部批准的口服缓释及控 释制剂已有3 0 余种。从制剂的释药特点而言，2 0 世纪9 0 年代的缓释、控释制 剂在工艺技术上正发展成各具特点又相互结合的三种类型，即定速释放、定位释 放和定时释放技术【卜羽。 控释系统在许多应用方面具有很大的潜能，虽然目前已经实现了部分药物的 控制释放，但实际应用还需要求对材料的性能进行改进。另外作为药物的控释载 体还要求有很好的生物相容性，合成和应用具有良好生物相容性和生物降解性新 型高分子凝胶对于控释材料的应用是必需的。 1 1 2 研究意义 本课题旨在通过药物控制释放载体材料及结构与性能之间的关系，设计合成 机械性能突出的控释载体，并研究合成条件对材料性能的影响。通过性能的比较 广东f ：业大学一【：学硕十学位论文 将性能优秀的控释载体应用于药物的控制释放。由于可降解的控释载体可以使药 物释放具有较高的靶向性、药物释放更加平稳缓慢，特别是可以使一些不稳定、 半衰期短的药物在人体内达到可控制释放的效果，因此得到了较深入的研究。随 着研究的深入，通过数学方法模拟或预测控释载体的降解过程以及聚合物降解过 程中药物的释放行为显得十分重要，所以本课题研究了控释载体药物释放。此外， 还研究了控释载体的生物降解性。 聚乙烯醇是惟一的中性线形高分子，它具有优良的机械性能、稳定的化学性 质、良好的生物相容性，且易与阳离子型聚合物壳聚糖和阴离子聚电解质海藻 酸盐共混形成凝胶，并具有刺激响应性。本课题提出对聚乙烯醇水凝胶进行改良， 利用聚乙烯醇易与可生物降解的壳聚糖、海藻酸盐等高分子聚合物共混形成凝胶 的优点，合成机械性能优良，具有一定的离子、温度、p h 响应性的药物控释载 体，以改善聚乙烯醇控释载体缺乏响应性的缺陷，这是今后药物控释材料的主要 研究方向和研究关键。凝胶是食品中非常重要的物质状态，食品中除了果汁、酱 油、牛乳、油等液态食品和饼干、酥饼、硬糖等固体食品外，几乎所有的食品都 是在凝胶状态供食用的，例如米饭、馒头、面条、豆腐、肉、鱼、蔬菜等，都可 以说是凝胶状态。所以，凝胶状食品的性能，不仅是食品流变学研究的中心内容， 也是食品科学技术十分重要的领域【，】。因此，本研究对食品物性学、高分子功能 材料、化学工程等学科都将具有一定的学术意义。 1 2 控释载体的国内外研究概况 国外在2 0 世纪5 0 年代开始研制口服缓释、控释制剂，7 0 年代被医学界认 可，上市的药物品种逐渐增多。口服缓释及控释制剂是国内外医药工业发展的一 个十分重要的方向，由于开发周期短、需要投入少、经济风险低、技术含量增加 而附加价值显著提高等愈来愈被制药工业所看重。由于缓控释制剂服用方便，可 减少用药次数，疗效持久，安全可靠而备受人们青睐。我国近年来在缓控释制剂 方面也发展迅速。 s t e w a r t t 】等人研究了蛋白质在冷冻，解冻聚乙烯醇水凝胶中的稳定性，他们在 聚乙烯醇水凝胶冷冻解冻的成型过程中加入了牛血清白蛋白，在冷冻解冻循环 过程中，牛血清白蛋白始终保持着很好的稳定性。 l ij i ak u i t s 】等利用冷冻解冻制得了用来释放蛋白质和缩氨酸的聚乙烯醇水 第一章绪论 凝胶纳米粒子，平均直径大约为6 7 5 5 n m ，蛋白质药物的载入有效率为9 6 2 。 这种聚乙烯醇水凝胶纳米微粒在水溶液中能够溶胀，并且溶胀度随着温度的升高 而升高，药物的释放能够延续3 0 h 。 n i c h o l a s e j 等将聚乙烯醇水溶液同预复合组分的单体溶液混合，引发单体聚 合后制备得到的p v a p a a 互穿网络结构复合水凝胶，具有强度高、亲水性好、 抗凝血、易成型及对药物的控释性，是一种性能良好的药物缓释材料。 o k a z a k im 【7 】等人用海藻酸钠水溶液和聚乙烯醇水溶液按一定配比制成混合 溶液，然后逐滴滴入一定浓度的氯化钙水溶液中，这时海藻酸钠与钙离子反应形 成一种含有聚乙烯醇溶液的海藻酸钙球形颗粒，最后利用反复冷冻解冻法制得 球形聚乙烯醇水凝胶颗粒。 m a r i a t e r e s ag i u l i a n o t s 】等人将p v a 水凝胶用液氮冷冻制成具有生物活性的球 状p v a 载体，将c r o t o n o b e t a i n e ( 巴豆甜菜碱) 转变为l ( ) c a r n i t i n e ( 庆j 碱) 。 d a m g e e ，】等最早用界面聚合法制备胰岛素聚异丁基氰基丙烯酸酯毫微球，糖 尿病大鼠按5 0 u k g 剂量口服后，血糖值2 0d 内下降，1 ：3 服游离胰岛素则无效。 大鼠进食口服毫微球( 1 0 0 u k g ) ，6d 内血糖降低2 5 。 d e l g a d o t l o l 等还研究了用不同分子量的d l p l a 制备的美沙酮微球室温贮藏 3 年的稳定性，考察指标为粒径、外观、载药量，结果表明分子量为33 0 0 6 30 0 0 的p l a 微球最为稳定，机制在于聚合物的降解与其分子量有关。 赵东旭 h i 等人采用聚乳酸羟基乙酸共聚物作为控释载体制备得曲安奈德微 球及其冻干粉剂；微球中曲安奈德生物活性保存良好，体外具有明显缓释作用。 这种新型药物控制释放系统在激素类药物给药途径中具有潜在价值。 e l i s a b e t t ag a v i n i , ：l 等人用乳化喷雾干燥法制备万古霉素的p l g a 微球。在 整个制备过程中没有相分离，也不需要表面活性剂。该方法可替代双乳化法，将 水溶性药物包裹在疏水性的聚合物中，制得的微球平均粒径达1l l x m ，其药物包 封率接近理论值。 s t r a n d t m 等用共聚焦激光扫描显微镜研究了海藻酸钠聚赖氨酸海藻酸钠微 胶囊中聚合物和凝胶离子的分布。结果表明，聚赖氨酸在海藻酸钙胶珠表面形成 一层高分子膜。 c a b r a l v 4 1 等将聚乙二醇与聚谷氨酸的共聚物加入抗癌新药d a c h p t 的水溶液 中制备微胶囊，微胶囊能够在2 4 0 h 内保持良好的形态。 广东t 业大学一【：学硕十学位论文 g u l y a e v 0 5 】等把阿霉素包裹到聚氰基丙烯酸丁基酯纳米粒子和吐温8 0 修饰的 聚氰基丙烯酸丁基酯纳米粒子中，分别给小鼠静脉注射后发现，后者脑中阿霉素 的含量比前者高6 0 倍以上。这是因为吐温8 0 修饰的纳米粒子更有利于脑血管内 皮系统的吸收。 f e n a r t t 坫】等考察了纳米粒子所带电荷极性以及亲脂性对纳米粒子穿透血脑屏 障的影响。结果表明，脂质双分子层包裹的阴性纳米粒子穿透血脑屏障的能力比 未包裹脂质双分子层的阴性纳米粒子提高了3 4 倍，脂质双分子层包裹的阳性纳 米粒子其穿透血脑屏障的能力比未包裹脂质双分子层的阳性纳米粒子提高了2 7 倍，而中性纳米粒子则无显著变化。 r a m k i s s o o n g a n o r k a r t t j 等对n 一异丙基丙烯酰胺、2 甲基丙烯酸丁酯和丙烯酸 的三嵌段共聚物水凝胶与胰岛素释放速度的研究表明，在p h 2 0 介质中，胰岛素 基本不从凝胶微球中流失；而在p h 7 4 介质中，胰岛素的释放速度与共聚物的分 子量相关。低分子量水凝胶微球中的大部分胰岛素可在2 h 内释出，中等分子量 的共聚物微球则轻微溶胀、缓慢溶解，胰岛素约4 h 释完，高分子量的共聚物溶 胀速度最慢，胰岛素可持续释放8 h 。 t r a i t e l t - s l 等采用p h 敏感性水凝胶( 2 羟乙基甲基丙烯酸酯c o n n 二甲基氨 基乙基甲基丙烯酸酯) 制备胰岛素给药系统。无交联剂的凝胶在水中稳定，对 p h 和葡萄糖的敏感性高于化学交联水凝胶。生理环境下葡萄糖扩散进入凝胶， 葡萄糖氧化酶催化葡萄糖变为葡萄糖酸，凝胶膨胀，胰岛素释放。 尽管该领域近年来一直被关注，但目前的研究大都只处于实验阶段，用于产 品开发仍需长期探索。研究控释载体，大多关注应用领域，对凝胶特性和控释载 体的基础理论研究有待深入。此外，控释给药系统需结合分子生物学和病理学共 同探索疾病机制和体内调控机制。相信随着材料学，医药学的发展，药物控释系 统的应用将日益深入。 1 3 控释载体 1 3 1 控释载体的定义及分类 理想的给药系统应该是能够在确定的时程内以预定速率在机体特定部位释 放一种或多种药物，并且可控制药物的代谢速率。因此，要求新剂型应具有缓控 4 第一章绪 论 释作用。缓释给药系统是指通过延缓药物从该剂型中的释放速率，降低药物进入 机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果的制剂，但药物从载体中的释放速率 受外界环境影响。与之相比，控释给药系统是指药物从载体中以受控形式恒速地 释放到作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的制剂，药物从载体中释放的速率 不受环境和酶等外界因素的影响，使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，从而更好地 发挥疗效。中国药典规定缓释给药系统是指口服药物在规定释放介质中，按 要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通给药体系比较，每2 4 h 用药次数应从3 4 次减少至1 2 次的给药体系；而控释给药体系是指口服药物在规定释放介质中， 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通给药体系比较，每2 4 h 用药 次数应从3 4 次减少至1 2 次的制剂。缓控释载体的特点是可以减少服药次数、使 血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用【2 1 9 1 。 根据控释的方式不同，可将控释给药系统分为：速度性控释给药系统，指用 任何的化学、物理或机械等可能的方法，控制药物进入体内中央室或直接进入有 关组织的速度的给药系统；方向性给药系统又称靶向给药系统，是药物通过与载 体结合或被载体包埋，形成可在体内可动性地指向靶组织释药的给药体系；时间 性控释给药系统，按照生理和病理节律的需要设计的给药系统。不同缓释给药系 统，其设计原理和制法亦有不同，主要的缓释给药系统可分为口服缓释给药系统， 外用缓释给药系统和注射缓释给药系统【侈2 0 。 1 3 2 制备控释载体的主要材料 1 3 2 1 天然高分子材料 天然高分子是最常用的控释载体制备材料之一，来源于动植物或人体内天然 存在的大分子，来源丰富，性质稳定，其结构与人体组织更加接近，具有良好的 生物相容性，天然聚合物没有重复单元，这种无规则结构导致其不易结晶，更适 于酶降解。天然高分子几乎都可降解，且降解产物无毒，以其作为控释材料可免 去毒理实验这一步。大多数水解反应发生在水介质中，聚合物的亲水、疏水平衡 极大地影响了其降解速率。除了高结晶的塞璐路和坚硬的蛋白质如角朊和丝蛋白 外，大多数天然生物高分子如多肽、多糖、多聚核苷酸及细菌法聚酯在生物体内 是可降解的。因此，胶原等蛋白质与壳聚糖、海藻酸盐、淀粉、纤维素等一些天 然高分子材料，以其资源再生性强、生物相容性高，具备真j 下意义上的生物降解 广东二l ：业大学j ：学硕十学位论文 吸收功能等众多优势而倍受关注。 然而天然高分子也存在缺点：( 1 ) 生理活性太强而受到人体排斥；( 2 ) 难以评 价其体内降解速率。因为人体不同组织部位，酶的浓度不同；( 3 ) 机械。i q 工4 - 白月匕b 差， 合成高分子与之相比，则具有人为地修饰和调控等优点。因而研究天然高分子的 适当改性或材料间复合、设计和合成新的可降解生物材料仍是一项重要的具有挑 战性的工作。 1 3 2 2 半合成高分子材料 半合成高分子材料多是纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤 维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸 醋酸纤维素等。其特点是毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大；由于易水解，故 不宜高温处理，需临用时现配。 1 3 2 3 合成高分子材料 近年来，部分合成材料可生物降解并可生物吸收受到普遍重视并得到广泛应 用。其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。合成高分子 作为载体材料的有聚羟基己酸、聚乳酸、聚己内酯等聚酯类，人工合成脂肪族聚 酯类聚合物如聚乳酸( p l a ) 、聚羟基乙酸( p g a ) 及其共聚物( p l g a ) 是能用于人类 临床的少数合成聚合物中的几种，并获得了美国食品及药品管理局的临床应用认 可，它们不仅具有生物相容性、生物可降解及易加工性，而且其理化、机械及降 解特性能满足一些特殊的应用如药物载体、骨组织固定等1 2 1 - 2 2 。 1 4 聚乙烯醇水凝胶 1 4 1 聚乙烯醇的性质 聚乙烯醇( p o l yv i n y la l c o h o l ，p v a ) 是一种常见的分子结构规整、分子链柔顺 的水溶性高分子，具有半结晶结构的白色粉末状树脂。由聚醋酸乙烯酯直接水解 制备或在催化剂n a o h 和醇的存在下由酯交换法制得，工业上主要采用酯交换法 制备。聚乙烯醇具有良好的生物相容性和无毒性，良好的化学稳定性，对大多数 的有机溶剂都不发生作用。它具有良好的成纤性、成膜性、膜阻氧性、抗静电性、 韧性和耐化学性，在药物、医学、食品、封装等行业有广泛的应用。其缺点是吸 湿性大，耐水性差，热稳定性低。 6 第章绪论 聚乙烯醇具有反应性良好的特点，经过物理或化学处理，它的机械强度及化 学稳定性会显著提高、抗生物降解性能增强，又因为聚乙烯醇材料对生物活性物 质毒性低，价廉易得等一系列优点，是一种可应用于发酵工业、医药工业、食品 工业、化学工业、环境保护等众多领域且具有发展潜力的生物载体材料。聚乙烯 醇作为药物载体时，聚乙烯醇分子链上的侧羟基又会相互间形成氢键，再加上线 形结构的规整性，使其在保持良好亲水性的同时又显示较好的化学稳定性，提高 了聚乙烯醇载体材料的机械性能。特别是大孑l 聚乙烯醇载体的优点更为明显，对 活性物质无毒、传质性能好、负载量大、负载性好、理化性能稳定、抗生物降解 性能好以及成本较低等。对于载体而言，目前应用最多的天然高分子糖类载体， 如海藻酸钠及卡拉胶等，虽然具有良好的亲水性却稳定性较差，交联处理可以改 善稳定性但会影响传质性能s l 。 1 4 2 水凝胶的定义及分类 对于凝胶的定义有许多不同的看法。通常把凝胶定义为交联的体型聚合物网 络中包含溶剂或者单体、低聚物时为凝胶状态。或者是体型缩聚反应进行到了一 定程度，反应体系的黏度突然增加，并且出现具有弹性的凝胶，此时，体系中包 含了两部分，一部分是凝胶，是巨型网络结构，不溶于一切溶剂；另一部分是溶 胶，其分子量较小，被笼罩在凝胶的网络结构中。同时，物理化学认为凝胶是胶 体的一种存在形式，是一种特殊的分散体系，其中胶体颗粒或高聚物分子互相联 结，形成空间网状结构，在网状结构的孔隙中充满了液体。总的来说，凝胶的定 义可以归纳为：水凝胶是一种具有三维网络结构的聚合物凝胶，其网格中大部分 体积被水占据 2 7 - 3 5 。通常，凝胶具有固体和液体两方面的性质，在高度溶胀的凝 胶中，所含溶剂具有很大的扩散系数，凝胶又具有一定形状，且柔软而具有弹性。 此外，水凝胶还呈现出自有的独特性质，如凝胶中的水有几种存在状态，在高分 子网络附近的水，与网络有很强的相互作用。将紧挨着高分子网络的，在极低温 度下，也不冻结的水称为不冻水；而将在i o 。c 至2 0o c y j 冻结的水称为束缚水； 离网络很远的显示与普通水同样性质的水，称为自由水1 3 6 - 4 0 】。凝胶在随溶剂组成、 温度、p h 值、凝胶中离子组成、光、电场强度等外界条件的变化，凝胶体积发 生突然地、很大变化，呈现出一种非线性现象的凝胶体积相变现象1 4 1 4 2 1 。水凝胶 的用途非常广泛，作为保水剂应用于农业和林业；水凝胶的吸水性在卫生用品和 广东：r = 业大学i ：学硕士学位论文 生活日用品方面得到应用；水凝胶制成的食品包装膜，可用于食品的保鲜：水凝 胶在医药和医疗方面也有应用，其中在缓控释药物释放中应用相当广泛 2 1 - 2 2 , 2 7 1 。 复合水凝胶材料可分为分子问复合、界面复合、织构复合等3 种类型，它既 反映了复合结构从微观到宏观的尺度层次，也反映了复合组分接合方式的本质区 别。分子间复合体系可定义为水凝胶复合物中某一种大分子与其他组分中的低分 子或大分子之间通过某种分子间力( 氢键力、静电力、疏水键力、范德华力等) 结合而成的体系。除了水溶性的高聚物与其他高分子或低分子的复合体系之外， 互穿聚合物网络体系和某些超分子复合体系可以归类于分子间复合体系。界面复 合体系指水凝胶组分与其他组分之间存在着明显的界面，与传统的聚合物基复合 材料中的纤维增强复合、填充复合的情形基本相同。织构复合体系是以复数个具 有一定形态的复合水凝胶材料为单元素材，通过特定的空间排列方式构筑而成的 复合体系。对于上述三类复合体系，可以根据研究的需要设定分类基准分别进行 更细层次的分类 4 3 1 。 1 4 3 聚乙烯醇水凝胶的形成机理 1 4 3 1 聚乙烯醇水凝胶的形成机理 冷冻解冻循环法是将一定浓度的聚乙烯醇水溶液在低温( 1 0 - 4 0 。c ) 和 室温下反复冷冻解冻，使材料内部形成微晶区作为物理交联点，由此而得到三 维网络结构使聚乙烯醇水凝胶的力学强度得到明显提高。此法的凝胶机理是：当 聚乙烯醇水溶液被急剧冷却时，其粘度迅速增加，分子链的活动能力也随之骤减 直至冻结，大分子链段来不及对外界情况的变化做出及时响应，彼此接触的分子 链间以范德华力和氢键紧密结合，形成完善程度不一的结晶结构；而室温解冻是， 少量可以在室温时恢复活动能力的运动单元将重新调整，使得再次冷冻时形成的 结晶结构较上次更加完善，结晶度也将增加，此过程引起了体系内分子的重排和 晶区、类晶区的形成，进而促进了分子间相互作用力的加强。利用此方法制备的 凝胶无需引入任何化学试剂，不会降低材料的生物相容性，而且凝胶的含水量高， ，弹性好，力学性能优异m 4 9 1 。 聚乙烯醇溶液在甲醛、戊二醛、硼酸等化学交联剂的交联作用下可形成凝胶 1 5 0 s 9 】。聚乙烯醇水溶液在醛类交联剂作用下形成凝胶的机理是： 第一章绪论 一一r 伽2 一r h o 一一旷厂 一叫一r 佣一l ：_一h ：f 一叫一r 0i h olh + 2 贬m 一卜可f 一 ，、 ilrf c h ( c h ) ； l c h o n l c h ( c h z ) 3 c h 图l 一3 交联壳聚糖结构 f i g 1 3c h e m i c a ls t r u c t u r eo f c r o s s l i n k e dc h i t o s a n 壳聚糖分子问具有大量的一级氨基，氨基上的氢比较活泼，在中性介质中可 与戊二醛等脂肪醛或芳香醛形成s c h i f f 碱，而形成壳聚糖交联网络结构，交联壳 聚糖结构式如图1 3 所示 6 0 1 。聚乙烯醇的羟基也与戊二醛发生交联反应，贯穿于 壳聚糖网络结构之中，有利于提高控释载体的机械强度。此外，壳聚糖分子的氨 基在不同的p h 溶液中发生电离，可赋予控释载体一定的p h 敏感性。 9 广东1 ：业大学一i ：学硕十学位论文 1 4 3 3 聚乙烯醇海藻酸钠水凝胶的形成机理 1 物理交联法机理将聚乙烯醇海藻酸钠混合溶液滴入c a c h 溶液后，通 过海藻酸钠与c a 2 + 交联，放入冰箱冷冻后，聚乙烯醇通过氢键来形成凝胶的空间 网络结构。从凝胶反应过程中的凝胶质量变化来看，c a 2 + 是不断地借助溶液介质 渗透进入聚乙烯醇海藻酸钠控释载体内部固化为海藻酸钙，并不断挤出原来凝 胶中多余的自由水分，以形成更致密的网络结构。 图1 4 海藻酸钠通过c a 2 十形成交联网络结构示意图 f i g 1 4s k e t c hm a po f t h ea l gf o r m st h ec r o s s i n gl i n k i n gn e t w o r kb yc 一十 十手一卜_ 一王一手七 十手。_ 至一卜壬一手。十 图1 5 聚乙烯醇分子间作用力示意图 f i g 1 5s k e t c hm a po fi n t e r a c t i o n a lf o r c eb e t w e e np v a m o l e c u l e s 聚乙烯醇凝胶的形成则归因于聚乙烯醇分子在低温下的结晶作用，这种结晶 作用可促使聚乙烯醇形成其功能类似于物理凝胶网络交联点的微晶。 2 化学交联法机理化学交联法是聚乙烯醇与交联剂的醛基发生缩醛化反 应，其化学反应式如图1 - 6 所示。聚乙烯醇与戊二醛的缩醛化反应是聚乙烯醇中 1 0 第一章绪论 的- - o h 与戊二醛中的c - o 结合，发生了缩醛反应。 h 铫。小刖0 0 ， 图1 - 6 聚乙烯醇与戊二醛的缩醛化反应 f i g 1 6t h er e a c t i o no fp o l yv i n ya l c o h o lw i t hg l u t a r a l d e h y d e 其次发生的是海藻酸根和海藻酸钠中的羟基都与戊二醛发生缩醛化反应，其 化学反应式如图1 7 所示。 o n 蠡控- 需 图1 7 海藻酸根与戊二醛的缩醛化反应 f i g 1 7t h ea c e t a lr e a c t i o no fa l g i n a t ew i t hg l u t a r a l d e h y d e 滤一& o r e c 矿承 图1 8c a 2 + 交联海藻酸钠中的c 蛋盒，模型 f i g 1 8t h ee g g - b o xm o d e lo fc a 2 + c r o s s l i n k e ds o d i u ma l g i n a t e 最后将混合溶液滴入c a c l 2 溶液中，发生的交联反应如图1 8 所示。该反应 是c a 2 + 与n a + 交换，从而使线型聚合物分子发生交联，形成“蛋盒”交联的网状结 l b ：帖篡如 明 。 壬 “i o r 一= r 渊 一一 曲 胁十 广东一r = 业大学一l = 学硕士学位论文 构【2 3 6 1 6 8 1 。 1 5 控释给药系统的释放机理 根据药剂学不同工艺与方法制成比较理想的缓释制剂，首剂量应含有速释部 分与缓释部分两部分药量。速释部分药量是指释放速率快，能迅速建立起治疗所 需要的最佳血药水平的那部分药量，缓释部分药量是指释放速率较慢或恒缓释部 分的释药，能较长时间维持由速释部分已建立起的最佳血药水平的那部分药量。 缓释部分的释药过程分为一级速度过程和零级速度过程。多数药物为一级速度过 程。以适药量为纵坐标，时间为横坐标，释药速率常数为k ，其释药动力学过程 主要有： q = k o t ( 符合零级动力学过程) q = k lr ( 符合h i g u c h i 动力学过程) 2 q = k l f ( 符合一级动力学过程) 药物从固体制剂中释放的速度常通过以下技术进行控制：( 1 ) 通过隔离膜包 衣控制体液与药物接触从而改变药物的溶出；( 2 ) 控制药物从制剂中扩散的速度； ( 3 ) 通过药物间的化学反应、相互作用、制剂屏障或特定部位的体液给予控制。 缓释、控释系统按照其构造以及聚合物的性质大致可分为贮库型或膜控型、 渗透泵型、骨架型和生物降解型。 1 5 1 贮库型或膜控型释药系统 贮库系统的控释机理是单纯的扩散控释，药物被包裹在惰性聚合物膜材中， 释药速率取决于聚合物膜的性质、厚度、面积以及系统的形状等。 聚合物膜按照溶质渗透扩散途径可分为三类，即大孔膜、微孔膜和无孔膜。 药物通过大孔膜的扩散，大孔膜是指具有0 0 5 1 o 肛m 大小孔径的膜材，绝 大多数药物分子，包括一些生物大分子药物均能自由通过，其扩散可用式( 1 1 ) 表示 t j r ：掣( 1 - 1 ) r l 式中，j 是渗透速率；d 是药物在释放介质中的扩散系数；k 是药物在膜孔 第璋绪论 内外释放介质的分配系数，对同一释放系统，k = l ；a c 是膜两侧的浓度梯度； 、t 分别是孔隙率和曲率；l 为膜的厚度 药物通过微孔膜的扩散，微孔膜的孔径范围是o 0 1 0 0 5 9 i n ，生物大分子药 物直径略小于孔径，药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影 响，故扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数d 的影响，可用式( 1 2 ) 表示 ，：型罢堡( 1 - 2 ) f l k v = 等 ( 1 - 3 ) y ：兰 ( 1 - 4 。) y = 2ll y p 式中，k v 是聚合物膜对d 的减少分数，取决于溶质分子直径与膜孔直径的 比值v ；v 。、v d 分别是溶质、膜孔直径，对于不被聚合物材料选择性吸附的溶质 分子，微孔扩散的v 值在o 1 0 5 之间；k p 是孔壁介质分配系数。 药物通过无孔膜的扩散，无孔膜的孔道实际上是聚合物大分子链之间的自由 空间，药物经无孔膜的扩散是通过聚合物材料的扩散，可用式( 1 4 ) 表示： ，：d k _ a c ( 1 - 5 ) 式中，d 是溶质在聚合物材料中的扩散系数；k 是药物在膜材料中饱和浓 度与在释放介质中溶解度的比值，即药物在膜材与介质中的分配系数 药物释放速率受f i c k 扩散定律支配，当贮库系统包裹的药物处于过饱和状 态，释放到达稳态时，对不同形状控释系统，释药过程涉及形状因素，主要是释 药面积的影响，对于无孔膜的扩散可表示为： 平面膜片型：警= 丁a d k , c ( 1 - 6 ) 圆柱型：d m , ：2 r c h d k , , c d t i n r o ，； 球形：d m - , ：4 x d k , , c r o r f 以 一i ( 1 7 ) ( 1 - 8 ) 广东一r 业大学：f ：学硕士学位论文 式中，d m t d t 为释药速率；a 是系统表面积；l 是膜厚度；a c 是浓度差；h 是圆柱体高；r o 是外径，r i 是内径。 1 5 2 渗透泵控释系统 一般所说的渗透泵是指以渗透压为驱动力的系统，通过系统中水溶性物质或 固体产生的高渗压将系统中的药物泵出。由渗透压所产生的溶剂流动速率为 i d v ：华( 1 - 9 ) 一= - - 一 d l l 式