应激与疾病医学幻灯片.ppt

,应激与疾,第一节基本概念（Basicconceptsofstress）应激（Stress）,应激原（Stressor）,应激反应分类（Classificationofstressresponse）,全身适应综合症（Generaladaptationsyndrome，GAS）,1应激（Stress）应激是指机体在各种内外环境因素刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激或应激反应。Stressisdefinedasastateoftensionthatcanleadtodisharmonyorthreatenthehomeostasisofbody.,与刺激因素性质无直接关系,应激的特点,1.由应激原引起：达到一定强度的刺激作用于机体可以引起两种反应，一种是非特异性反应，另一种是特异性反应。2.应激是机体对应激原的非特异反应，属于进化获得的适应性和防御性反应，是针对不同刺激而产生的同一模式的反应。3.机体总是处于一定的应激状态，适度的应激对机体有利为良性应激，过多应激引起各种疾病称为应激病。,分类,应激反应可分为躯体应激（physicalstress）心理应激（psychologicalstress）两大类。躯体应激为理化、生物因素引起；心理应激为心理、社会因素引起。心理应激又可以分为良性应激（eustress）劣性应激（distress）。,2应激原(Stressor)应激原是指引起应激反应的各种刺激因素。Thestimulioragentsthatinducestressaretermedstressor.,Stressor,Psychologicalorsocio-cultural,intrinsicfactorofbody,Physical,chemical,biological,Threattoselfesteem,relationshipswithotherpeople.,Cold,heat,toxins,drugs,bacteria.,Homeostasis,disease,cancer.,Neuroendocrineresponsestostress,神经内分泌反应,蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴（LC-NE）兴奋,儿茶酚胺分泌,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）强烈兴奋,糖皮质激素分泌,Resthormonalresponsestostress,1.LC-NE基本单元组成（中枢整合和调控作用）,大脑皮层边缘系统下丘脑的室旁核（PVN）,肾上腺皮质,垂体,蓝斑-去甲肾上腺素能神经元轴Locusceruleus-Norepinephrine（LC-NE）,2.LC-NE的基本效应（Basiceffectsofstress）调控机体对应激的急性反应（1）CNS效应（EffectsofCNS）引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。是应激启动HPA轴的关键。（蓝斑的上行纤维）,（2）外周效应（Effectsofperipheral）血浆CA（Ad、NE、Dopamine）浓度迅速增高。（蓝斑的下行纤维）,（4）其它激素的分泌变化CA促进ACTH、GH、T3T4、肾素的分泌作用。,（3）呼吸系统应激呼吸加深加快、血液携氧组织供氧呼吸性碱中毒组织缺血缺氧,（2）心血管系统应激CA心率、心肌收缩性、心输出量外周阻力全身血液重分布重要器官血供心脏负荷加重（诱发原发性高血压）、休克。,长时间,3.糖皮质激素GC增加的意义,防御意义（1）升高血糖，提供能量：促进糖异生，对CA、胰高血糖素等的脂肪动员起容许作用。【允许作用】是指某些激素本身并不能产生某种生理作用，但它的存在可使另一种激素的作用明显增强，即对另一激素的作用起调节、支持作用。,（2）改善心血管功能：GC升高后能够维持循环系统对儿茶酚胺的正常反应。GC表现为对血压的维持起允许作用（3）稳定溶酶体膜，减少溶酶体酶对细胞的损伤。,(4)抑制炎症反应，减轻组织损伤GC能够抑制许多细胞因子和炎症因子的释放和激活，从而抑制炎症。慢性应激过程中，GC持续升高，不断抑制炎症反应和免疫反应，使机体抵抗力下降，易发生感染。,【GC抑制免疫的机制】抑制WBC的趋化性、抑制M对Ag的吞噬和处理阻碍LC的DNA合成和有丝分裂外周LC数减少损伤浆细胞抑制细胞免疫反应和体液免疫反应,Stress,糖皮质激素类药物,短效激素包括：氢化可的松、可的松。中效激素包括：强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松。长效激素包括：地塞米松、倍他米松等,全身适应综合征Generaladaptationsyndrome（GAS）应激表现为一个动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病，称为全身适应综合征。,警觉期Alarmstage,抵抗期Resistancestage,衰竭期Exhaustionstage,反应出现迅速，持续时间短以交感肾上腺髓质兴奋为主,机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期,交感肾上腺髓质反应逐渐减弱，肾上腺皮质激素分泌逐渐增多,再度出现警告反应期的症状；皮质激素分泌持续增高；出现明显的内环境紊乱。,机体的防御储备能力逐渐被消耗,机体抵抗能力耗竭,Stress,二、Cell-humourresponsestostress热休克蛋白（Heatshockprotein,HSP）急性期反应蛋白（Acutephaseprotein,APP）,细胞反应蛋白,（一）热休克蛋白（Heatshockprotein,HSP）【HSP定义】细胞在应激原特别是环境高温诱导下所生成的一组蛋白质。,1功能与分类（FuncationandclassificationofHSP）HSP：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等。,诱生性HSP由各种应激原诱导生成，参与受损蛋白质的修复或移除，保护细胞免受严重损伤，加速修复；提高细胞对应激原的耐受性。,结构性HSP为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内，帮助新生的蛋白质进行正确的折叠、移位、降解，称为“Molecularchaperone”。,Stress,HSP具有的显著生物学特点,诱导的非特异性:不同应激原均可诱导HSP表达。存在的广泛性：单细胞、动物、植物整个生物界结构的保守性：高等生命与低等生命所拥有的HSP同源性非常高。进化过程中非常有用的物质，不敢随意改变。,4诱导HSP产生因素（FactorofinducedHSPproduction）,Stress,3HSP基因表达调控,HSP功能基本功能使帮助蛋白质正确折叠、伸展、聚合和解聚、变性蛋白的降解和清除。维持细胞自稳态。修复损伤的蛋白，使细胞维持正常的生理功能，提高细胞对应激原的耐受性。(诱生性HSP70),调节Na+-K+-ATP酶活性。与HSF单体结合，抑制HSF三聚体形成，抑制HSP生成。,【负急性期反应蛋白】少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。,【Acutephaseprotein】急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，称为APP。,（二）急性期反应蛋白（Acutephaseprotein,APP）【Acutephaseresponse】许多疾病，尤其是传染性疾病、外伤性疾病、炎症和免疫性疾病时，于短时间内（数小时至数天），机体发生的以防御反应为主的非特异性反应。,3APP生物学功能（FunctionofAPP）减轻组织损伤蛋白酶抑制蛋白减轻组织损伤阻止病原体扩散炎症区组织间隙中Fln阻止病原体、毒性扩散促进吞噬细胞功能CRP+细菌壁结合吞噬细胞功能清除坏死组织的作用抑制血小板磷脂酶炎症介质坏死组织清除血清淀粉样A蛋白可促使损伤细胞修复。,Stress,急性期反应的发生机制APP的诱导生成病原体、致炎因子、IC刺激单核、巨噬细胞TNF-、IL-1、IL-6神经内分泌的调理作用CRHIL-1GC增强IL-1和TNF-诱导GC单核、巨噬细胞合成IL-1胰岛素、-MSH其它因素发热、代谢变化和免疫系统激活TNF-、IL-1、IL-6,肝细胞合成APP（VEC、Mo、fibroblast）,Stress,Stress,2.电解质和酸碱平衡障碍应激时，ADH和醛固酮分泌增多，促进水、钠离子吸收，钠水潴留，尿少。3.循环系统的变化应激时交感兴奋和CA升高，心跳加快，心肌收缩力增强。外周血管收缩而脑心血管扩张，使脑和心脏保障供血。由于醛固酮的作用，水排出减少，维持正常血压和循环量。,4.消化系统的变化肠胃粘膜急性出血、糜烂、溃疡（1）粘膜缺血是溃疡形成的基本条件：应激时，CA增多，胃肠粘膜血管收缩，供血不足，能量不足，不能产生足够的碳酸氢盐和粘液。使粘膜的粘液屏障和化学屏障减弱，在强酸作用下，发生损失。（2）H+反向弥散，是溃疡形成的必要条件。化学屏障的阻隔中和作用丧失，粘膜细胞被强酸损伤。,5.免疫系统的影响急性应激反应时，外周血液中吞噬细胞数目多活性强，补体等等非特异性抗感染的AAP表达升高。持续应激时，CA和GC升高，引起免疫功能抑制，易诱发自身免疫和免疫抑制。使机体抗感染能力降低。免疫系统感知生物因素刺激后产生免疫反应的同时，产生各种神经内分泌激素，如ACTH、GH、等使神经内分泌系统得以感知这些刺激，进而产生一系列反应。,6.泌尿系统的变化尿少、尿比重升高、水钠排出减少CA多时，入球A收缩明显，肾血流量减少。醛固酮多，保钠水排钾。ADH多，远曲小管和集合管的重吸收增多，排出少。主要目的是维持循环血液量，维持血压。,7.肾上腺的变化急性应激时，肾上腺变小，散在出血点。慢性应激时，肾上腺增生，腺体变大,8.血液变化外周血象：GC增多抑制胸腺和淋巴结释放淋巴细胞。所以应激早期血液中嗜酸性粒细胞、淋巴细胞减少，嗜中性粒细胞增多。血小板：血小板受CA刺激引发聚集，在胶原和凝血酶作用下，进一步促进凝血能力。纤溶活性增强。为应激损伤的修复做好物质准备。有利：抗感染、抗损伤、抗出血不利：促进血栓、DIC发生,（9）ChangeofCNSHPA轴适度兴奋有助于维持良好的学习能力和良好的情绪。HPA轴过度兴奋或不足可引起CNS功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。,Stress,第三节应激与疾病（Stress-relateddisease）一、应激性溃疡（Stressulcer）1概念指动物在遭受各类重伤、重病或其它严重应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变。（发病率75%100%）表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。,2临床症状出血：出血可轻可重，常表现为呕血或黑粪出血严重时可、致死。应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。,Stress,3发病机制（1）胃黏膜缺血（应激性溃疡形成的最基本的条件）交感-肾上腺髓质（+）胃和十二指肠黏膜小血管收缩黏膜缺血黏膜细胞产生碳酸氢盐和黏液黏膜细胞再生能力胃黏膜屏障破坏细胞间紧密连接损伤胃腔内H+进入黏膜内不能将H+及时运走H+在黏膜内积聚应激性溃疡黏膜缺损不易修复H+是主要的“损害性因素”,是形成应激性溃疡的必不可少的原因,Stress,（2）糖皮质激素分泌增多GC使蛋白质的分解大于合成，胃黏膜对“损害性因素”抵抗力降低，胃黏膜对H+的屏障作用也被削弱。（3）胃黏膜合成PGs减少应激胃黏膜PGs含量黏膜细胞的损害黏膜细胞内HCO3-产生不足入细胞内大量H+不能被中和（4）全身性酸中毒（5）-内啡肽（6）胆汁酸和溶血卵磷脂严重应激十二指肠至胃反流加强胃内胆汁酸、溶血卵磷脂胃黏膜细胞的损害,Stress,猪应激综合征porcinestresssyndrome,PSS,见于运输、热应激、拥挤早期表现肌肉震颤、尾抖，之后呼吸困难、皮肤出现红斑紫斑，发绀发热，衰竭死亡。肉质苍白、柔软、渗出物增多，称为白肌肉（pale/soft/exsudative，PSE）,鸡的应激,规模大、生产力高，容易应激应激时产蛋率、蛋质量、受精率、增重等明显下降，机体抵抗力下降，继发许多疾病。猝死、大肠杆菌病、慢呼、