（化学工程专业论文）三氯蔗糖工业化合成研究.pdf

摘要 综述了三氯蔗糖的定义、物理化学特性、特点、应用及其制备方法，特别是全基团 保护法和单酯法的特点。本论文对全基团保护法合成三氯蔗糖工业化工艺进入深入的研 究，以蔗糖为起始原料，经过三苯基甲醚的保护、乙酰基迁移、氯代、脱保护得到三氯 蔗糖，对三氯蔗糖的技术发展方向也进行了初步的研究。 以4 - 二甲基氨基吡啶为催化剂，吡啶为溶剂，三苯基氯甲烷和乙酸酐为保护剂，制 备6 ，1 ，6 三o 三苯甲基五乙酰基蔗糖，考察了不同反应条件、反应介质、催化剂用量、 反应温度、反应时间的影响；并对溶剂的回收做了实验，降低了溶剂的消耗，减少了污 染。产品经熔点测定和红外光谱分析与目标产品相符；研究了脱三苯基甲醚的方法，确 定使用氯化氢，甲苯体系，得到2 ，3 ，4 ，3 4 口五乙酸蔗糖酯，并且从反应温度、反应时间、 氯化氢的用量方面进行了考察，确定溶剂回收的方法。产品经过熔点测定、红外光谱分 析与目标产品相符。 制备得到2 ，3 ，6 ，3 4 一。一五乙酸蔗糖酯，考察了溶剂的用量、叔丁胺的用量，确定了 溶剂回收的方法。产品经过熔点、红外光谱分析与目标产品相符。 对比研究v i l s m e i e r 试剂和苄基三乙基氯化铵氯化亚酚的氯代结果，确定以甲苯为 溶剂，苄基三乙基氯化铵，氯化亚酚为氯代试剂合成得到4 ，l ，6 三氯- 4 ，1 6 一三脱氧半乳 型蔗糖五醋酸酯，考察了反应温度、反应时间、结晶条件的影响，可以得到纯度大于9 0 的产品，经熔点、红外光谱分析与目标产品相符。 研究确定了以甲醇为溶剂，甲醇钠催化水解脱乙酰保护基团制备三氯蔗糖的工艺， 考察甲醇钠用量、后处理方法，确定溶剂回收的方法，产品经熔点测定、红外光谱分 析与目标产品相符。 初步研究了单酯法合成三氯蔗糖；以蔗糖为原料，原乙酸三甲酯保护得到蔗糖4 ， 6 - 原乙酸酯，水解得到蔗糖4 乙酸酯和蔗糖6 - 乙酸酯的混和物，在叔丁胺的催化下，蔗 糖4 乙酸酯重排得到蔗糖6 乙酸酯，通过2 , 4 ，6 - - - - 氯【1 ，3 ，5 】三嗪仍m f 体系氯代得到三 氯蔗糖6 乙酸酯，甲醇钠甲醇体系脱乙酸酯的保护，结晶得到三氯蔗糖。 关键词：三氯蔗糖；全基团保护法；单酯法；重排；氯代；醇解 a b s 仃a c t t h ed i s s e r t a t i o ns u m m a r i z e dt h ed e f i n i t i o n ，p h y s i c a l - c h e m i c a lc h a r a c t e r i s t i c s ，t h eu s a g e i nt h ef o o dp r o c e s sa n dp r e p a r a t i o no fs u c r a l o s e ，e s p t h ef u l l g r o u pp r o t e c t i o nm e t h o da n d m o n o - e s t e r i f i c a t i o nm e t h o d t h ed i s s e r t a i o ni n v e s t i g a t e dt h es y n t h e s i sp r o c e s sw i t l lf u l l g r o u p p r o t e c t i o nm e t h o d t oi n d u s t r i a l i z es u c r a l o s e ，w i t hs u c r o s ca st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，p r o c e s s e d w i t h p r o t e c t i o na d d i t i o n ，d e p r o t e c t i o no ft r i p h e n y l m e t h y l e t h e r , t r a n s f e r e n c e o fa c e t y l ， c h l o r i n a t i o n , d e a c e t y lt oo b t a i nt h es u c r a l o s e i ta l s op r e l i m i n a r i l ys t u d i e st h et e c h n o l o g y d e v e l o p m e n td i r e c t i o no fs u c r a l o s e t h es t u d yu s e d4 - d i m e t h y la n t i n op y r i d i n ea sc a t a l y s t p y r i d i n ea ss o l v e n t , t d t y lc h l o r i d e a n da c e t i ca n h y d r i d e 鹊p r o t e c t i o nr e a g e n tt op r e p a r e6 , 1 6 一在i o - t r i t y l s u c r o s ep e n t aa c e t a t e i te x p o l o r e dd i f f e r e n tr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，m e d i a s ，c a t a l y s t s ，t e m p e r a t u r ea n dt i m e i t e x a m i n e dt h er e c o v e r yo fs o l v e n t st ol o w e rt h eu s a g eo fs o l v e n t sa n dr e d u c e dt h ep o n u t i o n t h ep r o d u c tc o n f o r m st ot h et a r g e tp r o d u c ta f t e rt e s t e db ym e l t i n gp o i n ta n di r i ts m d i o dt h em e t h o do fd e t r i p h e n y lm e t h y le t h e ra n do o n f i l x d bt h a tap r o c e s sw i t ht h e h y d r o g e nc h l o r i d e t o l u e n ec o u l do b t a i n2 ，3 ，4 ，3 4 - p e n t a - o - a c e t y ls u c r o s e i ta l s os t u d i e dt h e r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，t i m ea n dt h eq u a n t i t yo fh y d r o g e nc h l o r i d ea n dc o n f i r m e dt h er e c o v e r y m e t h o do fs o l v e n t s t h ep r o d u c tc o n f o r m st ot h et a r g e tp r o d u c ta f t e rt e s t e db ym e l t i n gp o i n t a n d i r i to b t a i n e d2 , 3 ，6 ，3 4 p e n t a - o - a c e t y ls u c r o s e i ts t u d i e dt h ea f f e c t i o no ft h eu s a g eo f s o l v e n t sa n db u t y l a m i n ea n dc o n f i r m e dt h er e c o v e r ym e t h o do fs o l v e n t s t h ep r o d u c t c o n f o r m st ot h et a r g e tp r o d u c ta f t e rt e s t e db ym e l t i n gp o i n ta n di r i tc 0 棚p a 同t h ec h l o r i n a t i o nr e s u l t su s m gv i i 蚰咖r e a g e n ta n db e n z y l i r i e t h y l a m m o n i u m c h l o r i d e t h i o n y lc h l o r i d es e p a r a t e l ya n dc o n f i r m e dt h ep r o c e s su s i n gt o l u e n ea ss o l v e n ta n d b e n z y l t r i e t h y l a m m o n i u mc h l o r i d e t h i o n y lc h l o r i d ea sc h l o r i n a t i o nr e a g e n tt os y n t h e s i s 4 ，1 6 - t r i c h l o r o - 4 ，1 6 - t r i d e o x y g a l a c t o s u c r o s ep e n t a - a c e t a t e i ts t u d i e dt h ea f f e c t i o n o f r e a c t i o nt e m p e r a t u r e , t i m ea n de r y s t a l i s a t i o nc o n d i t i o na n do b t a i nap r o d u c tw i t i lp u r i t yo f o v e r9 0 ，w h i c hc o n f o r m st ot h et a r g e tp r o d u c ta f t e rt e s t e db ym e l t i n gp o i n ta n di r i ts t u d i e dt h eu s a g eo fm e t h a n o la ss o l v e n ta n dd i f f e r e n ta l k a l i sa sd e a c e t y lp r o t e c t i o n r e a g e n t s ，a n do fs o d i u mm e t h o x i d et od e a c e t y lp r o t e c t i o n i ts t u d i e dt h ea f f e c t i o no ft h ed o s e o fs o d i u mm e t h o x i d ea n dt h et r e a t m e n tm e t h o da n dt h er e c o v e r ym e t h o do fs o l v e n t s t h e p r o d u c tc o n f o r m st ot h et a r g e tp r o d u c ta f t e rt e s t e db ym e l t i n gp o i n ta n di r t h ed i s s e r t a t i o np r e l i m i n a r i l yi n v e s t a g e dt h em o n o e s t e r i f i c a t i o nm o t h o dt os y n t h e s i z e s u c r a l o s e s u c r o s e ，a st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，i sp r o t e c t e dw i t l lt r i m e t h y lo r t h o a c e t a t et oo b t a i n t h es u c r o s e4 ，6 - o r t h o a c e t a t e t h em i x t u r eo fs u c r o s e - 4 - a c e t a t ea n ds u c r o s e - 6 - a c e t a t ec o u l db e o b t a i n e db yh y d r o l y s i s s u c r o s e - 4 - a c e t a t ec o u l db er e a r r a n g e dt oo b t a i nt h es u c r o s e ，6 - c e t a t e w i mt h ec a t a l y s i so fb u t y l a m i n e i ti sc h l o r i z e dw i t h2 , 4 ，6 - t r i c h l o r o 1 ，3 ，5 t r i a z i n e d m ft o o b t a i n s u c r a l o s e - 6 - c e t a t e d e a c e t y lp r o t e c t e dw i t hs o d i u mm e t h o 】【i d e m e t h a n o l a n d c r y s t a l l i z e dt oo b t a i ns u c r a l o s e 。 k e yw o r d s ：s u c r a l o s e ；f u l l g r o u pp r o t e c t i o nm e t h o d ；m o n o e s t e r i f i c a t i o nm o t h e d ； r e a r r a n g e m e n t ：c h l o r i n a t i o n ：a l c o h o l y s i s 。 h i 华南理工大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所 取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任 何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律后果由本人承担。 作者签名：1 角v日期：p 咖6 年f 胡a 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即： 研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属华南理工大学。学校 有权保存并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许学位 论文被查阅( 除在保密期内的保密论文外) ；学校可以公布学位论文的全 部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位 论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 本学位论文属于： 口保密，在年解密后适用本授权书。 口不保密。 学位论文全文电子版提交后： 日同意在校园网上发布，供校内师生和与学校有共享协议的单位浏 览。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名：秀 v 日期：抄6 一。口 指导教师签名；船日期：o 一一， 第一章前言 第一章前言 1 1 三氯蔗糖定义 三氯蔗糖( s u c r a l o s e ) 是继阿斯巴甜( a s p a r t a m e ) 、a k 糖( a e e s u l f a m e - k ) 之后 开发的新一代甜味剂。三氯蔗糖是将蔗糖分子中位于4 、1 和6 三个位置上的羟基用氯 原子取代而得。它的化学结构见图“所示 图1 - 1 三氯蔗糖 三氯蔗糖是目前世界上高甜度甜味剂开发研究最高水平的产物，具有优良的性能。 三氯蔗糖是一种白色粉末状产品，极易溶于水( 溶解度2 8 2 9 ，2 0 c ) ，甜度为蔗糖的6 0 0 倍，且甜味纯正，甜味特性曲线几乎与蔗糖重叠。三氯蔗糖属非营养型强力甜味剂，在 人体内几乎不被吸收，热量值为零。三氯蔗糖性质稳定，其结晶产品在2 0 。c 的干燥条件 下储藏4 年也很稳定。在水溶液中，在软饮料的p h 范围内( p h 3 5 ) 和通常温度下，三 氯蔗糖是所有强力甜味剂中性质最为稳定的一种，可以储藏一年以上而不发生任何变 化。三氯蔗糖是纯天然产物蔗糖的衍生物，安全性极高。f a o w h o 经过1 4 0 多次安全 和环境的研究来确定三氯蔗糖的安全性，于1 9 9 0 年确定其a d l 值为1 5 m g k g 。三氯蔗 糖属于非营养型强力甜味剂，在人体内几乎不被吸收，符合当前甜味剂的发展潮流，因 此它的开发值得关注。 三氯蔗糖是由世界著名的甜昧剂生产商英国t a t e & l y l e 公司和美国j o h n s o n 公司的 子公司m c n e i ls p e c i a l t yp r o d u c t sc o m p a n y 经过大量研究，于1 9 7 6 年成功开发，并申请 了专利，是一种目前已被包括我国在内的世界许多国家承认的高甜度甜味剂，已经有三十 几个国家批准使用三氯蔗糖，其已经广泛应用于3 7 0 多种食品当中。 1 1 1 物理化学特性 三氯蔗糖的主要物理化学特性，见表l - 1 归纳总结所示。三氯蔗糖易溶于水，在室 华南理工大学硕士学位论文 温下其水溶解度达到2 5 以上。三氯蔗糖在水中溶解时不容易产生起泡现象，易于稀释。 三氯蔗糖在酒精中也有良好的溶解度，适用于在酒精饮料生产中添加使用。 表1 - 1 三氯蔗糖的主要物理化学特性 三氯蔗糖水溶液的粘度若以牛顿粘度表示，其值和蔗糖粘度近似，具有亲水性能好、 溶解时不易起泡、食用后在体内累积的可能性极低等特点。 1 1 2 兰氯蔗糖的特点 三氯蔗糖的最大优点，是其具有近似于砂糖的醇和口感和浓郁的甜味，同时又具有 从酸性到中性在广幅p h 值范围内的稳定性。三氯蔗糖作为甜味剂在食品加工中添加使 用时，不仅可以赋予食品良好的甜味，而且在食品中不会引起相关变化，可以说是一种 前所未有的非常理想的甜味剂。三氯蔗糖和赤藓糖醇一样，是一种属于低热量、不易于 消化吸收的糖质，适用于在低热量食品生产中添如使用。另外，三氯蔗糖对牙齿无腐蚀 性，因此，食用三氯蔗糖后不会产生虫齿，一种适合于消费者健康要求的食品生产用甜 味剂。 1 2 合成方法 三氯蔗糖是由强生公司于1 9 7 6 年开发的以蔗糖氯化而制成的一种蔗糖氯化衍生物。 蔗糖有8 个羟基，羟基的反应活性为6 位、6 位 4 位 l 位 2 位 3 。3 ，4 位，如果 蔗糖的6 位羟基被氯元素取代，不仅不会增加甜味，反而是增加苦味，所以在合成过程 中首先考虑蔗糖6 位羟基的保护，文献报道用形成乙酰基保护羟基。因此合成三氯蔗糖 的关键中间体是蔗糖6 乙酸酯。通过不同的方法得到上述中间体，再经过氯化、脱保护 得到三氯蔗糖。 2 第一章前言 蔗糖蔗糖6 乙酸酯( 6 - p a s ) 目前文献报道的三氯蔗糖的制备方法主要有：l 、全基团保护法，2 、酶化学联合 方法，3 、单酯法4 、棉籽糖法。 1 2 1 全基团保护法 因为蔗糖上有8 个羟基，并且活性各不相同，全基团保护法的目的就是利用蔗糖的 这个特性，利用三苯基的位阻效应，先用三苯基氯甲烷保护蔗糖的6 ，1 ，6 的三个伯羟 基，再用乙酸酐保护其余的5 个羟基，在酸性条件下再脱去三苯基的保护，在酸性或碱 性的条件下，蔗糖4 位的乙酰基转移至6 位，再用氯化剂氯化4 ，1 。，6 位三个羟基，甲醇 钠脱其他5 个羟基的乙酰基保护而得三氯蔗糖 2 - 3 1 。如下反应图： 3 华南理工大学硕士学位论文 6 - p a s 诠锄幽。d o h s u c r a l o 这也是目前我们公司所采用的方法，这个工艺路线比较复杂，经过我们优化之后， 收率大约提高5 ，并且降低了溶剂消耗，产生明显的经济效益。 1 2 2 酶一化学联合法 以葡萄糖和蔗糖为原料，首先葡萄糖发酵生成葡萄糖6 一乙酸，然后经层析分离 提纯后与蔗糖一起在酶的作用下生成蔗糖6 一乙酸，再经氯化得到三氯蔗糖6 一乙 酸，最后脱去乙酰基即得到三氯蔗糖，总收率约1 6 t 4 4 。本方法反应步骤多，发酵成 本高，中间产品提纯难度高，工业化生产成本高。 反应路线图如下： 4 詈一 第一章前言 果糖基转移酶 m e g a t e r i u m c h s o n a v i l s m e r i e rr e a g e n t 1 2 3 单酯法 以蔗糖为原料，用化学方法，使蔗糖6 位上的羟基生成单酯，即蔗糖6 一乙酸酯， 再用适当的氯化剂进行选择性氯化而生成三氯蔗糖6 一乙酸酯，最后脱去酯基，经结 晶提纯即得到三氯蔗糖 6 - 7 。本方法经过三步反应合成三氯蔗糖，此方法的缺点是纯度 达不到9 8 以上，不符合质量要求，主要是多为氯代蔗糖杂质高，1 9 9 0 年，j u a n l n av i a 等【8 l 首次提出利用有机锡的高选择性反合成蔗糖一6 一乙酯的方法，从此单酯法合成三氯蔗 糖有了最好的发展方向，但是因为有机锡的毒性以及成本的原因，本文还是考虑使用原 乙酸三甲酯作为保护剂，在对甲基苯磺酸的催化下，得到蔗糖每乙酸酯，再经过氯化， 脱保护、结晶得到三氯蔗糖，以这个工艺路线，做一点粗步的研究。反应过程如下： 5 华南理工大学硕士学位论文 蔗糖 甲群甲醇钠 蔗糖甲眷4 噜一原乙醴酝 三氯藏i 8 乙酸酯制b ( 三氯蔗糖) 1 2 4 棉籽糖法 以棉子糖为原料，棉子糖在氧化三苯膦的存在下，用亚硫酰氯氯化生成4 ，1 ，6 ， 6 l 四氯4 ，1 ，6 ，67 一四脱氧半乳型棉子糖，最后在酶作用下，水解生成三氯蔗 糖，总收率约2 7 。本方法原料棉籽糖来源较为困难，一般需从半乳糖和蔗糖水溶液中 合成，而且酶水解反应缓慢阿。 经过对以上4 种合成方法的比较，全基团保护法和单酯法是比较适合工业化生产的 方法。 1 3 三氯蔗糖的应用 1 3 1 食品加工中的应用 三氯蔗糖的口感醇和、浓郁。稳定性能好，热量低，有利于消费者健康。作为甜味 6 第一章前言 剂，三氯蔗糖可以和传统的甜昧剂配合使用，也可以单独使用，即使是单独使用三氯蔗 糖生产的食品，其甜味口感也非常理想。 ( 1 ) 饮科生产中的应用 三氯蔗糖可以在许多饮料生产中添加使用，在营养饮料、机能性饮料生产中，使用 三氯蔗糖还可以掩蔽维生素和各种机能性物质产生的苦味、涩味等不良味道。由于三氯 蔗糖本身的稳定性能极好，不易与其他物质发生反应，所以，作为甜味剂在饮料生产中 添加使用时，不会对饮料的香味、色调、透明性、粘性等稳定性指标产生任何影响，易 于使用。三氯蔗糖在发酵乳和乳酸菌饮料生产中添加使用时，不会被一般的乳酸菌和酵 母分解，也不会对发酵过程产生阻害。因此，非常适用于发酵乳类、乳酸菌类饮料的生 产。 由于三氯蔗糖在加热杀菌、长期保存等方面，也具有很好的稳定性。因此，将三氯 蔗糖为甜味剂用于生产饮料时，易于生产使用和流通管理，尤其是对象咖啡等中性饮料， 采用煮沸加热、甚至采用蒸汽加热等加热方式加热后销售时，使用三氯蔗糖作为甜味剂 则可以完全克服这类饮料在高温时呈现出的甜度降低、甜昧口感下降等现象。 另外，在酒精饮料生产中添加三氯蔗糖，可以起到缓解酒精饮料的辛辣口感的独特 作用。 ( 2 ) 在其它食品加工中的应用 根据三氯蔗糖的特性、特点，作为甜味剂其在食品生产加工领域的应用范围很广， 归纳为如下几个方面：i 用于高温加工食品，如焙烤的糕点、糖果类等食品的生产：2 用 于发酵食品，如面包类、酸乳酪类等食品的生产；3 用于低糖类健康食品，如月饼等 带糖馅类食品的生产；4 利用三氯蔗糖的渗透性能好，用于水果罐头类、蜜饯类食品 的生产；5 、在农、畜、水产品的生产加工中，利用三氯蔗糖的稳定性能好，将其作为 调味品，使生产的咸味、酸味等食品的口感更加柔和。 总之，三氯蔗糖作为一种甜味添加剂，在食品生产上具有广泛的应用领域和良好的 应用前景，表1 2 列举了日本在食品生产中添加三氯蔗糖的应用举例及其使用比例。 7 华南理工大学硕七学位论文 表1 2 日本在食品生产中添加三氯蔗糖的应用举例及其使用比例 食品种类 三氯蔗糖的添加量 糕点 橡皮糖 果酱 果酒、清酒、乳饮料、乳酸菌饮料、清凉饮料( 若为浓缩饮料、指 稀释后的三氯蔗糖含量) 咖啡、红茶等( 饮用时代替砂糖直接添加) 其它食品 1 8 9 以下恕 2 6 9 以下 ( g 1 0 9 以下以噜 0 4 0 9 以下 ( g 1 2 9 以下 【g 0 5 8 9 以下以( g 1 3 2 法规及国际使用的情况 三氯蔗糖是一种蔗糖衍生物，其安全性十分良好。在毒理方面经过1 4 0 多项试验结 果证实了蔗糖素的安全性后，1 9 9 0 年f a o w h o 食品添加剂联合专家委员会( j e c f a ) 确定 三氯蔗糖每日允许摄人量( a d l ) 为o 1 5 m g k g ，并确认其为“公认安全级( g r a s ) ”。我国 于1 9 9 7 年正式批准使用三氯蔗糖。在我国食品添加剂使用卫生标准g b 2 7 6 0 一1 9 9 6 ( 含 1 9 9 7 - - 2 0 0 2 添补品种) 中，对三氯蔗糖的使用有详细规定如表1 - 3 。以下食品允许使用 的高倍甜味剂只有三氯蔗糖：甜罐头水果、浓缩果蔬汁、果酱、色拉酱、水果馅、发酵 酒。 国际上，1 9 9 1 年加拿大首先批准使用三氯蔗糖，此后2 0 年的时间发展迅速，目前已 有包括美国、英国在内的多个国家和地区批准三氯蔗糖作为食品甜味剂在食品中广泛应 用，如：( 欧洲) 英国、瑞士、罗马尼亚、俄罗斯、格鲁吉亚、塔吉克斯坦、希腊、爱 尔兰。( 美洲) 加拿大、美国、墨西哥、多米尼加、牙买加、危地马拉、特立尼达和多 巴哥、巴西、阿根廷、巴拿马、哥伦比亚、秘鲁、乌拉圭、委内瑞拉、巴拉圭。( 非洲) 南非、坦桑尼亚。( 大洋洲) 澳大利亚、新西兰。( 中东) 黎巴嫩、卡塔尔。( 亚洲) 中国、日本、巴基斯坦、新加坡。 8 第一章前言 表1 - 3 三氯蔗糖使用范围及使用量 使用范围 最大使用量( 刚蛞) 餐桌甜昧剂o o s g g 、片 果汁( 味) 型饮料，酱菜类、复合调味料、配制酒、雪禚、冰淇淋、n 2 5 冰棍、糕点，饼干、面包、不加糖的甜罐头水果 一 改性口香糖，蜜饯 1 5 芥末酱04 早餐谷物、甜乳粉 l 糖果 1 5 风味或果料酸奶03 发酵酒065 果酱类0，45 水果馅025 热加工过的水果或脱水水果0 1 5 1 9 9 8 年3 月2 1 日，美国f d a 批准了三氯蔗糖食品添加剂的地位；2 0 0 1 年三氯蔗 糖专利保护到期。目前已经有三千几个国家批准使用三氯蔗糖，其已经广泛应用于3 7 0 多种食品当中1 9 - “。 1 4 选题的背景和论文内容 1 4 1 选题的背景 随着国家提出可持续发展战略和满足国内健康饮食文化的发展，糖精、甜蜜素等甜 昧剂由于其安全性问题，其使用受到限制，并有被逐步取代的趋势。三氯蔗糖的市场份 额日益增大，每生产1 吨三氯蔗糖可以节约耕地约4 0 0 0 亩，因此开发生产三氯蔗糖具 有极为深远的意义。三氯蔗糖作为非营养性甜味剂将越来越受人们的欢迎，所具有的安 全性、稳定性、甜度高等优点将得到充分体现，在人体内几乎不被吸收，符合当前甜味 剂的发展潮流，在食品工业中的地位越来越重要。在它的基础上新近开发出的三氯三脱 半乳蔗糖，其甜度为蔗糖的2 1 3 0 0 倍以上。开发和生产三氯蔗糖具有重要的社会和经济 效益，必将促进我国合成甜味剂工业水平的提高，促进社会的进步，促进经济的发展。 随着三氯蔗糖在不同国家的应用范围越来越广，每年的销量也逐渐增长。不少国家和地 区向我国外贸部门寻求三氯蔗糖，价格为3 0 0 0 元，公斤。但是我国的不少厂家的工艺技 术不够完善，在成本上目前的竞争力还不是很足。 酶化学法生产三氯蔗糖的成本很高，不适宜大规模生产。因此单酯法和全基团保 护法是值得研究的二条路线。 9 华南理工大学硕士学位论文 1 4 2 论文的内容 本文以实现三氯蔗糖的工业化合成为目标，研究的重点放在工艺的改进，简化工艺 过程，提高目标产物的收率和质量，低成本的合成三氯蔗糖。 通过对单酯法和全基团保护法的合成路线和工艺的具体比较，提供适合工业化生产 的合成路线。内容包括以下二个部分： ( 一) 全基团保护法制备三氯蔗糖。其中保括了：( 1 ) 三苯基甲烷的保护，乙酰化 反应；( 2 ) 脱三苯基的保护；( 3 ) 乙酰基转移从4 位到6 位；( 4 ) 氯化；( 5 ) 醇解；( 6 ) 结晶得到成品。 ( 二) 单酯法合成三氯蔗糖初步研究，采用原乙酸三甲酯获得蔗糖6 位保护产物， 经氯代，脱乙酸酯保护而得。 1 0 第二章全基团保护法 第二章全基团保护法 2 。1 前言 虽然蔗糖有8 个羟基，但是这8 个羟基的活性并不相同，其中的活性顺序是6 位、 6 1 位 4 位 1 ，位 2 位 3 ，3 ，4 位【1 1 。利用三苯基甲烷的位阻效应，对蔗糖的三个伯羟基进 行保护，然后再用醋酸酐保护其他的羟基。 这个反应得关键是反应体系要无水，要不然三苯基氯甲烷要水解，导致反应不完全， 因此在做反应之前溶剂一定要脱水。第二个要考虑的是反应是否能够得到最大可能的保 护物，第三个要考虑的是吡啶的回收问题，吡啶的气味比较难闻，并且成本也比较高， 所以定要做溶剂回收的实验，还要考虑规模生产的时候，后处理比较方便。考虑上述 四个方面的因素，才能适合工业化生产。 在酸性条件下，脱去三苯基甲醚，得到2 , 3 , 6 ，3 a o 乙酸蔗糖酯( 4 - p a s ) ，因为三苯 基甲基在酸性条件下是不稳定的，多数方法犯3 1 3 1 是用盐酸来脱保护的，也有报道用路 易斯酸来脱保护1 4 1 5 1 6 1 ，如三氯化铁，三氯化铋。 蔗糖的4 位乙酰基在酸性和碱性条件下可以向6 位迁移，利用这个特性，文献【2 1 7 1 报道用有机弱酸( 乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐) 等，或有机弱碱【1 7 l ( 三甲基 吡啶、叔丁胺、特丁胺) 等，来做迁移试剂。 因此本文主要用考察乙酸和叔丁胺来使4 位乙酰基迁移，得到2 363 ，4 一0 一乙酸蔗 糖酯( 6 - s e a ) 。 氯代反应是生产三氯蔗糖的关键步骤，不同的氯代试剂影响到整个合成路线的收率 和质量。 最早，f a i r c l o u g h 等人以磺酰氯作氯化试剂，与6 p a s 的摩尔比为8 ：1 ，吡啶作 有机碱，氯仿为溶剂，从7 0 逐渐升至室温，产率不高。 1 9 8 2 年，j e n n e r t 2 及其合作者加大了磺酰氯的用量，以1 ，2 二氯乙烷作溶剂， 毗啶为有机碱，提高了反应温度，缓慢升温至8 0 回流4 h ，产率达7 5 。但吡啶易被 磺酰氯氯代，形成难以分离的副产物。磺酰氯的量过大，温度太高，毗啶的副反应越多。 后来他们经过进一步研究，选用三芳基膦，四氯化碳，吡啶体系，但是仍然存在上述问题， 吡啶和氯化试剂反应，生产的副产物，难以分离，并且所用到四氯化碳是强烈致癌物， 国际上禁止使用。 也有用三苯基二氯化膦与三苯氧基二氯化腾，以吡啶作溶剂，同样存在吡啶产生的 华南理工大学硕士学位论文 副产物难以分离的问题。 他们也用了v i l s m e i e r 试剂( 氯化亚酚或五氯化磷或草酰氯和n ，n 二甲基甲酰胺反 应得到) ，1 ，1 ，2 三氯乙烷或甲苯体系，回流，制的氯代产物，收率7 5 以上，但 是这个反应条件很苛刻，稍稍偏离条件，反应液颜色就变黑，后处理比较困难，产品外 观很难合格。 1 9 8 8 年，o b i e n 等人【1 7 1 用亚硫酰氯作氯代试剂，三苯基氧膦作催化剂，用甲苯 为溶剂，以较好的收率得到4 , 1 6 三氯- 4 a 6 - 三脱氧半乳型蔗糖五醋酸酯( t o s p a ) ， 但是存在氯代试剂和三苯基氧膦的用量比较大，而且三苯基氧膦价格贵，导致整个反应 得原料成本比较高。另外，三苯基氧膦从产物中的分离也很困难。 1 9 9 0 年，h o m e r 及其合作者【1 8 1 以亚硫酰氯作氯代试剂，三乙基苄基氯化铵作催化 剂，用甲苯为溶剂，反应获得满意的结果。 我们在实验室对氯代反应用两条不同的路线，分别使用v i l s m e i e r 试剂和三乙基苄基 氯化铵，亚硫酰氯，甲苯为反应溶剂作了比较。 结果认为还是使用三乙基苄基氯化铵亚硫酰氯，甲苯为反应溶剂这个体系比较适合 工业生产。 最常用的乙酸酯保护基一般在温和的碱性条件下即可除去，常用的碱为碳酸钾、氨 气、肼、氰化钾、氢氧化钾、甲醇钠、三乙胺等，在水和醇的体系中，乙酸酯在酸的催 化下也能发生水解或酯交换出去，但在无质子性物质参与时，乙酸酯是比较稳定的。 本文采用文献【2 。9 1 甲醇钠，甲醇体系来脱乙酸酯的保护。 2 2 实验仪器和试剂 2 2 1 实验仪器 实验仪器包括反应所用的设备，后处理过程所用的设备，检测所用的设备，表征用 的仪器以及实验室常用的仪器设备等，清单如下： 第二章全基团保护法 表2 - 1 设备清单 2 2 2 实验试剂 实验所用试剂及其规格和来源见下表 表2 2 实验试剂名称及其规格 华南理工大学硕士学位论文 表2 2 实验试剂名称及其规格 第二章全基团保护法 2 36 ，1 ，6 - - - - 0 - 三苯甲基一五乙酰基蔗糖( t r i s p a ) 的制备 2 3 1 无水试剂的制备 因为这一步的反应体系对水分的要求比较高，所以预先要对所用试剂作出处理。 无水吡啶的处理：向要处理的工业级吡啶中加入5 1 0 的片状氢氧化钾，回流3 小 时，如果氢氧化钾仍是片状，蒸出吡啶充氮备用，否则补加氢氧化钾，继续回流，再蒸 出备用。 无水d m f 的处理 向要处理的工业级n ，n - 二甲基甲酰胺加入5 的氢化钙，回流2 小时后，减压蒸 出，充氮备用。 2 3 2 实验过程 分别将蔗糖( 1 0 0 9 , 0 2 9 m 0 1 ) 和三苯基氯甲烷( 2 7 0 9 , o 。9 7 m 0 1 ) 加到含有4 0 0 m l t 燥吡 啶( d ：o 9 6 ) 的1 0 0 0 m l 的圆底烧瓶中，再加入d m a p ( 5 9 9 ，0 0 4 8 m 0 1 ) ，升温至6 5 1 2 ，搅拌 1 0 小时。然后减压蒸掉吡啶( 真空度0 1 m p a ) 3 5 0 m l ，在向圆底烧瓶中加入无水醋酸酐 6 0 0 m l ，在室温条件下酰化反应1 2 小时。 后处理过程： 反应结束后。加入1 0 0 0 r a l 的二氯甲烷，搅拌1 0 分钟后，加入2 0 0 m l 的水，分得二 氯甲烷相，水相再用5 0 m l 次二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，硫酸钠脱水干燥， 浓缩至浆状，再用甲醇2 0 0 m 1 溶解后，补加入甲苯3 0 0 m l ，真空浓缩带走吡啶，所得的 浆状物用丙酮和甲醇( 1 ：9 ，5 0 0 r a l ) 在0 c 结晶，得到6 ，l ，6 - 三o 三苯甲基一五乙酰基 蔗糖( 2 7 5 参7 4 ，1 4 ) 2 3 3 溶剂回收方法： ( 1 ) 吡啶回收：反应过程的吡啶回收经重新脱水后，经过蒸馏，套用到下批反应 ( 2 ) 二氯甲烷可以直接套用 ( 3 ) 甲苯用0 1 n 盐酸洗涤后，再用1 n 的n a o h 洗涤，水洗到中性后，静止分水， 控制水分在0 5 以下，套用。 2 3 4 反应检测及产品含量测定 2 3 4 1 反应检测 三苯基氯甲烷上保护t l c 条件是c h 2 c 1 2 ：m e o h = 1 0 ：1 ， 显色条件：5 磷钼酸，无水乙醇，或2 0 浓h 2 s 0 4 ，无水乙醇，加热显色。 1 5 华南理t 大学硕士学位论文 酰化反应t l c 条件是h e x a n e ：e a ( o r a c e t o n e ) = 1 0 ：1 ， 显色条件：5 磷钼酸无水乙醇，或2 0 浓h 2 s 0 4 无水乙醇，加热显色。 霪一 毒 一 6 ，1 6 三- 0 - 三苯甲基蔗捂 蔗籀 图2 - 1 三苯基氯甲烷上保护 雾 q b t 1 _ 帚 图2 - 2 酰化反应 2 3 5 产品含量测定 色谱条件：柱子c 1 8 ，4 6 m m * 2 5 c m , 流动相乙腈：水= 7 0 ：3 0 ， 1 6 第二章全基团保护法 加o 一 一 -蘸簿黾曼奎孽璧萋 蜀器星呈呈0 ； ! l n0 1 p 口 三生鲤受 骂 蠹矗 0 ji u h i i ：| i i li i 人i ，u l v、l _ ：= ：二。掣掣 o i o l 。 l l i5 01 62 0 图2 - 3t r i s p a 的色谱分析结果 2 3 6 实验结果与讨论 2 3 6 1 不同反应条件实验结果 关于一锅法制得6 , 1 ，6 三o - 三苯甲基五乙酰基蔗糖分别有文献口1 7 1 报道，我们通 过复核文献实验，经过对实验结果讨论，认为按文献的条件不适合工业化生产。 其实验过程如下： 实验一： 参考文献【3 】，按如下实验，将蔗糖5 0 9 加入到5 0 0 n i l 含n 一甲基吗啉6 0 9 和n ，n 二甲基甲酰胺1 0 0 m l 的混合液的圆底烧瓶中，搅拌升温至5 0 。c ，将三苯基氯甲烷1 4 1 8 9 分三次加到上述的圆底烧瓶中，耗时2 5 小时，保温反应3 5 小时。而后加入碳酸氢钠 4 2 7 9 ，继续保温反应1 小时，减压浓缩至干，加入醋酸酐9 6 6 m l ，再醋酸钾1 5 6 9 ，再 升温至1 1 59 c ，反应3 小时，然后降温，加入冰水，结晶，过滤。再用丙酮和甲醇( i ： 1 7 华南理工大学硕士学位论文 9 ) 4 0 0 m l 重结晶，过滤。真空干燥得到6 ，1 ，6 ：三一o - 三苯甲基- 五乙酰基蔗糖( 1 2 2 5g ， 6 5 5 、。 实验- - 参考文献n 7 1 ，按如下实验，将蔗糖4 0 9 加入到5 0 0 m l 含n _ 甲基吗啉5 0 9 和n ，n - 二甲基甲酰胺1 2 0 m l 的混合液的圆底烧瓶中，搅拌升温至5 0 c ，将6 0 。c 的三苯基氯甲 烷9 5 9 和6 0 m l 的混合液分三次加到上述的圆底烧瓶中，保温反应3 小时后，加入1 4 0 m l 的甲苯，再将反应液倾倒入分液漏斗中，用5 0 m l 的盐水洗涤一次，除去n - 甲基吗啉的 盐酸盐和n ，n 二甲基甲酰胺，然后再减压蒸馏，共沸带水，测得水分小于0 3 ，再 加入醋酸酐7 5 m 1 毗啶5 m l ，9 0 c 反应3 小时，冷却，用甲醇4 2 0 m l 结晶干燥得到1 0 3 9 ， 6 8 9 实验三： 考虑用吡啶代替n - 甲基吗啉 将蔗糖4 0 9 加入到5 0 0 m l 含吡啶4 0 9 和n ，n 二甲基甲酰胺1 2 0 m l 的混合液的圆底 烧瓶中，搅拌升温至5 0 c ，将6 0 的三苯基氯甲烷9 5 9 和6 0 m l 的混合液分三次加到上 述的圆底烧瓶中，保温反应3 小时后，加入1 4 0 m l 的甲苯，再将反应液倾倒入分液漏 斗中，用5 0 m l 的盐水洗涤一次，除去n _ 甲基吗啉的盐酸盐和n ，n - 二甲基甲酰胺，然 后再减压蒸馏，共沸带水，测得水分小于0 3 ，再加入醋酸酐7 5 m i ，毗啶5 m l ，9 0 反 应3 小时，冷却，用甲醇4 2 0 m l 结晶干燥得到9 7 9 ，6 4 8 虽然上述三个实验的收率和我的最终实验条件的收率没有大的差别，但是有以下几 点原因不能用于工业化生产 ( 1 ) n 甲基吗啉和n ，m 二甲基甲酰胺比较贵 ( 2 ) n 甲基吗啉和n ，n 二甲基甲酰胺不好回收，因为上述实验n 甲基吗啉是在 最后的水中，回收以后要做到无水，成本比较高，n ，n 二甲基甲酰胺在回收过程中容 易分解，需要较高的真空度并且回收率比较低，另外如果要做到无水的话，成本也是比 较高的。 ( 3 ) 反应过程中的操作比较麻烦，实验一需要碳酸氢钠和醋酸钾，增加了成本。 后两个实验要用甲苯萃取后，蒸馏共沸带水，一个是水分不好控制，另一个是能耗高。 ( 4 ) 上醋酸酐保护所需的温度比较高，在生产上一个不够安全，也需要专门的加 热设备，工厂的蒸汽比较难控制温度在9 0 1 2 0 ( 2 ，另外也增加了能耗。 因此我们在大量于实验的基础上，以反应介质，催化剂用量，反应温度，三苯基氯 第二章全基团保护法 甲烷及醋酸酐的用量，采用单因素实验设计分别考察了他们对反应的影响。确定了一个 比较适合工业化生产的实验条件，蔗糖1 0 0 9 ，三苯基氯甲烷2 7 0 9 ，干燥吡啶4 0 0 m l ， d m a p5 9 9 ，前反应温度6 5 。c ，搅拌时间l o 小时，无水醋酸酐6 0 0 r i d ，后反应温度室 温，反应时间1 2 小时。 2 3 6 2 反应介质用量的影响 在这步反应中，吡啶既是反应介质又是反应的催化剂，它的用量对反应的影响如表 所示，吡啶用量在2 0 ( 0 1 的时候，加入三苯基氯甲烷反应很剧烈，并且整个反应体系很 稠，收率只有6 5 ，毗啶用量在6 0 0 m l