巨幼细胞性贫血的病因和发病机制PPT课件.ppt

巨幼细胞性贫血,Megaloblasticanemia,高举MD,PhD,儿科学教授四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科,2019/12/14,1,定义和基本概念(definitionbasicconcepts)叶酸和维生素B12代谢(metaboismoffolicacidcobalamin)病因和发病机制(etiologypathogenesis)诊断(diagnosis)治疗(treatment),内容介绍(MajorItems),2019/12/14,2,定义和基本概念(DefinitionBasicConcepts),大细胞贫血：包括巨幼红细胞贫血和非巨幼红细胞贫血,巨幼细胞性贫血(megaloblasticanemia)是指以“巨幼样变”(megaloblastictransformation)为共同形态学特征的一组贫血，为最常见大细胞贫血(macrocyticanemia)类型DNA生物合成和细胞分裂障碍：病理生理关键环节Hb生物合成：相对正常核浆发育不同步(nuclear-cytoplasmicdyssynchronization)：细胞核发育和成熟落后为巨幼样变的基础，可同时累及三系细胞叶酸、维生素B12缺乏或代谢障碍：最常见病因巨幼细胞贫血为造血系统表现，尚可出现神经精神等其他表现,2019/12/14,3,叶酸和维生素B12代谢,叶酸(folicacid,folate)(pterolylpolyglutamatesPteGlus)和VitB12均为水溶性B族维生素与胸腺嘧啶脱氧核苷(thymidine)(DNA合成)和蛋氨酸生物合成密切相关，具有极为重要的生物学功能VitB12即钴胺素(cobalamin)，包括5-脱氧腺苷钴胺素(5-deoxyladenosyl-Clb)、甲基钴胺素(methyl-Clb)、羟钴胺素(hydroxo-Clb)三种天然形式，以及氰钴胺维生素(cyano-Clb)。钴胺素是人体唯一储存的水溶性Vitamin,2019/12/14,4,RDA:recommendeddailyallowancedevelopedbyInstituteofMedicine，NationalAcademyofScience,USA,referstheaveragedailyintakethatissufficienttomeetthenutrientrequirementsofnearlyall(97-98%)healthyindividualsineachageandgendergroup.DietaryFolateEquivalent:RDAsforfolate,accountingforthedifferencesinabsorptionofnaturallyoccurringdietaryfolateandthemorebioavailablesyntheticfolicacid,VitB12需求量1g/d，食物含量20-30g/d，每日摄入量2-3g/d,2019/12/14,5,2019/12/14,6,叶酸主要来源于绿色蔬菜、肝脏和肉类。每日需要量200400g，每日更新率（turn-overrate）2%4%。单纯停止摄入数月后即可发生缺乏VitB12只能由微生物合成，因此主要来源于动物性食物(肉类、禽蛋和乳汁品)，每日需要量13g，每日更新率（turn-overrate）仅0.03%0.06%。单纯停止摄入数年才会发生缺乏,2019/12/14,7,叶酸无生物学活性，必须经二氢叶酸还原酶代谢为四氢叶酸,叶酸分子结构,磺胺分子结构,磺胺结构与对氨基苯甲酸极为相似，影响后者掺合，从而抑制细菌叶酸生成，为磺胺关键抗菌机制,2019/12/14,8,叶酸及衍生物分子结构,Coenzymeinmanyreactionsinvolvingtransfer1-carbonatomtoothercompounds.ThesinglecarbongroupscanbecarriedonN5,N10orbridgedbetweenboththesenitrogens,亚胺甲基(formimino),甲酸基(formyl),亚甲基(methylene),甲叉亚甲基(methenyl),2019/12/14,9,叶酸摄取和吸收主要是一个受体介导的过程，肠道吸收过程远较VitB12简单食物中的叶酸多谷氨酸首先被水解为单体，主要经十二指肠和小肠近端叶酸受体(转运蛋白)吸收入血，转运至肝脏，并代谢为5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate,5-MTHF)。遗传性叶酸受体/转运蛋白缺乏导致“遗传性叶酸吸收异常”(hereditaryfolatemalabsorption,HFM)，但极为罕见。甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和谷氨酸亚胺甲基转移酶(glutamateformiminotransferase)缺乏也可导致先天性叶酸代谢异常,叶酸吸收和转运,2019/12/14,10,THF：四氢叶酸FR-：叶酸受体PCFT：质子偶联叶酸转运蛋白,RFC1：还原型叶酸载体FGCP：folylpoly-glutamatecarboxypeptidase,2019/12/14,11,食物Cbl进入胃腔与动物性蛋白结合胃蛋白酶和胃酸促进Cbl游离与壁细胞和唾液腺细胞分泌的R蛋白结合十二指肠中胰酶降解Cbl-R蛋白复合物，释放出Cbl与内因子(intrinsicfactor,IF)结合在回肠远端，Cbl-IF与粘膜细胞表面受体cubilin结合，进入细胞与氰钴胺转运蛋白(transcobalamin,TC)结合，最终经门脉系统吸收入血将Cbl转运至各组织细胞。Cbl-TC复合体经内吞方式进入细胞，最终酶解代谢为两种活性成分甲基氰钴胺（methylcobalamin）和腺苷氰钴胺（adenosylcobalamin）,钴胺素吸收和转运,2019/12/14,12,Cbl细胞内代谢过程,腺苷钴胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰辅酶A（methylmalonylCoA）代谢为琥珀酰辅酶A（succinylCoA），参与线粒体三羧酸循环Cbl为蛋氨酸合成酶的辅因子，胞浆内催化同型半胱氨酸（homocysteine）代谢为蛋氨酸（methionine）。这一代谢过程与叶酸代谢密切相关,2019/12/14,13,叶酸和Cbl代谢密切相关,叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶(DHFR)四氢叶酸5,10-亚甲基四氢叶酸5-甲基四氢叶酸甲酸基(formyl)四氢叶酸,2019/12/14,14,这一与蛋氨酸合成偶联的代谢反应将N5-methylTHF重新转化为THF，完成叶酸循环。否则叶酸将阻滞于N5-methylTHF（Trap）VitB12为DNA和蛋氨酸合成所必须。VitB12缺乏时血清叶酸水平降低叶酸和VitB12缺乏均导致同型半胱氨酸血症,临床上，血清叶酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均无法鉴别叶酸或VitB12缺乏所致巨幼红细胞贫血,钴胺素缺乏影响叶酸循环(methyl-THFtrap),2019/12/14,15,摄入减少(decreasedintake)吸收障碍(impairedabsorption)需求增加(increaseddemand)利用或代谢异常(impairedutilizationormetabolism),叶酸摄入不足为营养性巨幼细胞贫血最常见病因，而单纯VitB12摄入不足所致MA少见,成人叶酸需求量0.4mg/d，储存量7mg，每天更新率5%。停止摄入后数月即发生叶酸缺乏叶酸肠道吸收过程相对简单遗传性叶酸代谢相关酶缺陷罕见,钴胺素吸收和代谢涉及多个步骤，任何环节异常均可导致VitB12缺乏VitB12每日更新率极低，停止摄入后数年才会发生缺乏。很少因单纯摄入不足导致缺乏,叶酸和或VitB12缺乏,病因(Etiology),2019/12/14,16,叶酸缺乏的原因(causesoffolatedeficiency),2019/12/14,17,钴胺素缺乏的原因(causesofcobalamindeficiency),2019/12/14,18,叶酸和或VitB12缺乏,DNA合成障碍,核分裂和细胞增殖时间延长,Hb合成正常,核发育落后、胞体增大,巨幼红细胞,巨幼粒细胞和分叶过多现象,巨大血小板,蛋氨酸合成障碍,贫血或三系降低,神经精神症状,血细胞生成减少、破坏增多,2019/12/14,19,临床表现(ClinicalManifestations),高峰发病年龄：6个月2岁起病：缓慢一般表现：虚胖或颜面轻度浮肿，毛发纤细发黄，严重者出现皮肤出血性皮疹血液系统表现：面色苍白蜡黄，乏力，常伴肝脾肿大神经精神症状：烦躁不安，易怒等。VitB12缺乏者尚可出现表情呆滞、反应迟钝，运动和智力发育落后甚至倒退,严重者出现肢体震颤、感觉异常、共济失调，甚至抽风消化系统症状：厌食、恶心、呕吐、腹泻、舌炎等（粘膜细胞核酸合成障碍）,2019/12/14,20,外周血象大细胞贫血(macrocyticanemia)：MCV100fl，MCH32pg严重时出现全血细胞减少网织红细胞减少,实验室检查(LabInvestigations),巨幼细胞贫血时，红细胞数量程度较Hb程度更为显著,2019/12/14,21,macro-ovalocyte,卵圆形，体积小淋巴细胞，中央淡染区减小,体积增大幼稚有核红细胞，细胞核非致密细网状结构。多见于骨髓，有时出现于外周血,外周血涂片(bloodsmear)卵圆形大红细胞(macroovalocyte)：外周血多见有时出现“巨幼变有核红细胞”(megaloblast)，红细胞大小不均,2019/12/14,22,中性粒细胞核分叶达78叶，高度特异性和敏感性,粒细胞核分叶过多：100个粒细胞中5-lobed细胞超过5个；或1个6-lobed粒细胞,外周血涂片(bloodsmear)中性粒细胞核分叶过多现象(hypersegmentation)：重要诊断线索巨大血小板(macrothrombocytes),2019/12/14,23,骨髓检查(BMsmear)增生明显活跃，红系为主（对无效造血和贫血的代偿）巨幼样变(megaloblastictransformation)：细胞核发育明显落后同时累及三系细胞,红系巨幼样变,骨髓红系细胞体积明显增大，核染色质粗大疏松,2019/12/14,24,血清叶酸和VitB12测定确诊巨幼细胞性贫血和鉴别两种原因的重要依据血清VitB12正常值：200800ng/L血清VitB12100ng/L（75pmol/L）可确诊为VitB12缺乏血清VitB12400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏血清叶酸正常值：56g/L。VitB12缺乏影响叶酸循环而降低反映近期叶酸摄入水平，溶血情况下假性增高血清叶酸3g/L，可确诊为叶酸缺乏红细胞内叶酸水平测定：反映体内叶酸储存水平,2019/12/14,25,血清甲基丙二酸(methylmalonicacid)和同型半胱氨酸测定敏感性更高VitB12缺乏时：两者同时升高。敏感性94%，特异性99%叶酸缺乏：仅同型半胱氨酸升高。敏感性94%，特异性99%约1026%的单纯VitB12缺乏者不能检出,2019/12/14,26,Schillingstest判断VitB12缺乏发生的环节，包括食物摄入减少、吸收不良和IF缺乏应在已经明确VitB12缺乏后进行。在恶性贫血诊断方面价值较大,Stage-1test：口服同位素标记VitB12，测定24-hr尿VitB12排泄量Stage-2test：同时给予同位素标记的VitB12和IF，再次测定24-hr尿VitB12排泄量,Stage-1test：主要反映是否存在IF环节异常，包括产生不足和或IF抗体，壁细胞抗体Stage-2test：反映回肠吸收环节是否存在异常,2019/12/14,27,OtherTestsLDH和间接胆红素升高：巨幼红细胞成熟障碍，骨髓无效造血增加，红细胞更新和破坏增加血清内因子(IF)水平检测IF和或壁细胞(parietalcell)抗体检测：多见于自身免疫性疾病和甲状腺疾病（自身免疫性甲状腺炎并发恶性贫血）,2019/12/14,28,13岁女孩，因贫血6月入院Hb42g/L,MCV115fl,WBC4.2109/L,血小板774.2109/L血清VitB1284pg/ml(正常值180-914)，血清叶酸水平正常胃镜：萎缩性胃炎,2019/12/14,29,巨幼细胞贫血发展过程血清叶酸和或VitB12浓度降低中性粒细胞核分叶过多外周血出现卵圆形大红细胞骨髓巨幼样变大细胞性贫血,2019/12/14,30,喂养史和疾病史典型临床表现外周血和骨髓典型形态学改变叶酸和或VitB12测定明确导致叶酸和或VitB12缺乏的原因/基础疾病补充叶酸和或VitB12治疗有效,诊断(Diagnosis),2019/12/14,31,临床表现基础上，血清VitB12100pg/ml(75pmol/L)可确诊VitB12缺乏，具有很高敏感性和特异性VitB12400pg/ml（300pmol/L）可排除VitB12缺乏MMA水平升高仅见于VitB12缺乏，甚至在血清VitB12水平降低前即已升高血清VitB12介于100400pg/ml，测定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有助于鉴别叶酸和VitB12缺乏，而且具有更高的敏感性和特异性,2019/12/14,32,巨幼红细胞贫血应与其他非巨幼红细胞性大细胞贫血鉴别,巨幼样变为巨幼细胞性贫血的显著形态学特征外周红细胞体积更大（一般110fl），卵圆形大红细胞中性粒细胞分叶过多骨髓巨幼样变,鉴别诊断(DifferentialDiagnosis),2019/12/14,33,2019/12/14,34,一般治疗：注意营养，及时添加辅食，加强护理对因治疗：消除叶酸和或VitB12缺乏的原因或基础疾病VitB12替代治疗存在神经精神症状