（有机化学专业论文）替勃龙的合成研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 替勃龙( t i b o l o n e ) 是一种甾体药物，化学名为1 7b 一羟基一7a 一甲基一1 9 一降一1 7a 一 孕甾- 5 ( 1 0 ) 一烯一2 0 - 炔- 3 - 酮。此药由荷兰0 r g a n o n e 公司1 9 8 8 开发上市，广泛用于治 疗妇女更年期综合适应症。 本文研究了由市场易得的去氢表雄酮为起始原料经十三步合成反应得到了替勃龙。 去氢表雄酮( d h a ) 经1 7 位缩酮保护，所得产物用两种方法( 一种是三氧化铬氧化法：另 一种是溴直接氧化法) 得到4 ，6 - - 烯一3 一酮甾体化合物。以4 ，6 一二烯一3 一酮甾体为底 物经甲基化得到7a 一甲基甾体，然后经d d q 脱氢、芳构化、醚化、硼氢化钾还原、伯奇 还原、弱酸水解得到3 一酮- 5 ( 1 0 ) 一烯一1 7b 一甾醇，所得产物再经3 一位羰基保护后用重 铬酸吡啶盐氧化，氧化产物经炔化、水解得到替勃龙。总收率为3 1 。 选择孕烯醇酮为底物合成了脱氢黄体酮，直接用溴同时完成加成、脱溴化氢、氧化 三个反应，找到了一步法得到4 ，6 一二烯一3 一酮的合成方法的较佳条件。对吡啶的用量和 不同有机碱的催化活性进行了研究。吡啶对此反应具有最佳效果。同时以1 9 一去甲一4 一 雄烯二酮合成了6 一去氢诺龙醋酸酯，收率5 1 。 由于伯奇还原产物有热异构化的特性，在用异丙醇铝进行羟基氧化为酮的反应时容 易发生间隔双烯重排，因此对替勃龙的合成路线进行了重新设计。将伯奇还原的产物用 弱酸水解，再用缩酮保护：用较温和的氧化剂重铬酸吡啶盐氧化，才能得到纯的氧化产 物，而用异丙醇铝氧化时不能得到目标化合物。 对7q 一甲基- 4 - 烯- 3 - 雄甾酮- 1 7 - 乙二醇缩酮进行了1 h n m r 表征；最终产物替勃龙 和进口产品片剂提取物经h p l c 对照一致，并经i r 和1 h n m r 表征确认。 由于替勃龙在甲醇水溶液中可发生异构，用乙腈水( 6 0 4 0 ) 作为检测流动相不能 真实的反映产物的纯度，放研究了替勃龙的液相检测条件。结果是流动相为乙腈2 氨 水( 6 0 4 0 ) 较好。终产物替勃龙精品纯度为9 9 5 。 关键词：替勃龙；合成；4 ，6 一：烯- 3 - 酮甾体；7 a - f 争基甾体；伯奇还原；6 - 去氢诺龙 醋酸酯 替勃龙的合成研究 s y n t h e s i so ft i b o l o n e a b s t r a c t t i b o l o n ei san o v e ls y n t h e t i cs t e r o i dd r u gd e v e l o p e db yo r g a n o n et ot r e a tp o s t c l i m a c - t e r i cc o m p l a i n s i t sc h e m i c a ln a m ei s 1 7 b - h y d r o x y 7 a - m e t h y l 一1 9 一n o r - 1 7 a p r e g n 5 ( 1 0 ) e n - 2 0 - y n - 3 一o n e i nt h i st h e s i s ，t i b o l o n ew a ss y n t h e s i z e dt h r o u g ht h i r t e e ns t e p ss t a r t i n gf r o md h aw h i c h w a se a s yt og e ti nt h em a r k e t 4 ，6 一d i e n e - 3 一o n es t e r o i dc o m p o u n dw a sp r e p a r e db yt w o m e t h o d sa f t e rd h aw a sk e t a l a t e d m e t h y l a t i n gt h ec a r b o na t o ma tt h e7 - p o s i t i o n g o tt h e 7 a - m e t h y l s t e r o i d t h i o u g hd d qd e h y d r o g e n a t i o n ，a r o m a z a t i o n w i t hl ia n d d i p h e n y t ， e t h e r a t i o n ，p o t a s s i u mb o r a t er e d u c t i o n ，b i r c hr e d u c t i o n ，h y d r o l y z a t i o ng o t3 - o n - 5 ( 1 0 ) e n - 1 7 b s t e r i o d 0 1 t h e n3 , 3 一d i m e t h o x y l 一5 ( 1 0 ) 一e n 1 7 - s t e r o i d o lw a sp r o d u c e dw i t ho x i d a t i o na f t e r 3 - k e t a l a t i o n e t h y n y l a t i n gt h ec a r b o na tt h e1 7 - p o s i t i o no ft h eo x i d a t i v ec o m p o u n da n d r e m o v i n gt h ep r o t e c t i n gg r o u pp r o d u c e dt i b o l o n e t h et o t a ly i e l d s w a s3 1 i no r d e rt of i n do n e p o tm e t h o do fs y n t h e s i z i n g4 ，6 一d i e n e 3 一o n - s t e r o i d ，p r e g e n o l o n ew a s c h o s e na ss u b s t r a t e d i f f e r e n to r g a n i cb a s e sh a v ed i f f e r e n tr e s u l t s p y r i d i n eh a st h eb e s t r e s u l ti nt h eo r g a n i cb a s e su s e d 6 - d e h y d r o n aw a ss y n t h e s i z e df r o m1 9 一n o r - 4 一e n 一3 ，1 7 一a n d o s t d i o n e t h ey i e l d sw a s5 1 w h e n3 - m e t h o x y - 2 ，5 d i e n 一1 7 一s t e r o i d o lw a so x i d i z e db ya l u m i n i u m i s o p r o p a n o x i d e ，i t c o u l di s o m e r i z e s or e d e v i s i n gt h es y n t h e t i cr o u t eh a v et ot a k ep l a c e w e a ka c i dw a su s e dt o h y d r o l y s i st h ep r o d u c tp r o d u c e db yb i r c hr e d u c t i o na n dt h e n t h ec a r b o n y lg r o u pi sp r o t e c t e d t h r o u g h k e t a l b u tt h ek e t a lc o u l dn o ts t i l lb e a rt h ec o n d i t i o n so fa l u m i n i u m i s o p r o p a n o x i d eo x i d a t i o n t h ep u r et a r g e tp r o d u c tc a nb ep r e p a r e do n l yb yo x i d a t i o nw i t h p y r i d i n i u md i c h r o m a t e 7 a m e t h y l s t e r i o d ( c o m p o u n d5 ) w a sc h a r a c t e r i z e db y1 h n m r t h ee n dp r o d u c tw a s i d e n t i f i e dt h r o u g hi - i p l cw i t ht h ee x t r a c to fl i v i a lf r o mi m p o r ta n dc h a r a c t e r i z e db y1 h - n m r a n d i r d u et oi s o m e r i z a t i o no ft i b o l o n ei nt h ea e e t o n i t r i l ea n dw a t e r ，u s i n ga c e t o n i t r i l e a v a t e r ( 6 0 4 0 ) a sm o b i l e p h a s ec o u l dn o tr e p r e s e n tt h ep u r i t yo fp r o d u c tt r u l y s ot h ed e t e c t i o n c o n d i t i o n so fh p l cw a ss t u d i e d t h er e s u l ti st h a ta c e t o n i t r i l e 2 a m m o m aw a t e r ( 6 0 4 0 ) i sa g o o dm o b i l e p h a s e t h ep u r i t yo fr e f i n e dp r o d u c t i s9 9 5 k e yw o r d s ：t i b o l o n e s y n t h e s i s ：4 , 6 - d i e n - 3 - o n s t e r o i d ；7u - m e t h y l s t e r o i d ；b i r c h r e d u c t i o n ；6 d e h y d r o n a n d r o l o n ea c e t a t e i i 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 大连理工大学硕士研究生学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位论文版权使用 规定”，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理工大学可以将本学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，也可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论 文。 作者签名 导师签名： 粤年碰日 大连理工大学硕士学位论文 编码 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 化合物9 化合物l o 化合物1 1 化合物1 2 化合物1 3 化合物1 4 化合物1 5 化合物1 6 化合物1 7 化合物1 8 化合物1 9 化合物2 0 化合物z l 化合物2 2 化合物2 3 化合物2 4 化合物2 5 化合物2 6 化合物2 7 化合物z 8 化合物2 9 本文所涉及的化合物名称与编码对应表 化合物名称 1 7 b 一羟基一7 a 一甲基一1 9 - 降一1 7 q 一孕甾一5 ( 1 0 ) 一烯一2 0 一炔一3 一酮 3b 羟基5 。雄甾烯1 7 酮 3b 羟基5 一雄甾烯1 7 乙二醇缩酮 4 ，6 二烯3 盛甾酮1 7 乙二醇缩酮 7q 一甲基一4 一烯一3 一雄甾酮一1 7 - 乙二醇缩酮 7q 一甲基一1 ，4 - 二烯一3 一雄甾酮一1 7 - 乙二酵缩酮 7a 一甲基一雌酚酮 71 1 一甲基一3 一甲氧基一1 ，3 ，5 一三烯- 1 7 - 雌酮 7q 一甲基一3 一甲氧基一1 ，3 ，5 一三烯- 1 7b 雄甾醇 7a 一甲基一3 一甲氧基一2 ，5 一二烯一1 79 雌甾醇 7q 一甲基一3 - 甲氧基一2 ，5 一二烯一1 7 雌甾酮 7d 一甲基一3 一甲氧基一1 7a 炔基- 1 7b 雅甾醇 4 ，6 - - - - - 烯一3 一雄甾酮一1 7 ，1 9 一二醋酸酯 7 一甲基一4 一烯一3 一雄甾酮一1 7 ，1 9 一二醋酸酯 7 一甲基一4 一烯一3 一雄甾酮一1 7 ，1 9 一二醋酸酯 7 一甲基一4 一雄甾烯一3 ，1 7 ，1 9 一三酮 7a 一甲基一4 一雄甾烯一3 ，1 7 ，1 9 一三酮 7a 一甲基- 3 ，1 7 一雌甾二酮- 5 ( 1 0 ) 一烯 7 一甲基一3 ，3 一二甲氧基一1 7 - 雌甾酮- 5 ( 1 0 ) 一烯 7q 一甲基一3 - - - 甲氧基一5 ( 1 0 ) 一雌甾烯- 1 7 一炔基一1 7b 一羟基 5 一雄甾烯一1 7 - 酮一3b 一醋酸酯( 去氢表雄酮) 5 一氯- 6 一羟基- 1 7 - 雄甾酮- 3 一醋酸酯 5 一氯- 1 7 一雄甾酮一6 ，1 9 一环氧- 38 一醋酸酯 4 一烯- 6 ，1 9 - 环氧一3 ，1 7 一雄甾二酮 4 一烯一3 ，1 7 一雄甾二酮一1 9 一羟基 3 一乙氧基一3 ，5 - - - 烯一1 7 一雄甾酮一1 9 - 醋酸酯 3 一乙氧基一3 ，5 一雄甾二烯一1 79 一羟基- 1 9 - 醋酸酯 4 ，6 - ：烯一3 一雄甾酮一1 7b 羟基一1 9 - 醋酸酯 7q 一甲基一3 一乙二醇缩酮一5 ( 1 0 ) 一雌甾烯一1 7 口一羟基 替勃龙的合成研究 化合物3 0 化合物3 1 化合物3 2 化合物3 3 化合物3 4 化合物3 5 化合物3 6 化合物3 7 化合物3 8 化合物3 9 化合物4 0 化合物4 1 化合物4 2 化合物4 3 化合物4 4 化合物4 5 化合物4 6 化合物4 7 化合物4 8 化合物4 9 化合物5 0 化合物5 1 化合物5 2 化合物5 3 化合物5 4 化合物5 5 化合物5 6 化合物5 7 化合物5 8 化合物5 9 化合物6 0 7q 一甲基一3 一乙二醇缩酮- 5 ( 1 0 ) 一烯- 1 7 一雌甾酮 7 a 一甲基- 3 - 乙二醇缩酮- 5 ( 1 0 ) 一雌甾烯一1 7 a 一炔基一1 7 b 一羟基 1 71 3 一羟基- 7q 一甲基- 1 9 一降- 1 7q 一孕甾一4 一烯一2 0 一炔一3 一酮 7q 一甲基一诺龙醋酸酯 7a 一甲基一诺龙 1 7b 一羟基一4 一烯- 3 - 雌甾酮( 诺龙) 3 ，5 一二烯一3 ，1 78 一二醋酸酯 6 一去氢诺龙醋酸酯 5 ，6 - - - 溴一3b 一雄甾醇一1 7 一乙二醇缩酮 5 ，6 一二溴- 3 - 雄甾酮- 1 7 一乙二醇缩酮 4 一氮杂一3 一雄甾酮一n 一叔丁基一1 7b 一甲酰胺 4 一氮杂- 3 - 雄甾酮一卜烯一n 一叔丁基一1 7b 一甲酰胺 7d 一甲基一3 一雄甾酮一4 一烯一2 一( 2 一氧代乙酸甲酯) 一1 7 一乙二醇缩酮 7 一甲基一3 一雄甾酮一4 一烯一2 一溴一1 7 一乙二醇缩酮 1 7b 一吡喃醚- 3 - 甲氧基一6 一雌甾酮 7a 一甲基一1 7 且一毗喃醚一3 一甲氧基一6 一雌甾酮 7a 一甲基一1 7 口一羟基一5 ( 1 0 ) 一雌甾烯 7q 一甲基一3 ，3 一二甲氧基- 1 7b 一羟基一5 ( 1 0 ) 一雌甾烯 3b 一羟基- 5 - 烯- 2 0 - 孕甾酮( 孕烯酵酮) 6 一去氢黄体酮 3 ，1 7 - 雌甾二酮- 4 - 烯 3 一乙氧基一1 7 - 雌酮一3 ，5 一二烯 3 一乙氧基一1 7 昼一羟基一3 ，5 一雌甾二烯 3 ，5 一雌甾二烯一3 ，1 7b 一二醋酸酯 6 一溴- 3 - 雌甾酮- 4 - 烯- 1 7b 一醋酸酯 1 ，4 ，6 - 三烯一3 一雄甾酮一1 7 - 7 , - - 醇缩酮 7b 一甲基一4 一烯一3 一雄甾酮一1 7 一乙二醇缩酮 3q 一甲基- 3b 一羟基一4 ，6 一雄甾二烯- 1 7 - 乙二醇缩酮 3b 一甲基- 3a 一羟基一4 ，6 一雄甾二烯- 1 7 - 乙二醇缩酮 1 7o 一羟基一4 ，6 一二烯一3 一雄甾酮( 脱氢睾丸素) 7a 一甲基一睾丸素 大连理工大学硕士学位论文 1 文献综述 1 1 概论 替勃龙是治疗更年期或手术后绝经期妇女机能紊乱疾病的药物 i j o 替勃龙的英文名为t i b o l o n e 。商品名有l i v i a l ，t i b o f e m 和替勃龙。别名有递宝龙和 7 甲基炔诺酮。其化学名为：1 7 b 一羟基一7 q 一甲基一1 9 一降一1 7 q 一孕甾5 ( 1 0 ) - 烯一2 0 一 炔一3 一酮。1 7 b h y d r o x y 一7 q - m e t h y l 一1 9 一n o r 一1 7d p r e g n 一5 ( 1 0 ) 一e n 一2 0 一y n 一3 一o n e 。 其结构式为： 化合物1 c a s 号：【5 3 6 0 5 3 - 5 】 分子式：c 2 1 h 2 8 0 2分子量：3 1 2 0 替勃龙具有弱的雌激素、孕激素样活性。它能使更年期妇女的下丘脑垂体系统 稳定，能明显抑制血浆促卵泡激素水平。对促黄体激素的抑制程度较轻，不影响泌 乳素，对育龄妇女有抑制排卵作用【2 】【3 】。 2 5 r a g 片剂的商品利维爱( l i v i a l ) 适用于更年期或手术后缝经妇女机能疾病 的治疗。 绝经后妇女每天口服2 5 m g ，能抑制骨组织丢失，以防治骨质疏松或减少绝经 综合症，特别能防治血管舒张而致的一系列症状如潮热、出汗、精神抑郁等。而且 能改善性欲和情绪。按此剂量对绝经期妇女子宫膜没有刺激作用。只有极少数病人 有轻微的子宫内膜增生，但这种增生并不随治疗时间而增加，不会诱发停药出血或 男性化迹象。在长达五年的安全性研究中，它对肝脏与凝血系统无影响。h i s i 首次上市时间、公司和国家：1 9 8 8 年o r g a n o n 公司首次在荷兰上市。 专利发表时间：u s p 3 4 7 5 4 6 5 ( 1 9 6 9 ) 替勃龙的合成研究 1 2 合成方法文献综述 截止于2 0 0 5 年，文献介绍了四种替勃龙的合成方法。 1 9 6 7 年文献【6 l 介绍了以去氢表雄酮( 化合物2 ) 为原料用了十一步合成目标化合物 替勃龙，即：路线一。合成路线见图1 i 所示。 h 化合物2化合物3化合物4 化合物5化合物6化合物7 化合物8 化舍物9化合物1 0 化合物1 l 化合物1 2替勃龙( 化合物1 ) h 图1 1 由化合物2 合成替勃龙的路线图解 f i g 1 1t h es y n t h e t i cr o u t eo ft i b o l o n ef r o mc o m p o u n d2 a ) ：乙二醇，苯和对甲苯磺酸：b ) ：溴，吡啶和三氧化铬，及滇化锂和碳酸锂；c ) ：甲基镁碘，四氢 呋喃：d ) ：d d q ，二氧六环：e ) ：锤，联苯甲烷和联苯；协硫酸二甲酯，氢氧化钠；g ) ：硼氢化钾， 甲酵；h ) ：液氨，钠；j ) ：异丙醇铝，环己酮和甲苯：j ) ；乙炔锂，乙二胺；k ) ：草酸 一4 一 大连理工大学硕士学位论文 文献报道了以化合物2 为起始原料，经缩酮保护得到化合物3 。化合物3 先溴化， 再用三氧化铬毗啶盐氧化，接着脱溴得化合物4 。以化合物4 为底物，在- 1 5 的条件 下格式反应经柱层析得化合物5 。化合物6 由化合物5 经d d q 脱氢得到。以联苯，联 苯甲烷和锂作为芳化试剂得化合物7 。化合物7 醚化后得到化合物8 。硼氢化钾还原得 到化合物9 。以化合物9 为底物，经锂胺还原得到化合物1 0 。用异丙醇铝为氧化剂经沃 式氧化后得到化合物1 1 。以乙二胺乙炔锂的络合物为炔化试剂炔化后得到化合物1 2 。 化舍物1 2 用草酸水解得到化合物l ，即替勃龙。 1 9 8 6 年，n p v a l lv l i e t 等f 】报道了第二种合成方法。以化合物1 3 为起始原料，即： 路线二。见图1 2 。 化合物1 3化合物1 4 化合物1 5 化合物1 6化合物1 7 化合物1 8 化合物1 9化合物2 0替勃龙 图1 2 由化合物玎合成替勃龙的路线图解 f i g 1 2t h es y n t h e t i cr o u t eo ft i b o l o n ef z o mc o m p o u n d1 3 a ) ：甲基镁碘，四氢呋喃；”：氢氧化钠；c ) ：三氧化铬；d ) ：制备色谱分离：e ) ：液氨，甲醇镁； 琅丙二酸，甲酵：g ) ：叔丁醇钾，乙炔；h ) ；草酸 替勃龙的合成研究 文献报道了以化合物1 3 为起始原料，经格式反应得到化合物1 4 ，再经水解得到化 合物1 5 。化合物1 5 经琼斯氧化得到化合物1 6 ，制各液相色谱拆分得到化合物1 7 。化 合物1 7 在液氨中脱羰基得到化合物1 8 。选择性缩酮保护保护后得到化合物1 9 。炔化后 得到化合物2 0 。脱保护后得到化合物1 ，即替勃龙。 实际上，市场上购买不到化合物1 3 ，而是由去氢表雄酮醋酸酯( 化合物2 1 ) 制得。 合成路线见图1 3 。 化合物2 1 化合物2 2化合物2 3 化合物2 4化合物2 s化合物2 6 化合物2 7 化合物2 8化合物1 3 图1 3 由化合物2 l 合成化合物1 3 的合成路线图解 f i g 1 3t h es y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d1 3f r o mc o m p o u n d2 1 8 ) 漂白粉，醋酸；吵过氧化苯甲酰，碘；力；氢氧化钠，三氧化铬和碳酸钠；d ) ；锌粉，醋酸 e ) ：原甲酸三乙酯，醋酐：d ：硼氢化钾；g ) ：n b s 碳酸锂和溴化锂；h ) ：醋酐，吡啶 文献【8 】1 9 】介绍了由化合物2 1 合成化合物2 5 ，收率为5 2 。1 9 8 2 年倪元等【1 0 j 介绍了 化合物2 5 醋酐酯化后的产物在苯中与原甲酸三乙酯和催化量的对甲苯磺酸回流三小时 得化合物2 6 。化合物2 6 经过还原，6 位脱氢和酯化得到化合物1 3 。总收率为5 5 。 一6 一 大连理工大学硕士学位论文 2 0 0 4 年，世界专利w 0 2 0 0 4 0 3 1 2 0 4 报道了第三条合成路线“”。以化合物2 9 为起始原 料得到替勃龙( 合成路线见图1 4 ) 。化合物2 9 用三氧化铬毗啶盐氧化得到化合物3 0 。 炔化后得到化合物3 l 。化合物3 1 水解后柱层析得到替勃龙和化合物3 2 ( 异替勃龙) 。 异替勃龙缩酮保护后重新得到化合物3 1 ，即可再利用。 实际上，化合物2 9 市场上是购买不到的，而是由化合物3 3 来合成【1 2 1 。见图1 5 。 化合物3 3 水解后得到化合物3 4 。化合物3 4 经缩酮保护后得到化合物2 9 。化合 物3 3 市场有售，亦可合成。其合成方法见图1 6 。 化合物2 9 化合物3 0化合物3 l + 替勃龙化合物3 2 图1 4 由化合物2 9 合成替勃龙的路线图解 f i 昏1 4t h es y n t h e t i cr o u t eo fl i b o l o n e 的mc o m p o u n d2 9 a ) ：氯化铬吡啶盐；b ) ：叔丁酵钾乙炔；c ) 甲酸，水；d ) ：无水乙二醇，原甲酸三乙酯 化合物3 3化合物3 4化合物2 9 图1 5 由化合物3 3 合成化合物2 9 的路线图解 f 逸。1 5 t h es y n t h e t c 阳u l c o f c o m p o u n d 2 9 f r o mc o m p o u n d 3 3 替勃龙的合成研究 化合物3 5化合物3 6化合物3 7 化合物3 3化合物9化合物1 0 化合物l l化合物1 2替勃龙 图1 6 由化合物3 5 合成替勃龙的路线图解 f 缝1 6t h es y n t h e t i cr o u t eo ft i b o l o n ef r o mc o m p o u n d3 5 a ) ：醋酸异丙烯酯，对甲苯磺酸；”：n b s ，碳酸锂和溴化锂：c ) 甲基镁氯，无水醋酸铜：d ) ：溴化 铜，甲醇；e ) ；液氨。钙；f ) ：三叔丁醇铝，环己酮和甲苯；g ) ：乙基氯化镁，乙炔；h ) ：抗坏血酸 维生素c w 0 2 0 0 4 0 7 8 7 7 4 【1 3 】报道了第四条合成路线。以化合物3 5 ( 即诺龙) 为起始原料合 成了替勃龙。合成路线见图1 6 。 由市场易得原料诺龙用乙酸异丙烯酯为酯化试剂得到化合物3 6 。化合物3 6 用 n b s 上溴脱溴得到化合物3 7 。以化合物3 7 为底物进行格式反应得到化合物3 3 。从化 合物9 到化合物1 2 的这些中间体虽然与合成路线一，但是所用的试剂不同。此专利用 溴化铜为芳化试剂得到化合物9 。经钙氨还原得到化合物1 0 。以三叔丁醇铝为氧化试 剂经沃式氧化得到化合物n 。以乙基氯化镁为炔化试剂或直接用炔钠作为炔化试剂得到 化合物1 2 。水解后得到替勃龙。 一8 一 大耀工大学硕士学位论文 1 3 合成路线的比较与选择 文献报道路线一以化合物2 为起始原料合成替勃龙的总收率为9 6 6 。路线二 由化合物1 3 合成替勃龙的总收率是1 8 1 1 。而化合物1 3 必须由化合物2 l 合成， 其收率为3 0 2 4 。故方法二的总收率为5 4 7 。路线三由化合物2 9 合成替勃龙， 其收率为3 2 9 3 。但化合物2 9 须由化合物3 5 合成得到，收率为5 4 8 0 。故路线 三的总收率为1 8 0 4 。路线四以化合物3 5 为起始原料合成替勃龙总收率为2 1 5 0 。 在反应条件上，路线一中有一步伯奇还原的低温反应。路线二在合成化合物1 8 时已用到了低温反应。在环境方面路线一用到了三氧化铬作为氧化剂，而路线二在 得到化合物1 6 时亦用到了琼斯试剂。结合收率上的数据来看路线一的合成方法优 于路线二。 路线3 没有低温反应，只是在得到化合物3 0 时用到了三氧化铬作为氧化剂。 路线四亦有一步伯奇还原，且无重大污染辅料。从收率上来看路线四亦高于路线三。 因此路线四的合成方法优于路线三。 由于路线四的起始原料是诺龙( 即化合物3 5 ) 价格昂贵( 约9 0 0 0 元公斤) ， 而化合物2 的价格约为1 0 0 0 元公斤。因而以化合物2 位起始原料合成替勃龙是较 好的方法。我们优选路线一来作为合成目标化合物的方法。 1 4 甾环上重要官能团转化方法的文献综述 1 4 1甾环上4 ，6 - 二烯一3 一酮结构的生成 文献【6 】报道了化合物3 可由化合物2 用乙二醇作为保护剂，对甲苯磺酸催化脱水即 得。化合物3 以吡啶为溶剂，过溴化吡啶为上溴试剂得到化合物3 8 。化合物3 8 用三氧 化铬吡啶络合物氧化得到化合物3 9 。然后脱溴得到化合物4 。见图1 7 。这样，通过三 步反应得到4 ，6 二烯3 酮的甾体结构。故称这种方法为三步法。 实际上，对于甾环由3 羟基5 烯类甾体化合物转化为4 ，6 - 二烯3 酮类甾体化合物 文献报道了众多合成方法。j p 3 9 0 2 0 8 2 3 报道了钯炭脱氢法【1 4 1 。u s p 3 2 7 0 0 0 8 亦报道了直 接用溪作为上溴试剂以溪化锂和碳酸锂作为复合脱溴试剂一步合成【1 5 1 。称此法为一步合 成法。其中底物有孕烯醇酮，3 羟基5 烯1 7b 雄甾醇，等等。但都没有报道以化合物 3 为底物直接合成化合物4 。从结构上分析，化合物3 的a 环和b 环与文献中所使用的 底物结构一致，只是1 7 位缩酮对酸性较敏感。因此实验中我们将采用文献一步合成法 来得到化合物4 。 替勃龙的合成研究 由于化合物3 7 亦具有4 ，6 二烯3 酮甾体结构，但却没有1 9 位的角甲基。出于对 同类结构化合物研究的兴趣，对化合物3 7 在合成上同样给与关注。此外，化合物3 7 不 仅是路线四合成替勃龙的关键中间体【1 3 】，而且还是治疗乳腺癌药物氟维司群( 2 0 0 7 年 制备专利保护期结束) 的关键中间体i 。 化合物3化合物3 8化合物3 9 化合物4 图1 7 合成化合物4 的两种不同方法 f i g 1 7 t w om e t h o d so f s y n t h e s i z i n gc o m p o u n d4 a ) ：过溴化毗啶溴氢酸盐；”：三氧化铬 c ) ：碳酸锂，溴化锂；d ) ：溴，碳酸锂和溴化锂 1 4 2 甾环7 位甲基化 文献报道了以化合物4 为底物用甲基镁溴为格式试剂在氯化亚铜的催化下得到化合物 5 ，收率为5 4 7 。关于甾环7 位上甲基文献有大量报道。有人用二甲基酮锂为甲基化 试剂得到7a 甲基甾体化合物。但以相同化合物3 8 为底物，经二甲基酮锂甲基化得到 化合物3 3 ，收率为6 8 4 i 1 7 】。经甲基镁氯甲基化得到化合物3 3 ，收率为7 8 【1 3 】。因此 我们将采用格式反应来合成化合物5 。用格式试剂对4 ，6 二烯3 酮类甾体化合物的7 位甲基化，文献又报道了不同的催化剂催化1 ，6 - 加成，如氯化亚铜1 6 】，醋酸酮一水物用， 无水醋酸酮【l3 j 等。这些催化剂催化的作用都是使反应体系生成甲基铜，从而选择性的进 行1 ，6 加成反应。但是，生成的甲基铜对7 a 7 b 的比例是否有影响，没有文献给出相 大连理工大学硕士学位论文 关信息。对比文献w 0 2 0 0 4 0 7 8 8 7 4 1 3 】与文献w 0 0 3 0 7 9 9 6 1 1 8 】的反应条件，可以看出，反 应温度较低较有利于n 位甲基化合物的生成。 1 4 3 甾环1 位脱氢 甾体化合物a 环的1 位脱氢方法较多，有二氧化硒脱氢法，霉菌脱氢法，2 ，3 - 二 氯5 ，6 二氰苯醌( d d q ) 脱氢法。如利用二氧化硒作用于可的松脱氢，可以得到得率 不低的1 脱氢可的松。加入少许毗啶可提高收率【。 h e r s h b e r g 等用一种霉菌将可的松制成相应的1 ，4 - 双烯酮化合物，都能得到较高的 收率【捌。 4 烯3 酮甾体化合物用d d q 脱氢，一般可生成1 ，4 - 二烯3 酮甾体化合物和4 ，6 一 二烯一3 酮甾体化合物，激烈反应还可生成1 ，4 ，6 - 三烯3 酮甾体化合物。脱氢的位置 取决于在该反应条件下两种烯醇式形成的相对速度，稳定性和该烯醇与醌类脱氢剂的反 应速度。用d d q 做脱氢剂时，常用溶剂是苯和二氧六环。因为d d q 其脱氢作用后的 产物d d q h 2 在上述溶剂中溶解度小，在反应过程中不断析出有利于反应的进彳亍【“】。 由于二氧化硒毒性较大，近年来已不再使用。生物法脱氢这几年有很大的发展。一 般如果菌种专一性好得到产物就较纯，否则同样会产生大量的杂质。由于化合物6 的合 成至今未报道生物合成的方法，故本研究同样不采用。d d q 脱氢法在甾体化合物a 环 的1 位脱氢较常用，文献【2 2 】报道化合物4 0 用d d q 脱氢，加入n ，n - - z 氟甲基硅烷乙酰 胺( b s t f a ) 以高收率( 9 1 ) 得到化合物4 1 ， ( 见图1 8 ) 。因此，本文采用d d q 脱 氢制备化合物6 。 化合物4 0化合物4 1 图1 8 用d d q 和b s t f a 为脱氢试剂由化合物4 0 合成化合物4 l f i g 1 , 8s y n t h e s i so fc o m p o u n d4 1f r o m4 0w i t hd d q a n db s t f a 此外，有人亦报道了用草酸酯与化合物5 缩合生成化合物4 2 ，然后经过溴化脱溴 得到化合物6 1 2 3 1 ，见图1 9 。但实际上收率不高f 2 4 】。 替勃龙的合成研究 化合物5化合物4 2化合物4 3化合物6 图1 9 通过化合物4 2 合成化合物6 f j g ，1 9s y n t h e s i so fc o m p o u n d6t b r o - g hc o m p o u n d4 2 a ) ：甲醇钠，草酸二甲酯；b ) ：溴；c ) ：碳酸锂，溴化锂 1 4 4 甾体a 环芳香化 以联苯，联苯甲烷和金属锂为去甲基试剂得到化合物7 。用硫酸二甲酯醚化得到化 合物8 【6 】a 文献【6 】用四氢铝锂还原化合物8 得到化合物9 。但是，甾环1 7 位的羰基用硼 氢化钾还原即可，这一点在全国原料药生产工艺汇编 2 5 】中有很多实例。由于硼氢化 钾廉价，选用此法还原理所当然。 有文献报道化合物9 可用化合物“为原料来合成嗍。化合物“用叔丁醇钾为烯醇 化试剂通过烯醇盐的烷基化得到化合物4 5 ，再用三氟化硼乙醚络合物和三乙基硅烷去 羰基得到化合物9 。见图1 1 0 。这两步收率较高但原料昂贵且不易得因而不是较佳路线。 化合物4 4化合物4 5化合物9 图1 1 0 由化合物“合成化合物9 f i g 1 1 0 s y n t h e s i s o f c o m p o u n d 9 f r o mc o m p o u n d 4 4 a ) ：叔丁醇钾，碘甲烷；b ) 三氟化硼乙醚络合物，三乙基硅烷 h 大连理工大学硕士学位论文 1 4 5 甾体a 环去芳香化 总体而言，甾体a 环去芳香化用伯奇还原得到。文献介绍了三种伯奇还原的方法， 如钠氨还原【6 】，钙氨还原【1 3 】和锂氨还原【2 5 】1 2 7 】等。由于钠氨还原温度为6 0 。c ，而锂氨还 原温度为3 5 c 左右，因而我们选择锂氨还原合成化合物l o 。 1 4 6 甾环1 7 位炔化 甾环1 7 位炔化，首先需要1 7 位生成羰基结构单元。文献报道了许多的炔化方法： 有叔丁醇钾炔化法用，异丙醇钾炔化法【2 7 1 ，乙炔锂乙二胺炔化法【6 i 瞄1 。本文选用全国 原料药生产工艺汇编中的炔化法一即乙炔锂- 7 , - - 胺炔化法。 1 5 实际合成路线 在实际研究中，发现锂氨还原产物的稳定性不好，在烘箱中5 0 c 烘- - ：j , 时纯度就会 降低。在沃式氧化的条件下得到的产物不是目标化合物。为此，需重新设计合成路线。 经过大量的对比性研究，可行的合成路线如图l 1 1 所示。为何确定这样的合成路线将在 结果与讨论部分给出进一步的阐述。 化合物2化合物3化合物4 化合物5化合物6化合物7 替勃龙的合成研究 化合物8化合物9 化合物1 0 化合物4 6化合物4 7化合物1 9 c 三c h 化合物2 0替勃龙( 化合物1 ) 图1 1 1 替勃龙的实际合成路线 f i g 1 1 1t h ep r a c t i c a ls y n t h e t i c l o l l t eo ft i b o l o n e 大j 毫理工大学硕士学位论文 2 实验部分 2 1 实验设备 7 3 1 2 一i 型电动搅拌机 d 9 0 2 f 型电动搅拌机 4 0 型电动搅拌器 w s t o l 型红外线快速干燥器 s h z l 型循环水多用真空泵 2 2 实验药品 去氢表雄酮 1 9 去甲4 雄烯二酮 孕烯醇酮 乙二醇 原甲酸三乙酯 联苯 n ，n - 二甲基甲酰胺 乙酸 甲苯 异丙醚 碳酸钠 氢氧化钠 盐酸 丙酮 乙腈 正己烷 乙酸乙酯 无水乙醚 二氯甲烷 三氯甲烷 四氢呋喃 上海标本模型厂 杭州仪表电机厂 江苏江阴电动机械厂 上海宝山先进电器厂 河南英山峪华仪器厂 浙江仙居制药厂二分厂( 工业级) 上海久帮化工有限公司( 工业级) 浙江仙居制药厂二分厂( 工业级) 天津南开化工厂 北京化工厂( 化学纯) 北京化工厂( 化学纯) 沈阳试剂三厂( 分析纯) 南京化学试剂厂( 分析纯) 北京化工厂( 化学纯) 上海化工厂( 纯三级) 上海虹光化工厂( 分析纯) 大连氯酸钾厂( 分析纯) 沈阳化学品厂( 分析纯) 天津市津沽工商业实业公司( 分析纯) 广东汕头市西陇化工有限公司( 分析纯) 广东汕头市西陇化工有限公司( 分析纯) 天津市津沽工商业实业公司( 分析纯) 天津市富宇精细化工有限公司( 分析纯) 天津市津沽工商业实业公司( 分析纯) 天津市滓沽工商业实业公司( 分析纯) 天津市科密欧化学试剂厂( 分析纯) 替勃龙的合成研究 无水甲醇 石油醚 无水硫酸钠 4 8 溴化氢 溴 毗啶 溴化锂 碳酸锂 二氧六环 对甲苯磺酸 无水乙醇 硼氢化钾 乙酸异丙酯 乙酸异丙烯酯 三乙胺 异丙醇 亚硫酸氢纳 n b s 镁粉 碘甲烷 碱性氧化铝 正戊烷 差 硫酸二甲酯 碳酸氢钠 联苯甲烷 铬酐 乙二胺 锂 硅胶 天津市化学试剂三厂( 分析纯) 天津市滓洁工商业实业公司( 分析纯) 天津市津沽工商业实业公司( 分析纯) 天津市科密欧化学试剂厂( 分析纯) 沈阳市联邦试剂厂( 分析纯) 沈阳市联邦试剂厂( 分析纯) 沈阳市联邦试剂厂( 分析纯) 沈阳市联邦试剂厂( 分析纯) 天津市化学试剂一厂( 分析纯) 天津市科密欧化学试剂开发中心( 分析纯) 天津市津沽工商业实业公司( 分析纯) 上海海曲化工有限公司( 工业级) 上海化学试剂有限公司( 化学纯) 上海海曲化工有限公司( 工业级) 天津市科密欧化学试剂厂( 分析纯) 天津市科密欧化学试剂厂( 分析纯) 沈阳市联邦试剂厂( 分析纯) 成都科龙化工有限公司( 工业级) 上海化学试剂有限公司( 分析纯) 齐风川润化工有限公司( 工业级) 上海南临陵化工有限公司( 工业级) 天津市科密欧化学试剂厂( 分析纯) 天津市科密欧化学试剂厂( 分析纯) 天津市科密欧化学试剂厂( 分析纯) 天津市津洁工商业实业公司( 分析纯) 北京化工厂( 化学纯) 天津市科密欧化学试剂厂( 分析纯) 南京化学试剂厂( 分析纯) 四川射洪锂业有限公司( 工业级) 青岛美高硅胶试剂有限公司( 分析纯) 一1 6 一 大连理工大学硕士学位论文 2 3 产物表征仪器 熔点 液相色谱 红外光谱 紫外光谱 核磁共振氢谱 2 4 实验方法 2 ，4 ，1 化合物3 的制备 x 4 显微熔点仪 日本l c 1 5 0 0 型液相色谱仪 n i c o l e t2 0 d x bf t - i r 色谱仪( 溴化钾压片) 日本分光( 弘s c 0 ) f r i r 一4 6 0p l u s 红外分光光度计 u v v i s8 5 0 0 系统紫外可见分光光度计 英国v a r i a n ti n v o a4 0 0 m h z 型n m r 仪 日本f x - 9 0 q 9 0 m h z 型n m r 仪 化合物2化合物3 2 0 0 克( 6 9 m m 0 1 ) d h a ( 去氢表雄酮) ，4 0 0 m g 对甲苯磺酸1 l 苯和1 0 m l 乙二醇的 混合物搅拌下加热回流分水四小时。反应毕，冷却。至室温时在搅拌下加入1 0 0 m l 饱和 碳酸氢钠溶液。分出水相，水相用苯提取一次。合并有机相，水洗至中性。有机相用无 水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，残余物用少量甲醇重结晶。静置3 小时，过滤。少量甲 醇洗饼。出料，固体物在6 0 。c 下干燥。得到2 2 克( 6 6 3 m m 0 1 ) 化合物3 。收率9 5 ，熔点 为1 6 5 - 1 6 6 ，与文献l o j 一致。i w l c 纯度9 7 以上( 检测波长为2 1 0 h m ) 。 2 4 2 化合物4 的制备 方法一：三步法合成化合物4 ( 反应式见图1 7 ) 1 过溴化吡啶溴氢酸盐的制备 1 5 3 m l 吡啶加入反应瓶中，搅拌下用冰水冷却。当温度低于3 0 c 时滴加4 8 溴化氢 3 2 0 m l 。约3 0 分钟滴毕。再冷至1 0 2 0 c 时，剧烈搅拌下保温滴加3 0 m l 溴。加毕，放置 替勃龙的合成研究 - 4 , 时，过滤。用1 0 0 m l 冰乙酸洗饼。滤饼用9 0 0 m l 冰乙酸溶解，约6 0 全融。自然放 置冷却析晶。过滤，抽干，乙醚洗饼。滤饼减压干燥。熔点：1 3 5 9 - 1 3 6 4 。c 。 2 化合物4 的制备 5 0 m l 吡啶和7 0 克过溴化吡啶溴氢酸盐投入反应瓶中，搅拌溶解澄清。冰盐冷却至 0 c ) j n 入5 0 克( 1 5 1 m m 0 1 ) 化合物3 ，保温搅拌3 小时。3 小时后，加入预先制备好的3 7 5 克三氧化铬溶于1 2