卵巢癌的诊断与治疗策略课件.ppt

卵巢癌的诊治策略,崔恒北京大学人民医院妇科肿瘤中心,世界范围统计资料,癌新发死亡宫颈470,000230,000卵巢190,000114,000内膜188,00045,000,卵巢癌临床处理三大进展,手术病理分期：预后及治疗方案的选择肿瘤细胞减灭术：中晚期卵巢癌手术原则紫杉醇+铂类作为一线化疗方案：反应率比CP方案高10-15%五年生存率：30%上升为50%长期缓解率:25-35%,卵巢癌研究现状,发生率占妇科恶性肿瘤第二位(8%)死亡率居第二位五年生存率50%发现时约2/3属于晚期手术、化疗难以治愈即使暂时缓解亦常在2-3年后复发反复手术、化疗严重影响患者生存质量,主要原因,卵巢位于盆腔深部，且卵巢癌早期无症状，初诊时约2/3已属晚期（IIIIV期）；缺乏简便易行、特异的早期诊断方法；对卵巢恶性肿瘤的发生学所知甚少，对不同类型细胞的生物学特性认识不足，而且病种繁多，分类复杂，致使治疗不易掌握；目前治疗卵巢癌的手段（手术，化疗，放疗等）疗效较差。,卵巢癌的诊断策略-早期诊断,卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题目前已出现某些苗头，但尚未经证实。目前常用的诊断方法包括：1）妇科三合诊；2）阴式彩色B超；3）血清CA125的检测；4）计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET或PET/CT）等,卵巢癌的筛查,1994年在NIH召开的卵巢癌研讨会上，专家们首次提出联合应用盆腔检查、血清CA125测定、阴道超声对遗传性卵巢癌家族的高危人群进行每年一次的筛查。由于人群中卵巢癌的发病率低，即使应用高特异性的检测方法，阳性预测值仍然很低，故尚难在普通人群中实施筛查。目前，卵巢癌筛查的目标人群主要是遗传性卵巢癌家族的高危人群和50岁以上的绝经妇女。,早期卵巢癌的筛查,截至目前，对卵巢癌高危人群还没有确立有效的监测筛查手段。有BRCA突变的妇女患卵巢癌的终生风险高达20-40%已有报道,将一系列血清CA125检测值代入一项卵巢癌危险度计算公式（ROCA)中进行运算，结果在一般人群中，其筛查的阳性预测值和灵敏度均较单一CA125检测值提高。MGH的Skates等提出将该公式（ROCA)用于卵巢癌高危人群的监测，并进行前瞻性的多中心研究。,研究包括了2,343名卵巢癌高危人群，每3个月进行一次血清CA125的测定，并按公式重新计算危险度.危险度1%者进行B超检查，危险度10%者需转至妇科肿瘤专家处进一步明确诊断。结果:5年中共有6284人次接受了定期筛查，414人次进行了B超检查，38例进行了手术，最终确定了9例卵巢癌患者（6例为散发）。ROCA方法筛查出5例，阳性预测值5/38(13%,95%可信区间4.4%-28%)，灵敏度5/6(83%，可信区间36%-99%)，依从性良好。但要准确获得该筛查方法的灵敏度等指标，尚需扩大样本，并有可能联合其他标记物对早期卵巢癌进行筛查。,关于诊断正在研究中的有：放射免疫显像（RII）新的或多种血清标记物的检测血清中卵巢癌特异抗体的检测恶性肿瘤危险指数评分癌基因和抗癌基因突变的检测，特别是与遗传相关基因的检测（芯片）发现和寻找新的特异抗原和基因,血清肿瘤标志物的检测,CA125是应用最多的卵巢癌血清肿瘤标志物，特别是最常用的监测卵巢癌复发的指标。期卵巢癌患者仅有约50%35u/ml，监测复发的敏感性、特异性、阳性预测值分别为79、95、100。1健康妇女、3良性卵巢肿瘤、6非卵巢相关的良性疾病可有血清CA125水平升高。,溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid,LPA）98卵巢癌患者血清LPA浓度升高，其中90卵巢癌为期。Jacobs亦报道，LPA在、-期卵巢癌患者血清中的阳性率分别为90%和100%，而相应血清CA125的阳性率仅为22%和60%。,Figure1.-Totalplasmalysophosphatidicacidlevelsofpatientswithovariancancerandhealthyfemalecontrols.Aindicatespreoperative;B,postoperative;andC,postchemotherapy.From:JAMA,Volume280(8).August26,1998.719-723,HE4,HE4在正常卵巢上皮组织不表达，在卵巢浆液性、子宫内膜样癌，以及卵巢低度恶性肿瘤过表达较CA125更敏感、更特异有可能作到早期诊断分子量较小,蛋白质芯片和质谱分析技术,基本原理是以特殊材料为载体，其固着探针可与待测样品反应，洗脱未结合样品后，利用质谱分析仪（MALDI-TOF和SELDI-TOF)产生脉冲激光辐射，使已结合的待测物解析为荷电离子，并依据仪器场中不同质荷比离子飞行时间的不同绘制质谱图，最后经计算机软件处理为谱图。谱图可与健康人、相应患者以及基因库中的谱图比较，从而获得新的特征性蛋白质。,1999年，Brown等首先将蛋白质芯片技术用于卵巢癌的研究。Petricoin等应用SELDI-TOF和MALDI-TOF蛋白质芯片系统获得卵巢癌特异性血清图谱并进行盲法检测。50例卵巢癌均获检出，其中18例为期；66例妇科良性肿瘤检出63例，对卵巢癌诊断的敏感性、特异性、阳性预测值分别为100%、95%、94%，而相应的血清CA125阳性预测值仅为35%。,2003年，Katterine等利用SELDI-TOF蛋白质芯片系统获得三组卵巢癌血清标志物，联合盲检了44份血清，41份获正确诊断。22例卵巢癌检出21例，其中11例/期卵巢癌检出10例，11例/期卵巢癌全部检出；6例低度恶性潜能者全部检出；6例良性肿瘤检出5例；10例正常对照核实9例。他们认为，三组标志物联合应用可实现卵巢癌的早期诊断并具有较高的敏感性和特异性。Beverly在Lancet上发表文章说Petricoin等过高估计了该方法的阳性预测值。,影像学诊断方法,阴道超声检查无创、价廉CT肺、肝、脾、肾。在复发性卵巢癌诊断中的应用：敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为45%、85%、80%、50%。MRI盆腔软组织，淋巴结,正电子发射断层扫描技术及其衍生技术（PET/CT）,positronemissiontomography（PET）利用肿瘤的高糖代谢实现对肿瘤的功能成像。敏感性、阳性预测值分别为94-96%和87.5-93%PET/CT集功能成像与解剖成像于一身的融合成像系统，具有定位准确、检查舒适、省时等特点。ECT价格较便宜、可同时定位，但敏感性稍差、费时。,放射免疫显像（RII）,1980年，Van等首先应用抗CEA单克隆抗体对卵巢癌病人进行放射免疫显像，获得了极大的成功。近年来，随着高特异性单克隆抗体制备技术和核医学仪器的发展，放射免疫显像技术的应用也在发展。Kalafono等用111In或123I标记的单克隆抗体HMIG1、OC125、H17E2对44例卵巢癌患者进行术前放射免疫显像，正确检出35例，准确性达85%。临床完全缓解者中6例检出病灶，并经开腹手术或腹腔镜证实。,Lieberman等以99mT标记的单克隆抗体MoAb-170进行放射免疫显像，41例卵巢癌患者检出36例，敏感性、特异性、阳性预测值分别为41%、42%、83%。9例良性卵巢肿瘤患者中6例出现假阳性，故认为该方法特异性低，仍需手术证实。本中心用131I-COC183B2对48例患者进行显像，敏感性94.7%，特异性89.7%,131I标记抗体卵巢癌荷瘤裸鼠显像,48h肿瘤部位（+）,131I标记抗体初步临床应用,盆腔包块患者RII显像（+）手术证实是卵巢癌,131I标记抗体初步临床应用,盆腔包块患者的腹部两侧及盆腔RII(+),手术证实显像处分别为原发灶及大网膜转移灶,131I标记抗体初步临床应用,阴性病人,III期卵巢癌显像组3年生存率63.5%，对照组25.0%,放射免疫显像中应用的单克隆抗体因具有可变区结构，其自身作为独特型抗体可诱生抗独特型抗体，后者又可引发新的抗体产生，逐级放大最终形成免疫网络达到免疫调节的作用，可延长卵巢癌患者的生存期。因此，放射免疫显像技术具有诊断和治疗的双重价值，在诊断的同时即达到了治疗的目的。,交界性卵巢肿瘤,WHO的定义：在生长方式和细胞学特征方面介于明显良性和明显恶性的同类肿瘤之间，无损毁性间质浸润，且与同样临床分期的卵巢癌相比预后好得多的卵巢肿瘤。其5年生存率I期高达96%，其它各期平均约92%。主要病理类型为浆液性和粘液性，也有子宫内膜样、透明细胞等的分类，但均少见。,卵巢交界性肿瘤的诊断要点,病理类型粘液性：宫颈内膜型、肠型浆液性：微乳头型、筛孔型、实性型微侵润：3mm、5mm卵巢外病变：浸润性种植、非浸润性种植冰冻与剖视,卵巢癌的治疗策略,手术常为首选、也是最重要的治疗方法。化疗是最重要的辅助治疗手段。放疗在姑息性治疗、局部复发的治疗中具有一定的地位。生物治疗正在成为重要的辅助治疗方法之一。中医、中药,初治早期：治愈首选分期手术联合化疗是唯一的辅助治疗手段简单方案、有限的疗程初治晚期：治疗;尽量首选肿瘤细胞减灭术；多疗程联合化疗是最重要的辅助治疗方法个体化、综合治疗复发：提高生活质量,姑息化疗、手术、放疗、生物治疗、中医药,卵巢癌的手术治疗,手术指征：真性肿物，或可排除生理性囊肿。绝经后卵巢可及综合征（PMPO）交界性肿瘤手术：分期手术、保守手术早期卵巢癌的手术：分期手术、再分期手术、腹腔镜下的分期手术、保守性手术晚期和复发性卵巢癌的手术：初次肿瘤细胞减灭术、二次肿瘤细胞减灭术、中间性肿瘤细胞减灭术、腹腔镜手术,术后辅助治疗,FIGOI期及其他期别术后无肿瘤残留者，不必接受辅助治疗，但应严密随访；没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗，浆液性交界性肿瘤中只有发生浸润种植者需要化疗；肿瘤细胞DNA非整倍体的患者需要化疗，交界性肿瘤非整倍体者生存率仅15%,全面的开腹分期手术,足够大的腹部纵切口；探查前留取腹水或腹腔冲洗液，以便行腹腔细胞学检查；全面探查及活检（可疑的病灶、粘连、大网膜、肠系膜和子宫直肠陷凹、两侧结肠沟、肝、膈、脾、胃肠道表面浆膜、及盆、腹腔壁层腹膜）；大网膜大部切除术；全子宫和双附件切除术；盆腔和腹主动脉旁淋巴清扫术；上皮性卵巢癌应常规切除阑尾,开腹再分期手术：外院转来初次手术后患者，但无精确手术分期，且尚未开始或刚刚开始化疗，应尽可能行再分期手术，以利于准确判断和改善预后，并有利于确定恰当的治疗方案。,腹腔镜在卵巢癌的应用,腹腔镜在卵巢癌的诊治中应用相对较少，目前主要在以下方面进行了尝试：拟诊为I期卵巢癌患者的全面分期手术；初次手术未进行全面分期手术的患者，行腹腔镜下再分期手术，主要进行淋巴结清扫；某些良性疾患如不明原因的盆腔肿块或疑盆腔结核合并腹水的病人，不能与卵巢癌鉴别时，可行腹腔镜探查术；拟诊晚期卵巢癌的患者进行腹腔镜的探查手术，以评估是否能进行满意的肿瘤细胞减灭术。,卵巢癌的保守性手术（conservativesurgery）,又称保留生育功能的手术，即保留子宫和对侧附件，其余手术范围同分期手术。对上皮性卵巢癌应严格、慎重地选择病人。,此术式亦适合于需要生育的Ia期性索间质肿瘤和各期恶性生殖细胞肿瘤。生育完成后可根据情况行二次手术切除子宫及对侧附件。,2019/12/14,54,可编辑,晚期和复发性卵巢癌手术治疗,晚期卵巢癌的治疗，原则上仍是首选手术，辅以化疗、放疗和生物治疗。对晚期卵巢癌来说，已无确切的术式可言复发性卵巢癌手术治疗的价值、指征和时机尚有争议。应注意将一般原则与个体化原则相结合。,初次肿瘤细胞减灭术（primarycytoreductivesurgery）,化疗开始前，初次剖腹手术时，为明确肿瘤诊断和分期而进行的肿瘤细胞减灭术。原则是尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤。若残余癌灶直径2cm，称为不满意的肿瘤细胞减灭术（suboptimalcytoreductivesurgery）,初次肿瘤细胞减灭术手术范围,手术范围取决于是否可做到残余癌灶2cm）先行24个疗程化疗，再进行二次肿瘤细胞减灭术。,1995Burg手术组对照组pNo.140138中位存活2620=0.01时间(月)2年生存率5646=0.012,二次探查术（secondlooklaparotomy，SLL）,指满意的肿瘤细胞减灭术后，经过至少6个疗程的化疗，通过妇科检查、影像学辅助检查和实验室检测均无肿瘤复发迹象，临床达到完全缓解，再次施行的剖腹探查术。目的是了解盆腹腔有无复发；是否可停止化疗或再行少数几个疗程作为巩固化疗；是否应更换化疗方案，或改用其他治疗方法等。从而达到指导治疗，减少不必要的过度治疗。,卵巢癌的化疗交界性肿瘤,FIGOI期及其他期别术后无肿瘤残留者，不必接受辅助治疗，但应严密随访；没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗，浆液性交界性肿瘤中只有发生浸润种植者需要化疗；肿瘤细胞DNA非整倍体的患者需要化疗，交界性肿瘤非整倍体者生存率仅15%,早期卵巢癌,低危IA或IB期(5-10%复发率)1或2级高危II或IC期(30-40%复发率)3级透明细胞癌,高危早期卵巢癌,GynecologicOncologyGroupUSA(GOG)随机试验3vs.6疗程紫杉醇+卡铂Results结果6疗程组疾病进展风险降低31%但总体生存无改善EuropeanICONandACTIONtrials随机试验非立即化疗vs.立即化疗Results结果立即化疗组比非立即化疗组复发率改善8%(74%vs.82%),早期卵巢癌的化疗,Swart:进入ICONI试验的早期卵巢癌患者长期随访结果的报告。ICONI试验和其他相似临床试验的荟萃分析均证实，与不化疗组相比，早期卵巢癌经辅助化疗后可改善5年无复发生存率（RFS）及总生存率（OS）。本试验则是为进一步确定辅助化疗的长期疗效和对分期、分级、组织类型不同组别的疗效。,ICON110年随访结果,1991年8月至2000年1月，从多个中心招募了477例上皮性卵巢癌患者意大利271例，英国195例，瑞士11例。5年的观察结果曾在2001年度ASCO上报道,文章发表在2003,JNCI。至2006年5月，完成了长期随访。试验平均随访时间为9.2年，,结论,确定了早期卵巢癌辅助化疗对无复发生存率和总生存率的长期疗效随访10年,总生存率改善了9%,化疗组73%仍然存活;无复发生存率改善了10%,化疗组70%仍无复发获得了辅助化疗对早期高危患者具有较大益处的明确证据随访10年,高危患者的总生存率改善了17%(58%-75%),无复发生存率改善了22%(47%-69%)不除外辅助化疗对中、低危患者具有较小的益处,晚期卵巢癌:重要试验,GOG111andOV10顺铂+紫杉醇优于顺铂+环鳞酰胺GOG132顺铂vs紫杉醇vs顺铂+紫杉醇生存无区别ICON3卡铂+紫杉醇vs卡铂或CAP(环磷酰胺+阿霉素+顺铂)生存无区别GOG158;AGO-GINECO卡铂+紫杉醇优于顺铂+紫杉醇,紫杉醇：175mg/m2-3h注射卡铂：AUC6.0-7.5化疗前标准静脉用药地塞米松+苯海拉明+甲氰咪胍6周期x21天毒性：多能耐受脱发骨髓抑制神经病变,改善预后的策略,巩固治疗腹腔内药物治疗现有药物的新联合应用新的细胞毒素生物治疗,卵巢癌的维持/巩固治疗,尽管经过肿瘤细胞减灭术和铂类/紫杉醇化疗后晚期卵巢癌患者可以达到完全缓解，但大多数最终仍将复发。在常规6个疗程化疗后如何预防复发，一直受到广泛的关注，既所谓“6疗程后问题”（after6）。已有SWOG/GOG等组织报道用12疗程紫杉醇维持治疗与用3个疗程相比，可以延长无瘤生存期（PFS），但维持化疗的作用仍不肯定。,在2007ASCO会议上，Conte等报道了意大利after6协作组用紫杉醇进行维持治疗的III期研究结果,22%随机进入化疗组的患者因各种原因在2-5个疗程后停止化疗。25%的患者出现2级或2级以上的神经毒性反应，其他毒性反应较轻。平均随访44个月。94例（47%）复发，42例（21%）死亡。平均PFS在观察组和化疗组分别为34和34.5个月。观察组3年总生存率为87%，而化疗组为79%（P=0.04）。Conte等认为，6个疗程紫杉醇维持化疗并不能延长处于CR患者的PFS和OS。但由于发现本组处于pCR的患者的结局比以前报道的患者明显较好，故维持化疗对高危患者的作用仍应进行进一步的试验研究。,卵巢癌腹腔内治疗,基本原理卵巢癌为腹腔内疾病腹腔内治疗使药物在腹腔内均匀分布药物浓度是重要因素药物弥散到肿瘤具有药理优势临床试验已证实优点,卵巢癌腹腔内治疗:随机对照试验,GOG104;SWOG8501腹腔内给药100mg/m2顺铂IP+600mg/m2IV环磷酰胺静脉给药100mg/m2顺铂IV+600mg/m2IV环磷酰胺结果腹腔组生存期提高8月GOG114腹腔内给药2疗程IV卡铂(AUC=9)，随后6疗程IP顺铂(100mg/m2)+IV紫杉醇(135mg/m2)静脉给药6疗程IVcisplatin(75mg/m2)+IV紫杉醇(135mg/m2-24hr)结果腹腔组PFS和OS提高毒性增加GOG172腹腔内给药紫杉醇(135mg/m2IV-24hrd1)+顺铂(100mg/m2IPd2)+紫杉醇(60mg/m2IPd8)静脉给药紫杉醇(135mg/m2IV-24hr)+顺铂(75mg/m2)结果复发风险减低28%:PFS5个月OS:腹腔组66.9月vs.静脉组49.5月腹腔内给药毒性增加,腹腔化疗结论,尽管有三项随机试验但临床益处仍不确定没有根据毒性推荐的腹腔内治疗的药物剂量GOG计划进行低毒性的腹腔联合治疗II期试验,新药随机试验,卡铂/紫杉醇vs卡铂+多西他赛卡铂/紫杉醇vs卡铂+紫杉醇+表柔比星TCvsTEC卡铂/紫杉醇vs卡铂+紫杉醇+吉西他滨卡铂/紫杉醇vs顺铂+拓扑替康随后卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇vs吉西他滨+卡铂卡铂/紫杉醇vsDoxil+卡铂卡铂/紫杉醇vs4组试验给药(GOG182),I对照组（两药）紫杉醇175mg/m2IV(3hr)D1x8疗程(q21days)卡铂AUC6IVD1,II吉西他滨（三药）紫杉醇175mg/m2IV(3hr)x8疗程(q21days)卡铂AUC5IVD1Gemcitabine800mg/m2/dIVD1,8,IIIDoxil（三药）t紫杉醇175mg/m2IV(3hr)D1x8疗程(q21days)卡铂AUC5IVD1Doxil30mg/m2IV(everyother)D1,拓扑替康（两药，模型B)紫杉醇175mg/m2IV(3hr)D1卡铂AUC6IVD1x4疗程(q21days),IV拓扑替康（两药，模型A)卡铂AUC5IVD3Topotecan1.25mg/m2/dIVD1-3x4疗程(q21days),吉西他滨（两药，模型B)紫杉醇175mg/m2IV(3hr)