（应用化学专业论文）抗倒酯的合成工艺研究.pdf

浙江大学硕：l ：研究生论文 摘要 本文主要概述了植物生长调节剂的分类，以及环己烷二酮类化合物作为植物生 长调节剂的优点，重点介绍了环己烷二酮类植物生长调节剂中一种重要的化合物抗 倒酯的合成研究。论文研究可分为两个阶段，第一阶段主要是参考文献设计合成路 线，即：以马来酸二乙酯和丙酮为原料，经过m i c h a e l 加成，c l a i s e n 缩合，酰化， 重排共四步反应合成了目标产物。该路线操作简单，条件温和，原料易得。实验获 得了各步反应的较佳工艺条件，并对中间体及产物进行了g c m s 分析。反应总收率 为：5 0 4 。 第二阶段主要针对实验第一阶段设计的合成路线中所出现的问题，提出了一种 新的合成方法，即将3 , 5 环己二酮1 一甲酸乙酯与环丙甲酸酐在碱性条件下反应即得 目标产物抗倒酯。重点研究了环丙甲酸酐的合成，及其与3 ，5 一环己二酮一1 一甲酸乙酯 反应得到抗倒酯这两个实验过程。高收率，高纯度得到了环丙甲酸酐，目标产品抗 倒酯的总收率也从5 0 4 提高到5 1 1 ，该合成路线不仅兼具第一阶段所设计的合 成路线中操作简单，条件温和，原料易得等优点，而且原料价格比较便宜，收率较 高，易于实现工业化。实验获得了各步反应的较佳工艺条件，并对中间体及产物进 行了g c m s 分析。 关键词：马来酸二乙酯；丙酮；缩合；环化：酰化；重排；3 , 5 一环己二酮一1 甲酸乙 酯：环丙甲酸酐；抗倒酯 辩巍太攀醺士醋完囊论文 a 嚣s t r a c t t r i n e x a p a c - e t h y li sc y c l o h e x a n e d l o n e c a r b o x y l i ca c i dd e r i v a t i v e sw i t hh e r b i c i d a la n d p l a n tg r o w t hr e g u l a t i n gp r o p e r t i e s 。t h er e s e a r c hc a n b ed i v i d e dt w os t e p s t h ef i r s t r e s e a r c hs t e po p t i m i z e st h es y n t h e t i c a lp r o c e s so i lt h eb a s eo fp l e n t yd o c u m e n t s ， t r i n e x a p a c - e t b y lh a sb e e ns y n t h e s i z e dw i t hm a t e i ca c i dd i e t h y le s e r sa n da c e t o n ea s m a t e r i a l sb yf o u rs t e p sv i ac o n d e n s a t i o n ，c y c l i z a t i o n ，e s t e r i f i c a t i o na n dr e a r r a n g e m e n t t h eb e t t e rs y n t h e t i c a lc o n d i t i o n sw e r ei n v e s t i g a t e df o re a c hs t e p 。o v e r a l ly i e l dw a s5 0 4 a n dt h ei n t e r m e d i a t e sa n dt h et i t l ec o m p o u n dw o f ea n a l y z e db yg c - m s t h es e c o n dr e s e a r c h s t e pr e p o r t s an o ws y n t h e t i cm e t h o df o r p r e p a r i n g t r i n e x a p a c e t h y l 。i t w a gt h a t 3 , 5 - c y c l o h e x a n e d i o n e - i c a r b o x y l a t e r e a c t e dw i t h c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i ca n h y d r i d ea t h eb a s i cc o n d i t i o nt oy i e l dt h et i t l ec o m p o u n d 。酶 h i g hs p o tr e s e a r c h e dt h es y n t h e s i so fc y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i ca n h y d r i d ea n di t r e a c t e dw i t h3 ，5 - c y c l o h e x a n e d i o n e * 1 一e a r b o x y l a t e o b t a i n e dc y c l o p r o p a n e c a r b o x y t i c a n h y d r i d ew i t hh i g hy i e l da n dh i g hp u r i t y ，t h eg r o s sy i e l do ft i t l ec o m p o u n d t r i n e x a p a e - e t h y lw a sa l s oi n c r e a s e dt o5 1 + 1 f r o m5 0 。4 , t h eb e t t e rc o n d i t i o n sw e r e i n v e s t i g a t e df o re a c hs t e pa n dt h ei n t e r m e d i a t e sa n dt h et i t l ec o m p o u n dw e r ea n a l y z e db y g c - m s 。 k e y w o r d s ：m a l e l ea c i d 魏t h y te s t e r s ；a c e t o n e ：c o n d e n s a t i o n ：c y c l i z a t i o a ； a c y l a t e ：r e a r r a n g e m e n t ：3 , 5 一c y c l o h e x a n e d i o n e - 1 c a r b o x y l a t e ：c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i c a n h y d r i d e ；t f i n e x a p a c e t h y t 浙江大学硕士研究生论文 1 1 概述 第一章文献综述 1 1 1 弓l 言 植物生长调节剂包括植物或微生物自身产生的，在很低剂量下即对植物生长 发育产生明显促进或抑制作用的物质( 一般称为内源植物激素) ，也包括人工合 成的、化学结构各不相同的、有调节植物生长发育性能的化合物。植物生长调节 剂虽然种类很多、化学结构和生物活性各异，但其共同特点是使用剂量低、调节 生长或发育的效果明显。 植物生长调节剂不是肥料，它不能替代植物所需的氮、磷、钾和各种微量元 素，但可提高肥料的利用效率。植物生长调节剂与农药品种中的杀虫剂、杀菌剂 不同。杀虫剂或杀菌剂使用剂量不足无非是杀虫或杀菌效果不理想。剂量过高也 无太大副作用( 只有超过推荐剂量的数倍或数十倍，才有可能对作物造成药害) ， 因此使用者用的剂量往往偏高。而植物生长调节剂常常是“一药多能”，不同的 剂量效果差异甚大，使用剂量或使用时期不当不仅达不到预期目的，而且往往事 与愿违，甚至带来不可挽回的损失。另外不同种作物，以及同一种作物的不同品 种对同一药剂的反应也不同，因此对使用技术要求特别严格。 主要类型 植物生长调节剂的重要类型共有：抗生素、植物激素、激活素、脱叶剂、乙 烯释放剂、赤霉素、生长抑制剂( 包括形态素) 、生长延缓剂、生长促进剂及其 他等1 0 种，共9 8 个( 包括复硝钠即爱多收) 化合物。 1 抗生素( a n t i a u x i n s ) c l o f i b r i ca c i d 4 - c y c l o p r o p y l ( h y d r o x y ) m e t h y l e n e 一3 ，5 一 塑堕塑鲨堕墅翌一 。l l b a 2 植物激素( a u x i n s ) c t o p r o p 4 - c p a 2 0 d 2 - 4 d b 2 。4 一d 嚣p d i c h l o r p r o p f e n o p r o p i a a i b a n a p h t h a l e n e a c e t a m i d e d n a p h t h a l e n e a c e t i ca c i d 1 - n a p h t h o l n a p h t h o x y a c e t i c a c i d p o t a s s i u mn a p h t h e n a t e s o d i u mn a p h t h e n a t e 2 , 4 5 一t t r b a 3 。激活素( c y t o k i n i n s ) 2 i p b e n z y l a d e n i n e k i h e r i n d i o x o c y c l o h e x a n e c a r b o x y l i ca c i d 2 , 3 ，5 一t r i i o d o b e n z o i ca c i d s ) 2 一( 3 一c h l o m p h e n o x y ) p r o p i o n i c a c i d 4 - c h l o r o p h e n o x y a c e t ma c i d ( 2 , 4 。d i c h l o r o p h e n o x y ) a c e t i ca c i d 4 一( 2 ，4 一d i c h l o r l p h e n o x y ) b u t y r i ca c i d t r i s 2 一( 2 ，4 d i c h l o r o p h e o x y ) e t h y l p h o s p h i t e ( r s ) 。2 一( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n o x y ) p r o p i o n i ca c i d ( r s ) - 2 - ( 2 , 4 ，5 一t r i c h l o r o p h e n o x y ) p r o p i o n i ca c i d i n d o l 一3 - y l a c e t i ca c i d 4 i n d o l 一3 一y l a c e t i ca c i d 2 一n n a p h t h y l ) a c e t a m i d e 2 - ( 1 一n a p h t h y l ) a c e t i ca c i d 1 - a a p h t h o l ( 2 - n a p h t h y l o x y ) a c e t i ca c i d p o t a s s i u m n a p h t h e n a t e s o d i u mn a p h t h e n a t e ( 2 ，4 ，5 一t r i c h l o r o p h e n o x ) a c e t i ca c i d l - m e t h y l e t h y l ( s ) - b e t a ( t r i f l u o r o m e t h y l ) 一l 珏一 i n d o l e 一3 - p r o p a n o a t ea c i d n 6 一( 3 - m e t h y | b u t - 2 一e n y l ) a d e n i n e n 6 - b e n z y l a d e n i n e ( 6 一b e n z y l a m i n o p u r i n e ) n 6 f u r f u r y l a d e n i n e 2 塑兰查竺登主翌窒竺鲨塞 一一 4 脱叶剂( d e f o l i a n t s ) c a l c i u mc y a n a m i d e d i m e t h i p i n c a l c i u mc y a n a m i d e 2 , 3 一d i h y d r o 一5 ，6 - d i m e t h y l - 1 ，4 一d i t h i i n e l ，1 ，4 ，4 _ t e t r a x o x i d e e n d o t h a l 7 - o x a b i c y c l o 2 ，2 ，1 h e p t a n e = 2 ，3 - d i c a r b o x y l i ca c i d e t h e p h o n 2 - c h l o r o e t h y l p h o s p h o n i ca c i d m e t o x u 【t o n3 - ( 3 c h l o r o - 4 一m e t h o x y p h e n y l ) 一1 ，1 一d i m e t h y l u r e a p e n t a c h l o r o p h e n o l p e n t a c h l o m p h e n o l t h i d i a z u r o n 1 - p h e n y l 一3 一( 1 ，2 ，3 - t h i a d i a z o l 一5 - y 1 ) u r e a t r i b u f o s s ，s ，- t r i b u t y lp h o s p h o r o t r t h i o a t e 5 乙烯释放i f u ( e t h y l e n er e l e a s e r s ) a c c1 - a m i n o c y c l o p r o p a n e c a r b o x u l i ca c i d a c g 【s - ( e ) 】_ 2 * a m i n o 一4 一( 2 一a m i n o e t h o x y ) 3 一b u t e n o i ca c i d e t a c e l a s i l 2 - c h l o r o e t h y l t f i s ( 2 一m e t h o x y t h o x y ) s i l a n e e t h e p h o n 2 - c h l o r o e t h y l p h o s p h o n i c a c i d g l y o x i m e 甜y o x ad i o x i m e 6 赤霉素( g i b b e r e l l i n s ) g i b b e r e l l i n s g i b b e r e l l i na 4 和g i b b e r e l l i na 7 g i b b e r e l l i ca c i d ( 3 s ，3 a r ，4 s ，4 a s ，6 s ，b a r ，8 b r ，1 1 s ) 一6 ，1 1 一d i h y d r o x y - 3 一 m e t h y l 一1 2 - m e t h y l e n e 一2 一o x o 一4 a ，6 一e h t a n o “3 ，8 b p r o p - 1 e n o p e r h y d r oi n d e n o 1 ，2 一b f u r a n 一4 一c a r b o x y l i ca c i d 7 a 生长抑s q 齐l j ( g r o w t hi n h i b i t o r s ) a b s c i s i ca c i d 【s - ( z ，e ) 】5 * ( 1 - h y d r o x y 一2 ，6 ，6 一t r i m e t h y l _ 4 。o x o 2 a n c y m i d o l c y c l o h e x e n - 1 - y 1 ) 一3 一m e t h y l 一2 ，4 一p e n t a d i e n o i c a c i d d c y c l o p r o p y l 一4 一t e r t - b u t y l - 2 6 - d i n i t r o a n i l i n e 3 浙江大学硕士研究生论文 c a r b a r v l c h l o r p h o n i u m c h l o r p r o p h a m d i k e g u l a c f 1 u m e t r a l i n f i u o r i d a m i d f o s a m i n e g l y p h o s i n e i s o p y r i m o l j a s m o n i ca c i d m a l e i ch y d r a z i d e m e p i q u a t p i p r o c t a n y l p r o p h a m b a 7 b 形态素( m o r p h a c t i n s 、 c h l o r f l u r e n d i c h l o r f l u r e n o l f 1 u e n o 】 1 - n a p h t h y lm e t h y l c a r b a n i l a t e t r i b u t y l ( 2 ，4 一d i c h l o r o b e n z y l ) p h o s p h o n i u m i s o p r o p y l3 - c h l o r o c a r b a n i l a t e 2 , 30 1 4 , 6 一d i o i s o p r o p y l i d e n e q l x y l o 一2 - h e x u l o f u r a n o s o n i ca c i d n - f 2 一c h l o r o 一6 一f l u o r o b e n z y l ) 一n e t h y l 一，n ，d t r i f l u o r o 一2 ，6 - d i n i t r o p t o l u i d i n e 3 - ( 1 ，1 ，1 一t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a m i d o ) a c e t p t o l u i d i d e e t h y lh y d r o g e nc a r b a m o y l p h o s p h o n a t e n ，n - b i s ( p h o s p h o n o m e t h y l ) g l y c i n e 1 - f 4 - c h l o r o p h e n y l ) 一2 一m e t h y l 一1 一p y r i m i d i n - 5 一 y l p r o p a n 1 o l 【1 r 一 1 a ，2 b ( z ) 】- 3 一o x o 一2 - ( 2 - p e n t e n y l ) c y v l o p e n t a n e a c e t i ca c i d 1 , 2 - d i h y d r o p y r i d a z i n e 一3 ，6 一d i o n e 1 ，1 一d i m e t h y l p i p e r i d i n i u m 1 - a l l y l 一1 一( 3 ，7 一d i m e t h y l o c t y l ) p i p e r i d i n i u m i s o p r o p y lc a r b a n i l a t e 2 ，3 ，5 一t r i - i o d o b e n z o i ca c i d 2 - c h l o r o f l u o r e n e 9 - - c a r b o x y l i ca c i d 2 ，7 一d i c h l o r o 一9 一h y d r o x y f l u o r e n e - 9 一c a r b o x y l i ca c i d e 9 - h y d r o x y f l u o r e n e 一9 c a r b o x y l i ca c i d 4 塑翌查堂堡主里! 壅皇笙苎 8 生长延缓齐l j ( g r o w t hr e t a r d a n t s ) c h l o r m e q u a t 2 - c h l o r o e t h y l t r i m e t h y l a m m o n i u m d a m i n o z i d e n d i m e t h y l a m i n o s u c c i n a m i ca c i d f l u r p r i m i d o l ( r s ) 一2 一m e t h y l 一1 一p y r i m i d i n 一5 - y l 一1 一( 4 t r f l u o r o m e t h o x y p h e n y l ) p r o p a n - 1 - o l m e f l u i d i d e5 - ( 1 ，1 ，1 一t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a m i d o ) a c e t - 2 ，4 一x y l i d i d e p a c l o b u t r a z o l ( 2 r s ，3 r s ) 一1 一( 4 一c h l o r o p h e n y l ) 一4 ，4 一d i m e t h y l 一2 _ 0 h 1 2 , 4 一t r i a z o l 一1 一y 1 ) p e n t a n 一3 一o l t e t c y c l a c i s r e l 一( 1 r ，2 r ，6 s ，7 r ，8 r ，1 1 s ) 一5 5 0 一c h l o r o p h e n y l ) 一 3 , 4 ，5 ，9 ，1 0 一p e n t a a z a t e t r a c y c l o 5 ，4 ，1 ，0 2 , 6 , 0 8 ，” d o d e c a 一3 ，9 - d i e n e u n i c o n a z o l e ( e ) 一( r s ) 一1 一( 4 一c h l o r o p h e n y l ) 一4 , 4 - d i m e t h y l 一2 一 ( 1 h 一1 ，2 ，4 一t r i a z o l y 1 ) p e n t 一1 一e l l 一3 一o l 9 生长促进齐l j ( g r o w t hs t i m u l a t o r s ) b r a s s i n o l i d e ( 2 a ，3 a ，5 a ，2 2 r ，2 3 r ，2 4 s ) - 2 ，3 ，2 2 ，2 3 一t e t r a h y d r o x y b h o m o - 7 一o x a e r g o s t a n 一6 一o n e h y m e x a z o l5 - m e t h y l - 1 2 - o x a z o l _ 3 一o l 1 0 其他( u n c l a s s i f i e dp l a n tg r o w t hr e g u l a t o r s ) b e n z o f l u o r 4 - e t h y l t h i o 一2 一( t r i f l u o r o m e t h y l ) m e t h y l s u l f o n a n i l i d e b u m i n a f o s d i b u t y l1 - b u t y l a m i n o c y c l o h e x y l p h o s p h o n a t e c a r v o n e 5 一i s o p r o p e n y l 一2 m e t h l c y c l o h e x 一2 一e n 一1 一o n e c i o b u t i d e 限s ) 一2 一c y a n o 一2 一p h e n y l b u t y r a m i d e e t h y l e n e e t h y l e n e t r i a c o n t a n o l 1 一t r i a c o n t a n o l 5 浙江大学硕士研究生论文 4 - c y c l o p r o p y l ( h y d r o x y ) m e t h y l e n e 3 ，5 一 d i o x o c y c l o h e x a n e c a r b o x y l i ca c i d 在其他类植物生长调节剂中，环己烷二酮类植物生长调节剂以其药效稳定， 毒性较低，价格便宜等诸多优点得到了广泛关注。本课题研究的就是环己烷二酮 类植物生长调节剂中的一种比较重要的产品抗倒酯的合成工艺。 1 1 2 环己烷二酮类植物生长调节剂 研究背景 有许多化学物质被用作植物生长调节剂，此即所谓的“化学控制”植物生长。 例如：m h ，b n i n e 和c c c 己报道被作为植物生长抑制剂，用于控制侧芽生长 或阻止植株稽留。但是这些已知的化合物存在着诸多缺陷，比如对土质、植株以 及施药时间的依赖性较强，从而影响药效的稳定性，还有这些化合物毒性较大， 价格比较贵。 所以人们试图寻找一种新的脱离了上述诸多缺陷的植物生长调节剂，最终人 们合成了具有高效植物生长调节活性且没有上述缺陷的环己烷二酮类化合物。 环己烷二酮类植物生长调节剂的结构可用下面的结构式表示。 多 r 0 其中r 代表氢原子，烷基或者是苯基( 苯基可有取代基) ；r 1 代表烷基，苄 基( 苄基可有取代基) ，三取代苯基，三甲氧基苯基，2 一甲基噻吩基，烷氧基甲 基，烷基三甲氧基或盐。 其中r 烷基可代表包括1 8 个碳原子的烷基，例如：甲基，乙基，丙基， 异丙基，丁基，叔丁基，苯基等。 浙江大学硕士研究生沦文 1 1 3 抗倒酯的简介 抗倒酯( 通用名称：t r i n e x a p a c e t h y t ，商潞名称：m o d u s 、p r i m o 、v i s i o n 、 o m e g a ，其他名称：挺立) 是由诺华公司开发的植物生长调节剂。 化学名称4 一环丙基( 羟基) 程甲基一3 ，5 一二氧代环己烷羧酸乙醑，英文名称为 e t h y l4 - c y c l o p r o p y l ( h y d r o x y l ) m e t h y l e n e 一3 ，5 d i o x o c y c l o h e x a n e c a r b o x y l a t e 。 美国化学文摘( c a ) 系统名称、主题索弓1 名及c a s 髓陆号分剐为：e t h y l 4 一( c y c l o p r o p y l h y d r o x y m e t h y l e n e ) 一3 ，5 - d i o x o c y c l o h e x a n e c a r b o x y l a t e 、 c y c l o h e x a n e c a r b o x y l i ca c i d 一，4 一( c y c l o p r o p y lh y d r o x y m e t h y l e n e ) 3 ，5 - d i o x o e s t e r 和 9 5 2 6 6 4 0 - 3 。 理化性质原药纯度为9 2 ，黄棕色液体( 3 0 。c ) 或阉液混合( 2 0 。c ) 。纯晶为白 色无嗅固体，熔点3 6 ( 2 ，沸点： 2 7 0 。c 。蒸汽压：1 6 m p a ( 2 0 ) 、2 1 6 m p a ( 2 5 ) 。 相对密度1 2 1 5 。溶解度( 2 0 。c ，g l ) ：水2 8 ( p h 4 9 ) 、1 0 2 ( p h 5 5 ) 、2 1 1 ( p h 8 2 ) ； 乙醇、丙酮、甲苯、正辛醇中溶解度为1 0 0 。己烷中溶解度为5 。p t 己= 4 5 7 。 作用机理赤霉索生物合成抑制剂。通过降低赤霉索的含量，控制作物旺长。 应用 植物生长调节剂。施于叶部，可转移到生长的枝条上，可减少节问的伸长。在 禾谷类作物、甘蔗、油菜、蓖麻、水稻、向曩葵禾草坪上施用，明显抑制生长。 1 。2 。文献合成方法 1 2 1 。抗倒酯的合成路线 目前已报道的合成方法主要有2 种。 ( 1 ) 将3 , 5 一环己二瓣1 甲酸乙酯限1 6 1 与环丙甲酰氯发生酰化反应得到3 乙 氧羰基一5 氧环己一1 一烯，1 一醇环冈甲酸酯2 在d m a p 催化作用下发生重排反应i ” 浙江大学硕士研究生论文 1 9 】得到目标产物抗倒酯3 ；文献收率为7 7 2 ，具体反应方程式见s c h e m e1 。 c 0 2 e t 1 陬- “ q e t o o c c i c h 2 c h 2 c i d m a p c i c h 2 c h 2 c i 2 3 c o o e t s c h e m e l 在该合成路线中，由化合物1 经两步反应制得目标产物抗倒酯3 ，反应条件比 较温和，原料也较易得，但是酰化反应时间比较长，且副反应较多。 ( 2 ) 环丙甲酰氯与金属氰化物【6 】在加热条件下与3 , 5 一环己二酮一1 一甲酸乙酯1 反应得到目标产物3 ，该步反应文献收率为6 2 7 。反应方程式如s c h e m e2 。 + 淌悬+ z n + o + b a s e 竺! 竺k c 0 2 e t 1 3s c h e m e 2 在这个反应中金属氰化物与环丙甲酰氯必须先形成中间体4 ，再在氯化锌和碱 性试剂作用下与化合物1 反应得到目标产物。 4 该合成方法条件也比较温和，但所用氰化物剧毒，且收率较低，不利于工业 化生产。 1 2 2 3 ，5 - 环己- - 酮- 1 - 甲酸乙酯的合成路线 ( 1 ) 由3 , 5 一二羟基苯甲酸为起始原料，经氢化还原得到3 , 5 二羟基环己酸， 。 。a o i c 陟 浙江大学碗士研究生论文 再经醣亿 2 0 - 2 1 l 缛到3 , 5 3 9 , 己二n 1 甲酸己酯1 。反应方程式妇s c h e m e 3 ： 6 洲萧众一 9 5 2 8a r m ，荠且收率也较低( 文献【捌收率为6 4 ) ，增加了设备投资和工业化的危 一二烯3 ，5 一二甲氧基苯甲酸，将其酯化即得3 , 5 环己二酮一1 一甲酸乙酯l ，具 s c h e m e 4 文献报道的钠的液氨溶液还原性机理2 4 1 为： 碱金属乐予在液氨溶液中电离成溶翅化阳离子和溶剂他电子鳓： m ( n ) + ( x + y ) n h 3 一m o m 3 ) , + + e ( n t t 3 ) 。1 e ( n h 3 ) - - - 称为氨台电子。氨台电子能寿命比较长，在没有杂质或金属表露存 在时每天仅分解1 左右，且还原能力相当强( 已知e ( n h 。) x - 的标准电极电势为一2 8 6 v ) 。是一种箍单的亲核性自由墓。 反应中液氨的使用增加了操作和设备的危险性，反应过程比较复杂，文献娃1 毅率像不高( 5 1 8 ) 。 ( 3 ) 以马来酸二乙酯和丙酮为起始原料，经加成1 2 6 1 制得2 一丙酮基丁酸二乙 酯5 ，在乙醇钠存在的条件下缩合成环得到3 , 5 环邑二醺一1 甲酸乙酝1 。反应方 9 眨 c；g 一 娶f 吼 h 竺 警 妒刚 浙江人学硕士研究生论文 程式见s c h e m e 5 。 a + 避蔗。，一上砭 c h 3o c h 2 = c - - o - ；- o - o 弋_ h 2 c 一c 0 2 e th e a l o ? _ c 0 2 b h 2 c c 0 2 e t h 2 6 一c o 。e t c h 3 c + i 一一一c h 2 一早h 该反应机理是自由基反应，但由于原料不易得，故不予采纳。 1 3 合成路线的筛选与设计 在上述文献的合成方法中，以3 , 5 一环己二酮1 一甲酸乙酯1 为中间体，在三 乙胺或者吡啶做缚酸剂的条件下得到中间体3 一乙氧羰基一5 一氧环己一1 烯 一1 一醇环丙甲酸酯2 ，再经d m a p 催化重排得到目标产物抗倒酯3 的合成路线操 作简单，原料易得，收率较高。而在中间体3 ，5 一环己二酮一1 甲酸乙酯l 的合成路 线中，又以由马来酸二乙酯和丙酮为原料得到2 一丙酮基一丁酸二乙酯5 ，再经 缩合环化的路线原料易得，操作简单，收率较高为较佳合成路线。 因此，我们设计的合成抗倒酯的路线如下：以马来酸二乙酯为起始原料，在 碱性条件下与丙酮反应生成2 一丙酮基一丁酸二乙酯5 ：在乙醇钠存在下，缩合 成环得到3 ，5 一环己二酮1 甲酸乙酯1 ；然后在三乙胺做缚酸剂的条件下，用环丙 甲酰氯酰化得到3 乙氧羰基一5 一氧环己一1 一烯一1 一醇环丙甲酸酯2 ；再在4 一二甲氨 基吡啶( d m _ a p ) 催化作用下重排最终得到抗倒酯，整条路线所用原料易得，操 1 0 浙江大学硕士研究生论文 作简单，总收率达到5 0 4 ，是一条比较理想的合成抗倒酯的路线。该路线全部 步骤如s c h e m e 6 所示。 c e t o o c r c o o e t + 贝上坠+ 八 c l 网： o c i c h 2 c h 2 c i o 2 5 d m a p 日o n ah c i c i c h 2 c h 2 c i s c h e m e 6 o ho 旷卟 o q - - , 八c o o e t 3 1 1 一、啪 c c 浙江大学硕士研究生论文 第二章实验与讨论 2 1 合成2 一丙酮基一丁酸二乙酯的反应研究 烯醇化的丙酮与亲电共轭体系马来酸二乙酯进行共轭加成( 即m i c h a e l 反 应) ，亲核反应机理如s c h e m e 7 所示。 2 1 1 反应过程研究 o 人+ 哟：r 。 s c h e m e 7 n h e t 2 c 0 2 e t a u t o c l a y e d 1 5 0 1 6 0 5 s c h e m e 8 文献报道的合成过程为2 6 1 将马来酸二乙酯，丙酮和二乙胺投入高压釜中， 加热至1 5 0 1 6 0 o ，保温反应2 1 小时后，除去低沸物，然后减压蒸馏，收集1 5 0 1 5 2 c 1 0 m m h g 馏分，得到淡黄色液体产品。化学反应式如图s c h e m e 8 。 当高压釜内温度达到设定温度1 5 5 。c 时，釜内压力为1 m p a ，保温，反应稳定 进行，没有出现压力急剧升高的现象。待反应结束后先用水浴冷却至室温再打开 高压釜取出反应液。整个反应条件比较温和，操作简单。所得产品纯度达到9 3 5 ，提纯后可达9 9 1 。 一 b ， 蕊旷 一 麓篓 秽! ；= o ( +毽 浙江大学硕士研究生论文 2 1 2 工艺条件探索 按照文献的条件操作收率比较高，经过微调即满足我们的要求。因此我们确 定的条件为： 投料比：马来酸二乙酯：丙酮= 1 ：8 2 ；马来酸二乙酯：二乙胺= 5 ：1 ； 反应温度： 1 5 5 | 。c 反应时间： 2 1h 压力： i m p a 提纯方法：蒸馏，收集1 5 0 - - 1 6 0 。c 的馏分。 2 2 缩合反应研究 该步反应符合克莱森( c l a i s e n ) 缩合反应的机理，如图s c h e m e 9 所示。 h 2 2 1 反应过程研究 s c h e m e9 s o d i u me t h o x i d e 点一 5 s c h e m e l o 文献报道的合成过程为【12 】：2 - 丙酮基一丁酸二乙酯( 1 1 5 9 ，5 0 mm 0 1 ) 滴加到 乙醇钠溶液中( 【n a1 2 0g ，5 2m m 0 1 溶解- 在5 0m l 乙醇溶液中) 。滴加完毕后， 加热回流2 5h ，冷却，减压浓缩干。所得固体投入下步反应。 参考文献方法进行实验，滴加过程中没有出现温度激增现象，只是加钠时要 浙江大学坝士研究生论文 注意安全，尽量切成小块，由于溶解放热很大，最好打开回流水。 采用薄屡色谱法( t l c ) 捻测反应的终点，展开剂为：乙酸乙酯：石油醚( 体 积比) = 2 ：1 。 对反应届处理：反应液冷却，浓缩回收乙醇，残余物中加入水，用二氯乙烷 洗两次，用1 n 盐酸酸化，再用二氯乙烷萃取两次，取有机相，干燥，浓缩，得 淡黄色粘稠液体。 2 2 2 工艺条件探索 影响反应毅率的主要嚣素楚投辩量鞠反应时间。我们在蛙做了凡令平行实 验，找到较饿工艺条件，具体见表2 1 和2 2 所永。 表2 1 ：不同投耪蹙对1 收率的影响 5 ：乙醇钠( m o l m 0 1 )1 的产量( g ) 1 的收率( ) 注：反庶时问3h ，回流反应。 由此可知：该步反应的最佳投料比是：2 一掰酮基一丁酸二乙醚：乙醇钠= 1 ：1 1 。 表2 。2 ：反应时间时1 收率的影响 注：投料比：2 一丙酮基一丁酸二己酯：乙醇钠= l ：1 1 ：曰滚l 厦直。 由此可知：最佳反应时间是3h 。 1 4 浙江大学硕士研究生论文 结论：根据以上合成工艺条件的研究，我们认为从2 丙酮基丁酸二乙酯反 应至3 ，5 环己二酮1 甲馥乙酯l 的较透宝豹合成王艺条件妇下； 投料比：2 一丙酮基一丁酸二乙酯：乙醇钠= 1 ：t 1 。 反应温度；回流 反应时间：3 小时 霸处理方法： 反应完毕将反应混合物加承溶解，用二氯乙烷摹取除去杂质， 水相中加盐酸，调p h 值1 2 ，再用二氯乙烷将产品萃取到有机相中，通过反萃 取，将3 ，5 ，环己二臻1 甲酸乙蘸1 驰纯度由5 3 提嵩到9 3 。1 ，从箍提高了酲标 产物的收率。 2 3 酰化反应研究 3 ，5 一环己二酮一1 一甲酸乙酯1 在碱性试剂作用下翁发生烯醇位反应，再与酰卤 发生亲核取代反应而得到3 乙氧羰基5 一氧环己一1 烯1 一醇环丙甲酸酯2 。亲桉反 应枫理如图s c h e m e l l 所示。 譬。2 鼠c 0 2 e t 众旦姒6 2 3 。1 。反痰过程觋究 s c h e m e l l r o o mt e m p e r a t u r e g 趣e t n 曰 酽；八a r , c 0 2 e t 、0 姒o k v 2 s c h e m e l 2 文献擐道瓣合成_ 造程为：9 1 囱反应瓶中加6 0 9 3 ，5 环惑二酮1 甲酸乙酸， n 冬 r+ 吨威 浙江大学硕士研究生论文 2 5 m l 吡啶和4 0 0 m l 二氯乙烷，然后向其中滴加3 0 m l 环丙甲酰氯，滴加完毕后， 室温下搅拌1 5 小时。反应液抽滤，滤液用1 n 盐酸酸化，干燥，浓缩。 滴加过程中，为防止温度上升过高，可用冰浴冷却，待滴加完毕后再撤去冰 浴，搅拌过夜。另外因为吡啶的毒性比较大，考虑用三乙胺【1 代替吡啶，实验发 现，三乙胺做缚酸剂反应收率比较高。 反应过程中也是采用薄层色谱法( t l c ) 检测反应的终点，展开剂为：乙酸 乙酯：石油醚( 体积比) = 2 ：1 。 反应结束后，抽滤，滤液用1n 盐酸酸化，然后用二氯乙烷萃取，合并有 机相，干燥，浓缩得产品。无需提纯，直接投入到下步反应，待得到最终产品， 再进行提纯。 2 3 2 工艺条件探索 ( 1 ) 对反应投料比进行试验，结果如表2 3 ，表2 4 所示。 表2 3 ：环丙甲酰氯投料量对产物2 收率的影响 注：l ：三乙胺= 1 ：1 1 反应时l6h 。 增加环丙甲酰氯的投料量，反应物浓度增大，促使反应向正方向进行，提高 产品收率，但是当环丙甲酰氯投料量增加到一定程度时，产物收率增加不太明显， 又会造成原料浪费，增加生产成本，故选择3 ，5 一环己二酮一1 甲酸乙酯1 ：环丙甲 酰氯= 1 ：1 1 7 比较合适。 浙江大学硕士研究生论文 表2 4 ：霉定1 与环丙甲酰氯的投释比，改变三乙胺的投科量，对产物2 收率的影响 注：固定3 ，5 - 环己二酮一1 一甲酸乙酯h 环丙甲酰氯。1 ：1 1 7 ，反应时间16h 由表2 4 町知，在较佳环丙甲酰氯投料的基础上，当3 ，5 环己二酮一1 一甲酸乙酯 l 与三乙胺的投料比为l ：1 1 时反应收率较好。 ( 6 ) 第三步酰化反应分别用吡啶，三乙胺，喹啉做缚酸剂，在其他条件不 变