非霍奇金淋巴瘤NCCN解读.ppt

,NCCN非霍奇金淋巴瘤指南,AndrewZelenetz,MD,PhD非霍奇金淋巴瘤NCCN指南委员会主席Sloan-Kettering纪念癌症中心淋巴瘤科主任,确定诊断,NHL诊断,体格检查淋巴结肿大活检必须有足够的组织切除活检(最佳)多点针吸活检也可以接受不宜进行细针穿刺适当的免疫表型石蜡切片的免疫组化流式细胞学检测细胞表面标志适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常,FISH=荧光原位杂交NationalComprehensiveCancerNetwork.PracticeGuidelinesinOncology.v.2.2006.,诊断性活检,初次诊断时，推荐进行切除或切取活检细针穿刺(FNA)有助于确立淋巴瘤或癌症的诊断排除混合淋巴瘤提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估FNA或空针活检对诊断复发一般是足够的,临床可疑的淋巴结,活检,形态学联合免疫组化必要时,分子遗传学诊断，细胞遗传学/FISH,评估可疑的淋巴结,癌症v.淋巴瘤,FNA联合流式细胞学,可疑的淋巴瘤,癌症,CLL,可疑的淋巴瘤，阴性或诊断不明的,寻找原发灶,诊断,分期与治疗,FISH,治疗,基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型,StaudtLM.NEnglJMed.2003;348:1777-1785.,患者活检,mRNA,荧光cDNA,DNA微点阵,扫描的微点阵,bcl6,IRF-4,分层聚类根据RNA表达模式对肿瘤进行分类,基因表达谱的分析方法,高,基因表达水平,低,A.非监督的模式识别,B.监督模式识别,分层聚类,基因,肿瘤活检标本,肿瘤活检标本,生存增加,基因A,基因B,肿瘤活检标本,StaudtLM.NEnglJMed.2003;348:1777-1785.,监督聚类鉴别与特别参数(如，治愈与非治愈)高度相关的RNA表达,975个基因,617个样本,将来的诊断?,免疫表型是现代诊断的关键,免疫组化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1(细胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式细胞学CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD30,诊断方法,方法,发现,常规组织学研究,形态学分类,免疫过氧化酶染色,谱系，根据蛋白表达确定亚型,流式细胞学,谱系，对细胞表面蛋白的主要评估,分子生物学方法(Southernblotting、PCR),根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性,细胞遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH),包括易位在内的染色体异常,NHL分期,胸、腹部和盆腔CT对某些患者进行PET检查骨髓活检对Burkitts淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和HIV相关的淋巴瘤及某些弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行脑脊液检查LDH(乳酸脱氢酶),功能成像用于诊断,反映肿瘤生物学特征的成像PET(FDG或其它放射性药物)67镓MRI/MR波谱(1H、32P),AnnArbor分期系统,I期,累及单一淋巴结区或单一淋巴外器官或部位,II期,累及横隔同侧2个或更多的淋巴结区或1个淋巴外器官或部位局部受累,III期,累及横隔两侧多个淋巴结区伴或不伴有1个淋巴外器官或部位局部受累,IV期,弥漫累及1个淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累,修饰字,E(淋巴外扩散)X(肿块10cm),ListerTAetal.JClinOncol.1989;7:1630-1636.,分类系统,Kiel分类根据与正常细胞的关系国际工作分类(IWF)1982年提出根据预后和形态学修订的欧美淋巴瘤分类(REAL)1994年提出根据细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征和临床特征世界卫生组织(WHO)1999提出在REA基础上更新,FisherRI.SeminOncol.2003;30(2suppl4):3-9.EvansLS,HancockBW.Lancet.2003;362:139-146.,主要NHL亚型的地域变化,弥漫性大B细胞淋巴瘤,DLBCL：诊断和预后,诊断必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和流式细胞学检查可以未诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/PanB)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、MUM1或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20某些情况下有助于诊断的项目进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型石蜡切片：细胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc重排细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(3;v)、t(8;14),BCEL-1,诊断必查项目体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环，以及肝脏和脾脏大小体力状态B症状全血细胞计数(CBC)，白细胞分类，血小板计数LDH全套代谢指标检查尿酸胸部X线，正侧位片胸部/腹部/盆腔CT一侧或两侧骨髓活检(1-2厘米)骨髓涂片计算国际预后指数(IPI)测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查)或超声心动图-2微球蛋白(2B类)乙型肝炎相关检测,在某些情况下有助于诊断的检查PET扫描(首选)，在无法做PET时，用67镓加倍剂量延迟显像扫描(二维和SPECT)代替颈部CT头颅CT或MRI讨论生育问题和精子储存HIV腰椎穿刺，如大细胞淋巴瘤累及副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、脊柱旁、骨髓，或HIV淋巴瘤,BCEL-1,国际预后指数(IPI),因素,不良指标,年龄,60岁,体力状态评分,2,LDH,正常,结外受累部位,2,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险因素的数目,5年DFS(%),5年OS(%),低,0-1,70,73,低/中,2,50,51,高/中,3,49,43,高,4-5,40,26,TheInternationalNon-HodgkinsLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;329:987-994.,因素,不良指标,体力状态评分,2,LDH,正常,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险因素的数目,5年OS年龄60(%),5年OS年龄60(%),低,0,56,83,低/中,1,44,69,高/中,2,37,46,高,3,21,32,经年龄校正的,经年龄校正的IPI(mIPI)(年龄70y),组成部分年龄70KPS正常值上限结外受累部位1III/IV期,Advani,R.et.al,ASH2006,FFS:OS:,低危vs低中危p=0.007*p=0.048*,高中危vs高危p=0.006*p=0.010*,IPI与m-IPI：3年总体生存,标准IPI,经校正的-IPI,L,H,HI,LI,L,LI,HI,H,I、II期,存在的不良危险因素：LDH升高II期年龄60岁体力状态评分2,非巨块型(正常体力状态评分2,与IPI的区别无CSI/II与III/IV无无结外受累部位2被删除,SWOG8736：根据分期校正IPI统计的总生存,0,3,6,9,12,登记后年数,0,3,6,9,12,0危险因素,1或更多危险因素,N,121,280,死亡,14,117,5,-,年的,估计值,94%,71%,0,1,N,121,280,14,117,5,-,94%,71%,20,40,60,80,100,20,40,60,80,100,百分率,0,无进展生存SWOG-0014,登记后年数,风险例数复发或死亡2年估计值S001462694%,SWOG0014：组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较,SWOG0014：组织学呈侵袭性的局限性病变结论,CHOP(3)+放疗中加入利妥昔单抗改善最初2年的预后降低复发降低死亡不增加毒性值得进一步研究,I、II期：放疗前评估，复查所有阳性结果。如果PET/镓扫描阳性，再次活检,完全缓解或Cru(未证实的CR),部分缓解,未缓解或疾病进展,完成既定疗程,完成高剂量放疗(4045Gy)或自体干细胞移植或临床试验(可包括异基因干细胞移植),见复发后进一步治疗(BCEL-5)或对不适宜化疗的患者进行放疗,放疗前评估,后续治疗,BCEL-3,DLBCL：晚期,III、IV期年龄校正(aa)IPI,低/低-中危(aaIPI0-1),见中期再次分期(BCEL-4),分期,诱导治疗,BCEL-2,中-高/高危(aaIPI2),RCHOP68周期(1类),临床试验(首选)或RCHOP68周期(1类),注意预防肿瘤溶解综合征,推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线治疗方案利妥昔单抗+CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）（1类）剂量密集RCHOP14方案（2B类）利妥昔单抗+EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）（2B类）一线巩固治疗大剂量化疗联合自体干细胞补救（2B类）,BCEL-B,DLBCL的标准治疗,R-CHOP-21是DLBCL患者的标准治疗对于年龄60岁以上的患者，该结论基于三个随机试验：GELA、ECOG/CALGB4494、HOVON对于年龄60岁以下的患者，该结论基于MINT试验并用于低危的患者没有随机研究支持R-CHOP-21作为标准治疗用于60岁的高危的患者,Coiffieretal.ASCO2007.Abstract8009.,CHOP利妥昔单抗治疗DLBCL(GELA试验),改进传统治疗的方法,备选的剂量方案以克服耐药增加剂量密度CHOP-14利妥昔单抗增加剂量的序贯治疗,静脉持续输注：DA-EPOCH-R,假说,静脉持续输注可以克服增殖的不良影响利妥昔单抗可以克服活化B细胞(ABC)表型肿瘤的相对耐药,Wilson,ASH2006,Wilson,ASH2006,DA-EPOCH-R：结果,Wilson,ASH2006,剂量密集治疗：CHOP-14R,对DLBCL患者进行化疗(德国研究),Pfreundschuhetal.Blood.2004;104:626.,随机分组,CHOP-21q3w6(n=176),CHOP-14q2w6(n=172),评估,年轻患者，低和低中危DLBCL(N=710),CHOEP-21q3w6(n=185),CHOEP-14q2w6(n=177),老年、初治，DLBCL患者(N=689),年轻DLBCL患者的化疗(德国研究)：EFS,Pfreundschuhetal.Blood.2004;104:626.,EFS,OS,老年DLBCL患者的化疗(德国研究)：EFS,Pfreundschuhetal.Blood.2004;104:634.,月,EFS,OS,2019/12/15,46,可编辑,年轻DLBCL患者CHOPvsCHOEP(德国研究)：总结,在CHOP方案中加入依托泊苷，CR率更佳：87.6%对79.4%；P=0.003在CHOP方案中加入依托泊苷，5年EFS率更佳：69.2%对57.6%；P=0.004治疗间期从21天减为14天，OS提高；P=0.05,Pfreundschuhetal.Blood.2004;104:626.,老年DLBCL患者化疗(德国研究)：总结,在这群患者中，在CHOP方案中加入依托泊苷，缓解率、EFS或OS没有提高在接受CHOP方案治疗的患者中，治疗间期从21天减为14天，CR、EFS(P=0.003)和OS(P80%的PFS仍为60%,预后改善,一些方法似乎能改善预后，但需要在随机试验中证实：正在进行的：GELA：R-CHOP-21与R-CHOP-14CALGB：R-CHOP-21与DA-EPOCH-R需要被评估的：R-CHOP-14ICE与R-CHOP-14(或R-CHOP-21)能优化常规治疗从而改善DLBCL患者的预后吗?,是！虽然需要做更多的工作来证实这点!,在治疗结束时复查所有阳性结果。如果PET阳性，强烈建议在进一步治疗前再次活检,每3个月随访1次，直至24个月，之后每6个月1次，连续36个月,治疗结束时再次分期,初始疗效(在诱导化疗结束后),BCEl-3,完全缓解,部分缓解,未缓解或疾病进展,复发，见进一步治疗(BCEL-5),III、IV期：在34周期后，复查所有阳性结果。如果PET阳性，在某些特定情况下需要再次活检,继续RCHOP方案直至达68周期,中期再次分期,后续治疗,BCEL-4,完全缓解或CRu(未证实的CR),部分缓解,未缓解或疾病进展,继续RCHOP方案直至达68周期或临床试验,见复发后进一步治疗(BCEL-5)或对不适宜化疗的患者进行放疗,在治疗结束时复查所有阳性结果。如果PET阳性，强烈建议在进一步治疗前再次活检,每3个月随访1次，直至24个月，之后每6个月1次，连续36个月,治疗结束时再次分期,初始疗效(在诱导化疗结束后),BCEL-4,完全缓解,部分缓解,未缓解或疾病进展,如果复发，见进一步治疗(BCEL-5),FDG-PET在淋巴瘤评估中的可能作用?,分期评估残留肿块疗效评估治疗结束中期PET用于随访鉴别惰性和侵袭性NHL,FDG-PET用于淋巴瘤：建议,分期有限的分期上调如果准备评估疗效，基线时的PET是有价值的大概限于可治愈的疾病：DLBCL、HL(霍奇金淋巴瘤)在早期HL、DLBCL、FL(滤泡性淋巴瘤)、MZL(边缘区淋巴瘤)中，有利于排除全身性疾病评估残留肿块治疗结束时，PET扫描阳性与DFS(无病生存)差相关由于存在假阳性，活检对于强烈的治疗干预是必须的,FDG-PET用于淋巴瘤：建议,疗效评估如果诊断性CT是正常的，则其作用有限已提出在侵袭性NHL和HL中作为修订后的疗效标准的一部分预后的中期评估研究性的假阳性率高PET用于随访资料有限没有经证实的生存优势可能对一些病变部位罕见的患者有益鉴别惰性和侵袭性NHLSUV(标准摄取值)截点高于13有高度特异性，但不是非常敏感用于指导对最可疑的部位进行活检，而不是仅根据SUV进行治疗,外周T细胞淋巴瘤,诊断必查项目至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块的所有切片进行血液病理学检查。如果样本组织不能确诊，需重新活检。仅凭肿块细针穿刺(FNA)不足以做出外周T细胞淋巴瘤的初始诊断。确诊的免疫表型指标石蜡切片：CD20(L26/PanB)、CD3、CD10、bcl-6、bcl-2、MIBI(Ki-67)、CD5、CD30、CD2、CD4、CD6、CD7、CD56、CD21、CD23、EBER、ALK-1或流式细胞学分析的细胞表面标志/、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、CD8、CD7、CD2分子遗传学分析检测抗原受体基因重排及其变异及t2;5变异,在某些情况下有助于诊断的检查进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型细胞遗传学或FISH,TCEL-1,T细胞淋巴瘤WHO分类,白血病为主型/播散型前T细胞白血病T细胞大颗粒淋巴细胞白血病NK/T细胞白血病/淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤淋巴结为主型血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤(未特异型),结外为主型蕈样霉菌病Sezary综合征原发皮肤CD30+疾病间变大细胞淋巴瘤淋巴瘤样丘疹病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤鼻型肠病型肠内淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤,前体T/NK细胞肿瘤前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤母细胞性NK细胞淋巴瘤,外周T/NK细胞肿瘤,检查必查项目体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环、肝脏和脾脏的大小、皮疹及鼻咽部的情况体力状态B症状全血细胞计数(CBC)，白细胞分类，血小板计数骨髓活检LDH全套代谢指标检查尿酸胸/腹/盆腔CT计算国际预后指数(IPI)确定射血分数：MUGA扫描或超声心动图,在某些情况下有用的检查PET扫描颈部CT皮肤活检肝脏活检内镜检查讨论生育问题HIV,AILT,类固醇单药治疗1mg/kg,PTCLNOSALCL,710天无效，见TCEL-2,见诱导治疗TCEL-2,TCEL-1,Vose,Weisenburger,etal,InternationalT-cellClassificationProject,一致的不良预后结果（主要为以CHOP为基础的治疗）,ALCL：间变性大细胞淋巴瘤AITL：血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤；PTCL：外周T细胞淋巴瘤；ATLL:成人T细胞白血病/淋巴瘤；EATCL：肠病型T细胞淋巴瘤,Vose,Weisenburger,etal,InternationalT-cellClassificationProject,原发于皮肤的间变大细胞淋巴瘤：总生存和无失败生存,Vose,Weisenburger,etal,InternationalT-cellClassificationProject,间变大细胞淋巴瘤，ALK+：总生存和无失败生存,III、IV期年龄校正的IPI,临床试验(首选)或高强度化疗68周,在治疗结束时，复查既往所有阳性结果。如PET阳性，考虑再次活检,观察或考虑大剂量化疗干细胞移植,分期,诱导治疗,TCEL-2,完全缓解,部分缓解,未缓解或疾病进展,ALCLALK-1阳性,观察,ALCLALK-1阴性PTCLNOSAILT,复发，见进一步治疗(TCEL-4),T细胞淋巴瘤自体干细胞移植,研究,类型,诊断,状态,F/U,OS(月),EFS(月),Blystad等,自体,ALCL=14PTCL=20,CR/敏感,36,58,48,Rodriguez,MDACC,自体,ALCL=7PTCL=20,CR/敏感,43,39,32,Jantunen等芬兰,自体,ALCL=14PTCL=14,CR/PR1=18,24,54,46,Kewalramani等，MSKCC,自体,PTCL=18,14例复发7例难治,36,33,22,GELl-TAMO,自体,PTCL=35,31PR,4NR,34,51,43,Corradini等,自体,PTCL=20,17upfront,3例复发,41,40,38,Corradini等,异基因,PTCL=13,13例第1次可第2次复发,31,76,67,FrancineFoss医生提供,自体干细胞移植一线治疗PTCL的局限性,54例可评估的患者，中位年龄50岁81%为III/IV期方案CHOPx4-6、DexaBEAM或ESHAPPBSC采集CyTBI(环磷酰胺全身照射)结果39%由于疾病进展未能行移植67%在10个月时完全缓解27%移植后疾病进展,Reimeretal,Germany,Lugano2005,abstract904,CHOP：环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松；DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑；ESHAP：依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂,超越CHOP,找出该方案何时完全不起作用初治T细胞淋巴瘤前瞻性试验2006年7月芝加哥会议异基因/自体移植的作用其他化疗环磷酰胺喷司他丁关闭吉西他滨PEGSGDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）大剂量CVAD标准+生物治疗地尼白介素-白喉毒素-CHOP正在进行中阿仑单抗-CHOP-4阿仑单抗-ESHAP/DHAP-2阿仑单抗-氟达拉滨贝伐单抗-CHOP硼替佐米硼替佐米-CHOP硼替佐米-ACVBP,CVAD:环磷酰胺,长春新碱,多柔比星,地塞米松；ESHAP:依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂;DHAP：地塞米松，顺铂，阿糖胞苷；CHOP:环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松；ACVBP：多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，博来霉素，强的松。,T细胞淋巴瘤新药,核苷类似物喷司他丁吉西他滨奈拉滨氯法他滨Fodosine类视黄醇组蛋白脱乙酰基酶抑制剂SAHA、Depsipeptide蛋白酶体抑制剂硼替佐米其余药物Pralatrexate环孢菌素A疫苗,许多膜相关靶点IL2受体-地尼白介素-白喉毒素CD4CD2CD30（3个不同的分子）CD52-阿仑单抗趋化因子受体其它,SAHA：辛二酰苯胺异羟肟酸,C-N-C-CH2-CH2-COO-,1,4,5,8,9,=,H,H,COO-,O,HC,H,H,N,N,N,N,H2N,CH,H3C,H,10,NH2,Pralatrexate(PDX),HCCH2,C-N-C-CH2-CH2-COO-,1,4,5,8,9,=,H,H,COO-,O,N,H,H,N,N,N,N,H2N,CH2,H3C,H,10,NH2,甲氨喋呤,质膜,溶酶体,cysteine,cysteine,半胱氨酸,cysteine,PDX,PDX(和天然叶酸盐),PDX,FPGS,ATP+MgCl2,PDX(G)n,PDX,FPGH+SH,Gn,?,ATP,ADP,肿瘤细胞,RFC-1,cMOAT/MRPATPase,PDX(G)n,三甲喋呤,与甲氨喋呤相比PDX能更有效地进入肿瘤细胞(RFC-1)且更易于停留(FPGS),FPGS：多聚谷氨酸合成酶；cMOAT/MRP：多特异性有机阴离子转运蛋白/多药耐药相关蛋白,Pralatrexate2期：中期更新,I/II期：T细胞淋巴瘤：11例可评估的患者(3例不可评估，4例太早)，8例CR，没有PR，3例POD；总有效率72%,Pralatrexate国际多中心试验,总有效率(CR+PR)为主要终点目前状况：美国16家，加拿大2家，欧洲5家(最终可能35家)已获得孤儿药(OrphanDrug)资格。特殊评估方案(SPA)Pralatrexate+吉西他滨正在进行I期研究,组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,摘自NatRevCancer1,194,2001,组蛋白构成DNA,HDACs改变肿瘤中调节蛋白的表达,细胞周期蛋白A、E、D1、D2、p21、p53Bcl-2、CD95GATA-2、c-Myc、RAR-和Erb1370:373-749.2.YuXetal.JNatCanInst.2002;94:504-513.