（药剂学专业论文）喷雾干燥法制备药物微囊和微球的研究.pdf

青岛科技大学研字 喷雾干燥法制备药物微囊和微球的研究 摘要 本文利用两种理化性质截然不同的模型药物，筛选出各自有针对性的微囊 和微球的喷雾液处方，对制备微囊和微球有理论指导意义；利用喷雾干燥机， 对喷雾干燥进风温度、出风温度、进料速度、雾化压力等因素进行了量化考察， 并筛选出量化参数，为喷雾干燥在批量化生产微囊和微球中的量化控制提供理 论依据，以确保能够制得质量较高的微囊和微球，并解决该类制剂中易发生的 内在质量波动的难题。 小分子易溶性药物，本课题以盐酸二甲双胍为模型药物，采用喷雾干燥技 术制备了盐酸二甲双胍缓释微球。处方因素中，重点考察了囊材中丙烯酸树脂 的型号、用量、抗粘剂和增塑剂的种类及用量以及芯材比例等；对工艺的考察 中，首先通过单因素实验，考察了喷雾干燥进风温度、出风温度、进料速度、 雾化压力等因素对微囊包封率的影响，得出适宜的操作范围；在此基础上，设 计了正交实验，通过对正交实验结果的分析，得出了最佳的喷雾条件：进风温 度1 6 5 ；进料速度1 0 m l m i n ；喷雾压力0 5 m p a 。在此条件下，微球包封率 达到9 4 左右，并且收率和载药量也较好。确定了符合设计要求的盐酸二甲双 胍缓释微球的最佳处方和制备工艺。采用优化条件制备了三批样品，以检验处 方和工艺的重现性并对微球进行了初步稳定性实验。考察了转篮速度、粒径大 小等对微囊中药物释放的影响，通过调节丙烯酸树脂l 1 0 0 和s 1 0 0 的不同比例 得到释放度基本符合标准的处方。 大分子难溶性药物，本课题以糊精为模型药物，采用喷雾干燥技术制备了 肠溶微囊。首先对制备微囊的囊材种类和进料速度进行了选择，确定了以 e u d r a g i tl 1 0 0 为囊材，适宜的进料速度在1 0 2 0 m l m i n 的范围内。然后重点 对影响包封率较大的囊材比例、芯材比、进风温度和雾化压力四个因素进行了 正交设计实验，通过方差分析，得出囊材比例因素对微囊包封率有显著影响， 得到最佳实验条件为：囊材比例5 ；芯材比1 ：3 ；进风温度1 6 5 ；喷雾压力 0 4 5 m p a ，在此条件下，微囊包封率高达8 5 左右。通过对外观、粒径分布、 平面临界角、休止角、堆密度、水分及微生物检查的测定，对微囊质量进行评 价。通过体外释放度实验表明，在人工肠液中在1 0 0 m i n 的时候微囊释放度达到 喷雾干燥法制备药物微囊和微球的研究 9 0 以上，可见微囊能够在肠液中较快释放，达到肠溶目的。 最后，我们以鳗弧菌疫苗干粉为囊心物，以制各大分子难溶药物糊精肠溶 微囊的处方和工艺为参数，制备微囊。对所得微囊进行了鱼体试验，然后作了 免疫血清溶菌活性，血清总蛋白的浓度，抗体效价结果及攻毒后保护效果等免 疫结果分析。结果发现鳗弧菌疫苗微囊的血清抗体水平和攻毒后相对保护率都 比直接口服疫苗组要高，可见将疫苗微囊是有效果的。 利用喷雾干燥法制备微囊( 或微球) 成本较低、操作简单，易于实现大规 模工业化生产，具有很重要的现实意义。 关键词：喷雾干燥微囊微球盐酸二甲双胍糊精 s t u d yo np r e p a r a t i o no fm i c r o c a p s u l e s a n dm i c r o s p h e r e so fd r u g sb ys p r a y d r y i n g a bs t r a c t t w od r u g s t h es m a l lm o l e c u l ea n ds o l u b l ea n d 也eh i g hm o l e c u l ei n s o l u b l e ， w i t he n t i r e l yd i f f e r e n tc h a r a c t e r i s t i c sw e r ec h o s e na sm o d e ld r u g s t h ep r e s c r i p t i o n s o fm i c r o c a p s u l e sa n dm i c r o s p h e r e sf o rs o l u b l ea n di n s o l u b l ed r u g sw e r em a d e r e s p e c t i v e l y ，w h i c ha r es i g n i f i c a n tf o rm a k i n gm i c r o c a p s u l e sa n d m i c r o s p h e r e sw i t h s p r a yd r y i n gt e c h n i q u ei nt h e o r y u s i n g t h es p r a y 。d r y i n ge q u i p m e n t ，t h eq u a n t i t a t i v e p a r a m e t e r sw e r ec h o s e ni n c l u d i n gt h ei n l e ta i rt e m p e r a t u r e ，t h eo u t l e t a i rt e m p e r a t u r e ， t h ef e e df l o wr a t ea n dt h es p r a yp r e s s u r e ，w h i c hp r o v i d e s t h et h e o r e t i cd a t af o r s i m i l a rs p r a y - d r y i n ge q u i p m e n t si nb a t c hp r o d u c t i o n t h eq u a n t i f i c a t i o nc o n t r o lf o r m i c r o c a p s u l e sa n dm i c r o s p h e r e sc a ni n s u r et h eq u a l i t yo f t h ep r e p a r a t i o nt os o l v et h e d i f f i c u l tp r o b l e m so fi n s t a b i l i t yo ft h i sk i n do fp r e p a r a t i o ni np r o d u c t i o n t h es i n a um o l e c u l ea n ds o l u b l ed r u g ，m e t f o r m i nh y d r o c h l o r i d ea sa m o d e l d r u g ，w a sp r e p a r e dt o s u s t a i n e d r e l e a s em i c r o s p h e r e sb ys p r a y - d r y i n gt e c h n o l o g y t h ef o r m u l a t i o nf a c t o r sa st y p e sa n da m o u n to fe u d r a g i t ( ac r y l i ca c i dp o l y m e r ) ， p l a s t i c i z e r s ，a n t i a d h e s i v e sw e r es t u d i e d s o m ek e yo p e r a t i o n a lp a r a m e t e r s ，s u c h a s t h ei r l l e ta i rt e m p e r a t u r e ，t h eo u t l e ta i rt e m p e r a t u r e ，t h ef e e df l o wr a t ea n dt h es p r a y p r e s s u r ee t cw e r ed e t e r m i n e dt os o m ee x t e n tb yt h es i n g l ef a c t o ra n a l y s i s f u r t h e r m o r e ，t h eo p t i m u mc o n d i t i o no fs p r a y d r y i n gi sa c h i e v e db yo r t h o g o n a le x p e r i m e n t ， i n c l u d i n gi n l e ta i rt e m p e r a t u r eo f16 5 。c ，t h ef e e df l o wr a t eo f1 0 m l m i l l - 1a n dt h e s p r a yp r e s s u r e o f0 5 m p a i nt h ec o n d i t i o n s t h e e n c a p s u l a t e de f f i c i e n c y o f m i c r o s p h e r e sr e a c h e s9 4 t h eo p t i m u mp r o c e s sa n df o r m u l a t i o no fm e t f o r m i n h y d r o c h l o r i d es u s t a i n e d r e l e a s em i c r o s p h e r e s w i t hs p r a y d r y i n gt e c h n o l o g yw a s d e t e n ：n i n e d w h i c hm e e t st h ed e s i g nd e m a n d t h r e eb a t c h e so f t a b l e t sw e r ep r e p a r e d b yo p t i m i z e df o r m u l a t i o na n dp r o c e s st oe x a m i n et h er e p e t i t i o no f t h ep r e s c r i p t i o n a n dt h ep r o c e s s a n dt h eb a s i cs t a b i l i t yo ft h et a b l e t sw a sa l s o c a r r i e do u t t h e c o n d i t i o n so fd r u gr e l e a s ei nv i t r os u c ha sp a r t i c l ed i a m e t e r , r o t a t es p e e d o fb a s c k e t i i i 喷雾干燥法制备药物微囊和微球的研究 w e r er e s e a r c h e df o rt h ee f f e c t so nc o a t i n g e u d r a g i tl 10 0a n ds 10 0w eo b t a i n e dt h e s t a n d a r db a s i c a l l y a n d d r u gr e l e a s e b yc h a n g i n gt h er a t i oo f p r e s c r i p t i o nw h i c hr e l e a s ep e r c e n tm e e t s t h eh i g hm o l e c u l ea n di n s o l u b l ed r u g ，d e x t r i na sam o d e ld r u gw a sp r e p a r e dt o e n t e r i c m i c r o c a p s u l e sb ys p r a y - d r y i n gt e c h n o l o g y f i r s tb ys t u d y i n gt y p e so f e u d r a g i ta n dt h ef e e df l o wr a t e ，e u d r a g i tl 10 0w a sc h o o s e df o rm a t e r i a lo f m i c r o e a p s u l e sa n dt h ef e e df l o wr a t ew e r ed e t e r m i n e dt o1 0 - - 一2 0m l r a i n l f u r t h e r m o r e ，t h eo p t i m u mc o n d i t i o no fs p r a y - d r y i n gi sa c h i e v e db y o r t h o g o n a le x p e r i m e n t ， i n c l u d i n ge u d r a g i ta m o u n to f5 ，r a t i oo fd e x t r i na n de u d r a # tl 1 0 0o f1 ：3 ，i n l e ta i r t e m p e r a t u r eo f16 5 c ，a n dt h es p r a yp r e s s u r eo f0 4 5 m p a i nt h ec o n d i t i o n st h e e n c a p s u l a t e de f f i c i e n c yo fm i c r o c a p s u l e sr e a c h e sa b o u t8 5 t h ep a r t i c a ls i z e d i s t r i b u t i o n ，p l a n ec f i f i c a la n g l e ，a n g l eo fr e p o s e ，d e n s i t yo fm i c r o c a p s u l e s ，m o i s t u r e a n dt h et e s to fm i c r o c a p s u l e sa r eu s e dt oe v a l u a t et h eq u a l i t yo ft h em i c r o c a p s u l e s b y t e s t i n gt h er e l e a s ed e g r e ei nv i t r o ，t h ed r u gr e l e a s e dw a sm o r et h a n9 0 i n10 0 m i n ，s o t h er e l e a s er a t eo fm i c r o c a p s u l e si na r t i f i c i a li n t e s t i n a lj u i c ew a s q u i c k l y b a c t e r i no fv i b r i o a n g u i l l a r u mw a sp r e p a r e dt om i c r o c a p s u l e su s i n gt h e o p t i m u mp r o c e s sa n df o r m u l a t i o no fd e x t r i nm i c r o c a p s u l e s c o m p a r i s i o no f b a c t e r i o i y t i ca c t i v i t y , t h ec o n c e n t r a t i o no fp r o t e i ni np a r a l i c h t h y so l i v a c e u ss e r u m s ， s e r u m s ，a n t i b o d yl e v e l sa n dr e l a t i v ep e r c e n ts u r v i v a l ( r p s ) a f t e rc h a l l e n g e dw e r e t e s t e du s i n gp a r a l i c h t h y so l i v a c e u s a sr e s u l t e d t h es e r u m sa n t i b o d yl e v e l sa n d r e l a t i v ep e r c e n ts u r v i v a l ( r p s ) a f t e rc h a l l e n g e do f m i c r o c a p s u l e sw e r eh i g h e rt h a n b a c t e r i no fv i b r i o a n g u i l l a r u m s o ，t h em i c r o c a p s u l e sv i b r i oa n g u i l l a r u mw e r e e f f e c t i v e t h es p r a yd r y i n gt e c h n o l o g yi ss i m p l e ，r e l i a b l ea n dl o w e ri nc o s t sf o rp r e p a r i n g m i c r o c a p s u l e s ( m i c r o s p h e r e s ) ，a n dc a nb eu s e di nb i gb a t c h e s s ot h ep r a c t i c a lm e a n i n gi s i m p o r t a n t k e y w o r d s ：s p r a y - d r y i n gm i c r o c a p s u l em i c r o s p h e r em e t f o r m i nh y d r o c h l o r i d e d e x t r i n i v 喷雾干燥法制备药物微囊和微球的研究 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外，论文中 不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请 的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了 明确的说明并表示了谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 本人签名： 开树乒l 日期： p 尹年参月j 日 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解青岛科技大学有关保留、使用学位论文的规定，有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借 阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人离校后发表或 使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为青岛科 技大学。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 本学位论文属于： 保密口，在年解密后适用于本声明。 不保密口。 ( 请在以上方框内打吖”) 本人签名： i p 槲事l j 导师签名：互泼庑 日期： 矿7 年月f 日 日期：。7 年罗月l 日 8 6 青岛科技大学研究生学位论文 1 1 微囊和微球技术 第一章概述 夕r 了旱 i 岣几j l = 1 1 1 微囊和微球技术研究现状 微囊( m i c r o c a p s u l e s ) 和微球( m i c r o s p h e r e s ) 技术是一种利用天然的或合 成的高分子成膜材料( 囊材) 把液体或固体药物( 囊心物) 包嵌形成直径1 5 0 0 岬 ( 通常为5 2 5 0 p m ) 微小胶囊的技术。囊膜具有透膜或半透膜性质，囊心物可 藉压力、p h 值、温度或提取等方法释出。根据包囊技术和囊心物、囊材的性质 不同，微囊的囊粒可以是囊心物外包囊材的膜壳型或囊心物与囊材镶嵌在一起 的镶嵌型。囊粒可以是球形、葡萄串形、表面平滑或折叠而不规则等各种形状。 目前制药工业中常采用各种药物的微囊制成其他各种剂型，如散剂、胶囊剂、 注射剂、混悬剂、咀嚼片、含片、洗剂、埋植片、软膏剂、涂剂、栓剂、膜剂、 敷料【1 翱。 微囊的制备技术起源于2 0 世纪5 0 年代，美国的n c r 公司在1 9 5 4 年首次向 市场投放了利用微胶囊制造的第一代无碳复印纸，开创了微胶囊新技术的时代。 6 0 年代，由于利用相分离技术将物质包囊于高分子材料中，制成了能定时释放 药物的微胶囊；推动了微胶囊技术的发展【3 1 ；7 0 年代微胶囊制备技术的工艺日 益成熟，应用范围也逐渐扩大，微胶囊产品直径一般在5 - 2 5 0 t x m 间；8 0 年代以 来，微胶囊技术的研究取得更大的进展，不仅发表了许多微胶囊合成技术新专 利，而且开发出粒径在纳米范围的纳米胶囊。微囊的应用范围己从最初的药物 包覆和无碳复写纸扩展到医药、食品、农药、饲料、涂料、油墨、粘合剂、化 妆品、洗涤剂、感光材料、纺织等行业，取得了较广泛的应用【4 j 。近年来，又 出现了许多功能性微囊，如相变材料微囊( m i c r o e n c a p s u l e dp h a s ec h a n g e m a t e r i a l s ) 简称m e p c m ，就是应用微囊技术在固液相变材料微粒表面包覆一层 性能稳定的膜而构成的具有核壳结构的复合相变材料，能随环境条件的改变来 吸收或释放出热量。在纺织、建筑、军事、日用品和农业等方面都有较好的应 用前景【5 捌；功能性生物细菌微胶囊，可实现微胶囊的选择性释放及控制释放， 在医药、食品、农药等各方面也得到了广泛的应用【_ 7 1 。微胶囊化方法已经在不 同技术领域得到了发展，并越来越深入到生产生活的各个方面，作为一项高新 技术，己经成为各国学者竞相研究的热点。 喷雾干燥法制备药物微囊和微球的研究 1 1 2 微囊化的作用 微胶囊之所以被广泛地应用于工业品，是由于通过对物质进行胶囊化可以 实现许多目的。无论物质具有亲水性还是具有亲油性，大多数气体、液体、固 体、甚至具有生命活性的细菌、酶等均可以被包囊。广义地说，微胶囊具有改 善和提高物质外观及其性质的能力。具体地讲，微胶囊化主要有以下6 个方面 的作用： ( 1 ) 改变物质的状态、质量、体积和性能：改变物质的状态：将液态物质( 或 气态革兰氏阴性菌微胶囊制备技术的研究物质) 微胶囊化后，可得到微细的粉状 物质，在外形及使用上具有固体特征，但其内部仍然是液体( 或气体) ，因而仍 具有原来液体( 或气体) 的性质。将液态药物【8 】溶解在缓冲溶液中，微囊化后， 可制成口服的片剂或颗粒剂，便于保存和携带；将放射性药物【9 】微囊化后，可 保持放射作用不变，用于诊断、治疗时取用控制更方便。改变物质的质量、 体积：物质的表观密度经微胶囊化后可以变小，也可制成含有空气或空心的微胶 囊而使体积增大。例如透光性微胶囊就是将颜料和部分空气作为囊芯进行包覆 得到的，这种微胶囊涂于纸基上，由于含有空气使其密度降低，易渗透到纤维 的间隙中，既达到透光目的，又不增加纸的质量【9 】。改变物质的性能：通过微 胶囊化可以改变物质对所处介质的亲合性，常用的方法是将疏水性药物用亲水 性壁材微胶囊化，使其变得亲水。在化妆品中，将不溶于水的物料微胶囊化后， 可分散在水介质中，易于配料和使用【l o 】，如有的香精油对光敏感，不溶于水且 具有刺激性，将其微胶囊化后，就能在脂质体中均匀分散，稳定且刺激性减少， 可用作配制牙膏、香水、消毒剂的组分【1 1 1 。 ( 2 ) 控制释放：通过选择不同的囊材组合与配比，使囊心物在适当的条件下 缓慢或立即释放。控制释放可以产生以下三方面的作用：隔离活性成分，微胶 囊化后囊壁可以将囊内外物质隔离，故能阻止活性物质之间发生化学反应。在 医药中，可将药物与其他敏感物质隔离，如红霉素遇酸易变质，微胶囊化后可 在一定时间内避免与胃液接触，从而使其保持活性【9 】；将生物活性物质用可生 物降解的聚合物微胶囊化后，可得到人造细胞f 1 卜1 3 】，如将具有遗传因素的活性 物质微胶囊化后，可与其他的遗传因素相隔离，且同样在体内产生核酸和蛋白 质【l 引，可望为人类的优生优育作出贡献。在食品发酵、粘合剂、洗涤行业中碱 性酶的活性保护、纺织业中染料的微囊化，化妆品行业等都是微囊控制释放的 应用。另外还可用于无碳复写纸、光敏或热敏型记录材料，彩色照相【l5 】或录像 材料中。缓释：主要的应用领域是医药。将一些药物或活性物质制成微胶囊后， 不但方便口服或注射，更重要的是能使药物缓慢释放，使药效持久，从而可减 2 青岛科技大学研究生学位论文 少服用次数和服用量，减少生理副作用。例如将乳链菌肽制成微胶囊后，可以 延长释放时间，提高抗菌能力【l q ；将鼠睾丸细胞用可降解的聚合物微囊化后， 在人体内能够持续分泌睾丸激素，可提供长时间的治疗1 7 1 。杀虫刘1 8 】、除草剂 【1 9 】等农药制成微囊后，可提高生物活性，控制释放速率，减少用药量延长施药 周期，减少对农作物的侵害和环境污染。自动调节某种物质的含量：用聚苯乙 烯包囊聚丙烯酸钠，将此微胶囊引入涂料中，涂于室内墙面上，由于囊壁是多 孔的，而聚丙烯酸钠是吸湿性的，当室内湿度大时，囊芯的聚丙烯酸钠就吸收 并储存水分，湿度下降时，又能将水分释放出来，使涂料具有了湿度调整的功 能 2 0 1 。 ( 3 ) 改善稳定性，保护囊心物免受环境影响：易挥发、易氧化、光敏性和热 敏性的物质经微胶囊化后，可避免直接与光、热或空气接触，抑制其挥发，氧 化，降低光( 热) 敏性。有些物质很容易受氧气、温度、水分、紫外等各种环境 因素的影响，通过微囊化，使囊心物与外界环境相隔离。在食品、化妆品和洗 涤剂行业中，经常将香料、香精微胶囊化，以降低其挥发性，保持长久散发香 茸【2 1 】 o ( 4 ) 降低对健康的危害、减少毒副作用：如硫酸亚铁、阿司匹林等药物包囊 后可以通过控制药物在消化系统的释放速度来减轻对肠胃的副作用。长期服用 氨苄青霉素对人体有严重的副作用，微胶囊化可弥补这一缺陷；抗癌药物化疗 剂一般用甲基乙二醛，但对人体毒性大，微胶囊化后可以迅速从体内排出，降 低副作用。对于制药工业来说，就可以采用微胶囊技术来制造靶制剂，达到定 向释放的效果。 ( 5 ) 屏蔽味道和气味：微胶囊化可以用于掩饰某些化合物的令人不愉快地味 道。抗生素磺胺类药物苦味太大，微胶囊化可掩盖其苦味；氨基酸有维持机体 生长发育的氨平衡功能，能治疗肝病及乙基砷、苯中毒，但其奇特的臭味使人 难以接受，微胶囊化后，就可掩盖其臭味将有色泽和气味的中草药液微胶囊化 后，可以掩蔽服用时的不良味道，或配制到化妆品中，制得无色无味的优质化 妆品【1 0 1 。减少复方制剂的配伍禁忌：对于原料中相拮抗物质，采用微胶囊化隔离 了各成分，阻止活性成分之间的化学反应，故能保持其有效成分的稳定性【2 2 】。 1 1 3 微囊和微球制备方法 按照制备微囊和微球工艺的原理，可分为物理化学法、化学法和物理机械 法三类【2 3 】。在每大类方法中依据不同的操作工艺又可进一步分成若干种制备方 法。各种制备方法都具有各自的特点、适用范围和适用对象，现将各种微胶囊 制备方法归纳如表1 所示。 3 喷雾干燥法制备药物微囊和微球的研究 物理化学法 相分离法( 单凝聚法、复凝聚法、溶剂一非溶剂法、改变温度法) 、液中干 燥法 化学法 界面聚合法、单体聚合法、辐射法、液中硬化包衣法 物理机械法喷雾干燥法、喷雾冷凝法、空气悬浮包衣法、静电沉积法、多乳离心法、 锅包法 1 1 3 1 物理化学法 物理化学法的共同特点是改变条件使溶解状态的成膜材料从溶液中聚沉出 来，并将囊心物包覆形成微胶囊。即通过改变温度、p h 值、加入电解质等，使 溶解状态的成膜材料从溶液中聚沉【2 4 1 ，并将芯材包覆形成微胶囊。凝聚法又称 相分离法，根据芯材的水溶性不同可分为水相分离法和油相分离法；依据凝聚 机理的不同又分为单凝聚法和复凝聚法。化学方法和物理化学方法一般通过反 应釜即可进行，因此应用较多。 ( 一) 相分离法 相分离法是在药物和辅料的混合溶液中，加入另一种物质或溶剂，或采用 其他手段使辅料的溶解度降低，自溶液中产生一个新凝聚相，这种制备微粒的 方法称为相分离法。可分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂非溶剂法以及改变温度 法【2 5 。 相分离法制得的微囊粒径范围为1 5 0 0 01 tm ，主要决定于囊心物的粒径及 其分布情况和所用的工艺。相分离法主要分三步进行：第一将囊心物质乳化或 混悬在包囊材料溶液中；第二主要依靠加入脱水剂、非溶液等凝聚剂、调节p h 、 降低温度等方法使包囊材料浓缩液滴沉积在囊心物质微粒的周围形成囊膜；第 三囊膜的固化。 相分离工艺是药物微囊化的主要工艺之一。其主要优势表现为设备简单， 高分子材料来源广泛，适用于多种药物的微囊化。缺点是微囊粘连、聚集的问 题，工艺过程中条件很难控制等。 ( 二) 液中干燥法 从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂制备微囊( 球) 的方法称为液中干燥法。 多种化学结构不同的聚合物都可用作液中干燥法的材料，如聚乳酸、乳酸羟基 乙酸共聚物等。 4 青岛科技大学研究生学位论文 1 1 3 2 化学法 化学法是建立在化学反应基础上的微胶囊制备技术，主要利用单位小分子 发生聚合反应生成高分子或膜材料并将芯材包覆。许多合成高分子的聚合反应 都可利用到微胶囊制备上，通常使用的主要方法是界面聚合、原位聚合以及其 它一些高分子化合物的反应。 ( 一) 界面缩聚法 当亲水性的单体和亲脂性单体在囊心物的界面处由于引发剂和表面活性剂 的作用瞬间发生聚合反应而生成聚合物包裹在囊心物的表层周围，形成了半透 性膜层的微囊。 ( 二) 辐射化学法 是用明胶或p v a 为囊材，用y 射线照射使囊材在乳剂状态下发生交联，再 经过处理得到球型镶嵌型的微囊，然后将微囊浸泡于药物的水溶液中，使其吸 收，干燥水分即得含有药物的微囊。 1 1 3 3 物理机械法 物理机械法是利用物理和机械原理的方法制备微胶囊具有设备简单、成本 低、易于推广、有利于大规模连续生产等优点，在商业领域特别是药品、食品 工业经常利用这种方法来制备微囊。 ( 一) 喷雾干燥法 喷雾干燥法是将囊心物分散在囊材溶液中，在惰性的热气流中喷雾，干燥， 使溶解在囊材中的溶液迅速蒸发，囊材收缩成壳，将囊心物包裹。喷雾干燥包 括流化床喷雾干燥法和液滴喷雾干燥法。 当流化床喷雾室有孔底板上的囊心物层受到向上气流的推动并且单位面积 上囊心物的质量与气体的压力差相等，囊心物层则膨胀而呈可流动状。若囊心 物之间有粘附力，则形成流动状时必需克服粘附力，这时就需要给一个外力， 但当开始流动时，囊心物之间的粘附力就消失了，这时就无须外力了。但当囊 心物粘连或含水过多时流动状态需要很大的外力才能实现。另外，囊心物的粒 径也能影响流动态的实现，因此流化床喷雾干燥法制备的粒径范围在3 5 5 0 0 0 i lm 。影响液滴喷雾干燥法工艺的主要因素是混合液的黏度、均匀性、药物和成 囊材料的浓度、喷雾的方法和速度、干燥速率等，产生的微囊粒径在6 0 0i jm 以 下。 囊心物最好是球形的或规则的立方体、柱状体组成的光滑晶体，这样可以 得到很好的包囊效果。囊心物的脆性、多孔性及其密度都会影响囊形。 5 喷雾干燥法制备药物微囊和微球的研究 ( 二) 喷雾冷凝法 喷雾冷凝法是将囊心物分散于熔融的囊材中，在冷气流中喷雾，凝固而成 微囊。在室温下为固体而在较高温度能熔融的囊材均适用于本法，如：蜡类、 脂肪酸和脂肪醇。 ( 三) 锅包法 锅包法是将囊材配成溶液，加入或喷入到包衣锅内的固体囊心物上，形成 微囊。在成囊过程中要将热空气导入包衣锅内除去溶剂。 1 1 4 微胶囊制备的主要材料 1 1 4 1 芯材2 6 1 微胶囊芯材可以是单一固体、液体或气体，也可以是固、液、气诸相混合 体。可用作芯材的物质很多，在不同行业、不同用途中有不同内容。芯材性质 不同则所采用的微胶囊化工艺不同，如用相分离凝聚法时，芯材是易溶的或难 溶的均可，但界面缩聚法则要求芯材必须是水溶性的。另外要注意芯材与壁材 的比例适当，如芯材过少，则易生成无芯材的空囊。 香料、气体和气味等挥发性很高的物质，若将其常规添加到产品中会很快 挥发，难以进行处理和稳定质量。若将其胶囊化，使其在需要时可重现功能； 某些液体反应性物质在涂料和黏合剂等方面用作固化剂或混合催化剂，使用前 需将两种或三种液体混合，由于它们的寿命受到限制，所以在连续生产流水线 上未被使用，如将其胶囊化，则其应用将不受到限制；杀虫剂、农药等有毒物 质微胶囊化为缓释型微胶囊，不仅可使其效果长期保持，提高使用效率，且可 降低环境污染；对光、氧和湿度敏感的化合物通过将其微胶囊化，可延长使用 寿命和使用范围。如将对光敏感的染料微胶囊化，则由于光分解微胶壁而成为 新型的光记录材料；微胶囊化可改变物质的功能，如将密度小的物质微胶囊化， 能提高其使用性能。 1 1 4 2 壁材【z 7 1 壁材是指用于包裹、制作微胶囊所需的材料，它是决定微胶囊性能的关键 因素之一【2 8 】。一般对其要求主要有：成膜性好、性质稳定、无毒、无刺激性、能 与芯材配伍且不影响芯材的作用及含量、对芯材有合适的释放速率、有一定的 强度及可塑性，具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性和溶解性等；对于生物 环境中应用的微胶囊，壁材还应具备良好的生物相容性，有些则需具有生物可 降解性等。 天然高分子材料是最常用的囊材与载体材料，因其稳定、无毒、成膜性或 6 青岛科技大学研究生学位论文 成球性较好。目前在饲料行业应用较多的有明胶、海藻酸、玉米蛋白( 玉米朊) 、 氢化植物油( 脂肪包被) 等。( 1 ) 明胶：明胶是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物， 通常是m a y ( 平均相对分子质量) 在1 5 0 0 - 2 5 0 0 之间不同l v h ( 相对分子质量) 的混 合物。可生物降解，几乎无抗原性，用作微囊的用量为2 0 l o o g l ，用作微球 的量可达2 0 0 9 l 以上。( 2 ) 海藻酸盐：系多糖化合物，常用稀碱从褐藻中提取而 得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂：不 同m a y 产品的粘度有差异。可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。因海藻酸 钙不溶于水，故海藻酸钠可用c a c l 2 固化成囊。( 3 ) 蛋白类：常用作载体材料的 有白蛋白( 如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白) 、玉米蛋白( 玉米朊) 、鸡蛋白、 小牛酪蛋白等，可生物降解，无明显的抗原性，常采用加热固化或化学交联剂( 如 甲醛、戊二醛或丁二烯) 固化，通常用量在3 0 0 9 l 以上。( 4 ) 氢化植物油：以植 物为来源的油，也包括从鱼和其它动物来源的油经过精制、漂白、氢化脱色和 除臭喷雾干燥得。在药剂中起润滑、缓释作用【l j 。 半合成高分子多系纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、 甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维 素等。其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大；由于易水解，故不宜高 温处理，需临用时现配。现在市面上用的较多的是乙基纤维素，乙基纤维素( e c ) ： 其化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油、丙二醇，可溶 于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。 合成高分子材料常用的有两类，可生物降解和不可生物降解的。近年来， 可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重视并得到广泛的应用。如聚碳酯、 聚氨基酸、聚乳酸( p l a ) 、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟 乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物 ( p l a p e g ) 。一已内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖等。其特 点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高。 不同的应用条件对微胶囊壁材有不同的要求。通常要根据芯材的物理性质 来选择适宜的壁材，油溶性的芯材需选水溶性的壁材，水溶性的芯材则选油溶 性的壁材，即壁材应不与芯材反应或混溶。在选择壁材时还要考虑壁材本身的 性能，如渗透性、稳定性、机械强度、溶解性、可聚合性、黏度、电性能、吸 湿性及成膜性等，对于生物活性物质的芯材，还要着重考虑壁材的毒性，与芯 材的相容性。此外，微胶囊的制备，以天然高分子材料作壁材制备微胶囊的很 多，这类壁材具有无毒、成膜性或成球性较好、免疫原性低、生物相容性好、 可降解且产物无毒副作用等优点，其资源丰富、制备简单、价格便宜，极具开 发潜力，因此，它是目前最常用的微胶囊制备材料，但机械强度差，原料质量 7 喷雾干燥法制备药物微囊和微球的研究 不稳定；半合成高分子材料主要是纤维素类如羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙 基纤维素、醋酸纤维素、纤维素醋酸酞酸酯等，其优点是毒性小，黏度大，成 盐后溶解度增加，缺点是不耐高温，耐酸性差，易水解，使用时需临时配制； 合成高分子材料种类很多，如均聚物类、缩聚物类和共聚物类等。原则上，只 要能够包囊芯材成膜的高分子材料都可作为微胶囊的壁材。对于包囊具有生物 活性的壁材来说，主要有聚赖氨酸海藻酸钠微胶囊、羧甲基纤维素海藻酸钙 微胶囊、脱乙酰基丁酯海藻酸钠微胶囊、聚赖氨酸脱乙酰基丁酯海藻酸钠双 层膜微胶囊、脱乙酰基丁酯羧甲基纤维素微胶囊、甲基丙烯酸乙酯甲基丙烯 酸甲酯共聚物微胶囊、海藻酸钠聚赖氨酸海藻酸钠( a p a ) 微胶囊等，其中应用 最广和技术相对成熟的是a p a 微胶囊，其他尚处于研究阶段。合成材料则一般 具有化学稳定性高和成膜性好等特点，但其价格较高，且生物相容性也差。因 此，有些研究者将天然材料与合成高分子材料混合作为制备微胶囊的材料，这 样既可以利用合成材料弥补天然材料强度上的不足，又可以利用天然材料弥补 合成材料生物相容性较差的缺点，典型代表是海藻酸钠聚赖氨酸微胶囊，但是 聚赖氨酸的造价问题一直制约着它的广泛应用。 1 2 喷雾干燥法制备微囊( 球) 1 2 1 喷雾千燥法制备微囊( 球) 的机理 喷雾干燥法是一种较早采用且很实用的制备微胶囊的方法。首先将囊心物 质分散在预先经过液化的包囊材料的溶液中，然后将此混合液在热气流中进行 雾化，以使溶解包囊材料的溶剂迅速蒸发，从而使囊膜固化并最终使得被包覆 的囊心物质微胶囊化【2 9 】。 8 青岛科技大学研究生学位论文 。乞笏濂 ，供绘的热嚣 与魏空气接缎j 、一卜嚎发黪承 一t # _ _ c 黼獭，父、。 以，一f “乏。、 ， 。 、j 0 7 。伊) c 两 饔心鬏缎 鳜缭豹缀貔 空密黢缎势黉黪翡l 褴 图1 - 1 喷雾干燥雾滴干燥机理 f i g 1 - 1t h ed r y i n gm e c h a n i s mo f t h es p r a yd r y i n gd r o p l e t 混合料液通过气流雾化成液滴，均匀地分散于热气流中，雾滴一旦与干燥 空气接触，蒸发便在迅速建立起的液滴表面上的饱和蒸汽膜上进行。在蒸发期 间，雾滴的尺寸分布要产生变化，不同的产品显示出不同的蒸发特性。在蒸发 过程中，雾滴容易造成膨胀、崩溃、破碎或分裂，导致形成产生多孔性的，不 规则的形状，如图1 1 所示【3 0 】。 因为雾滴在干燥室中停留时间很短。一般只有几秒钟，虽然入口温度有时 近2 0 0 ，但由于液滴在蒸发过程中需要带走大量的热，使液滴只有在快要干 时温度才略有上升，因此，对热敏性的核心影响不大，这种方法适合于一些热 敏性物质。根据干燥速度的高低可以把喷雾干燥的整个过程分为3 个干燥阶段： 料液预热阶段、料液恒速干燥阶段、降速干燥阶段。在料液预热阶段：常温料液 刚被雾化后，其温度很快被周围的干燥空气加温，此时雾滴的温度高于料液的 玻璃化转变温度t g ，料雾表面仍然保持液态；在喷雾干燥过程中，随着干燥的 进行、温度的升高，物料会发生从液态向玻璃态的转变，即玻璃化转变，玻璃 化转变时的温度称之为玻璃化转变温度，用t g 表示。当物料温度低于t g 时， 物料的分子热运动能量很低，分子链和链段均处于被冻结状裂3 l 】，此时表现出 的力学性质和玻璃相似，故称这种状态为玻璃态；当物料温度升高至某一温度， 且高于t g 时，链段运动受到激发，此时物料受外力作用时可以发生形态变化， 撤除外力又恢复形态，称这种状态为橡胶态，继续升高温度，物料表现出黏性 流动状态，故称黏流态，而实际上喷雾干燥前料液的玻璃化转变温度很低，大 多数喷雾干燥的物料在环境温度情况下，其状态为液体。在料液干燥的恒速干 燥阶段：此时料雾的表面温度保持干燥空气的湿球温度，料雾内部水分的迁移和 9 喷雾干燥法制备药物微囊和微球的研究 表面水分足以维持蒸发，但是料雾的实际含水量在不断的减少，料雾的玻璃化 转变温度在逐渐提高，干燥空气不断把热量传递给雾滴，因此干燥空气的温度 在降低，当雾滴表面开始固化时，标志着恒速干燥阶段的结束，降速阶段的开 始。在料液干燥的降速干燥阶段：此时料雾表面仍在蒸发水分，但是干燥空气给 予的热量己足以满足表面水和内部迁移的水分蒸发所需的热量，所以料雾表面 不仅开始固化，而且逐步固化的颗粒的温度开始逐渐上升，与此同时，颗粒中 的水分不断减少，颗粒由于失水使得玻璃化转变温度进一步提高，直至超过颗 粒本身的温度，从而颗粒由表及里完成玻璃化转变，料雾也从液体转变为玻璃 体。在水分在减速条件下蒸发，一直持续到液滴的湿含量与周围空气达到平衡 时为止。趋近于平衡湿含量是十分缓慢的。液滴温度在降速时期内不断上升。 在喷雾干燥过程中，由干燥器排出的产品所含的水分必须高于平衡水分。 值得注意的是，过去的研究往往重视干燥的结果，没有了解喷雾干燥过程 中料雾的形态变化，使得喷雾干燥有些盲目。在降速干燥段存在着4 种情况， 有可能直接影响产品的质量。1 ) 整个雾滴形成玻璃体后