（材料学专业论文）磷酸钙骨水泥生物材料制备与性能研究.pdf

摘要 磷酸钙骨水泥( c p c ) ，是一种新型的人工硬组织材料，可用于骨 缺损部位的修复和替代。c p c 由粉剂和液剂组成，当粉剂和液剂调和 成浆体后可以自行固化，最后能转变为与人体硬组织的结构和成分相 似的羟基磷灰石( i - i a ) 。由于其具有良好的生物相容性和在外科手术中 可以任意塑性的特点，解决了生物陶瓷成型性差的缺点，从而受到国 内外生物材料研究者矛n # l - 科医生的关注。 本论文研究讨论了d 一磷酸三钙( 1 3 一t c p ) 粉体和磷酸四钙( t t c p ) 粉 体的制备方法对产物纯度的影响。通过对二水磷酸氢钙( d c p d ) 并i j 碳 酸钙( c c ) 的混合物进行差热和热重分析，发现在18 0 1 9 7 时d c p d 失去结晶水变成无水磷酸氢钙d c p a ；在1 9 7 6 9 0 时d c p a 分解为 水和焦磷酸钙；从6 9 0 开始，c c 和焦磷酸钙反应生成1 3 - t c p ，失 重曲线表明，反应在开始时速度较大，然后变慢。采用延长球磨时间 和提高煅烧温度的方法，使反应物接触面积和原子扩散速率增大，可 以在较短的时间内使d c p d 和c c 的混合物反应生成高纯度的 b - t c p 。采用液相沉淀包覆法，制备了h a c c 包覆粉体，扫描电镜 能谱分析表明c c 均匀地包覆在了h a 表面；包覆粉体具有较高的反 应活性和较大的接触面积，通过煅烧h a c c 包覆粉体得到了高纯度 的t t c p 。将 3 - t c p 粉体和t t c p 粉体按摩尔比为2 ：1 的比例混合 制备了c p c 粉剂。将c p c 粉剂和由柠檬酸与n a l 8 h 1 2 p 0 4 缓冲液配 制而成的液剂调和后能得到混合均匀的c p c 浆体。 论文系统地研究了c p c 液剂组成，粉剂比表面积，液固比，添加 晶种等制备条件对c p c 的初凝时间和抗压强度的影响规律，并分析 了c p c 固化过程中涉及到的物理化学变化，浆体微观结构的变化与 力学性能的关系，为适用于临床应用的高性能c p c 的制备提供了理 论依据和必要的制备条件。实验表明，添加了柠檬酸的n a 。h 1 ：p 0 4 缓冲溶液作为c p c 的液剂可以显著提高c p c 的水化反应速率，缩短 初凝时间，同时提高产物的抗压强度；并且随着液剂中柠檬酸的浓度 增大，c p c 的初凝时间越短，抗压强度越高。但是，当柠檬酸的浓度 大于5 0 w t 后，c p c 抗压强度随柠檬酸浓度增加而降低。 增大c p c 粉剂的比表面积，使浆体的初凝时间缩短，抗压强度 提高；但是过大的比表面积使产物的孔隙率增大，同时使产物中缺陷 增多，抗压强度降低；增大液固比使初凝时间延长，但是产物中孔隙 率增大，强度下降。当液剂中柠檬酸的浓度为5 0 w t 时，采用液固 比为0 4 0 m l g 的比例调和比表面积为1 1 0 m 2 g 的c p c 粉剂，可以得 到适宜的初凝时间和最大的抗压强度，分别为3 5 5 m i n 、3 4 1 5 m p a 。 添加h a 晶种可以促进产物的形核生长，使c p c 的初凝时间缩短， 抗压强度提高。 水化反应动力学研究表明，c p c 水化反应受溶解和沉淀反应控 制，在一定的p h 值范围内磷酸钙盐的相对稳定性差异是c p c 发生水 化反应的主要驱动力。在c a ( o h ) 2 一h 3 p 0 4 h 2 0 三元体系中，当体系的 p h 值 4 2 时，h a 的溶解度最小，其它是磷酸钙盐在水溶液中溶解 并析出h a 。p - t c p + t t c p 骨水泥的水化反应水化反应过程中存在两 种不同的动力学机制。在水化反应早期，生成h a 的速率主要受表面 化学控制，抗压强度随时间变化很快；而在水化反应后期，h a 形成 的速度转变为受液剂在h a 反应物层的扩散控制，抗压强度随时间变 化减慢。 本实验研究了c p c 水化产物的相结构和微观结构，表明c p c 在 p h 值 4 2 的条件下，产物为结晶度低的h a ，扫描电镜图片表明产 物为针状。而在p h 值 4 2 ， o t h e rc a l c i u mp h o s p h a t es a l t sp r e s e n ti na na q u e o u ss o l u t i o ni nt h i sp h r a n g ew i l lt e n dt od i s s o l v ea n dr e p r e c i p i t a t ea sh a i nt h e1 3 - t c pa n d t f c ps y s t e m ，t h ef o l l o w i n gt w or e a c t i o n s t a g e s m e c h a n i s m s a r e p r o p o s e df o rh y d a t i o np r o c e s s e so fc p c i nt h ef i r s ts t a g e ，h y d r a t i o n r e a c t i o nr a t ei sc o n t r o l l e db yt h ed i s s o l u t i o nm t eo fc p c p o w d e ra n dt h e c o m p r e s s i v es t r e n g t h i n c r e a s e sf a s t i nt h es e c o n d s t a g e ，h y d r a t i o n r e a c t i o nr a t ei sc o n t r o l l e db yt h ed i f f u s i o no fs o l u t i o ni nt h eh a p r o d u c t i o na n dt h ec o m p r e s s i v es t r e n g t hi n c r e a s e ss l o w i v t h ep h a s et r a n s f o r m a t i o na n dm i c r o g r a p ho fc p cp r o d u c t i o nw e r e s t u d i e da s l o i ft h ep hv a l u eo ft h ec p cl i q u i ti sg r e a t e rt h a n4 2 ，t h e h y d r a t i o np r o d u t i o ni sh aw h i c hi sl o wc r y s t a i l i s t ya n dn e e d l e l i k e c r y s t a li so b s e r v e db ys e m a n di ft h ep hv a l u eo ft h el i q u i ti sl e s st h a n 4 2 t h eh y d r a t i o np r o d u t i o ni sd c p d i tw a si n d i c a t e dt h a tt h ec r y s t a l l c o n d i t i o na f f e c tt h ec r y s t a la p p e a r a n c e l o wc r y s t a l l i n eh as e e dd e c r e a s e t h er a t i oo fl o n g i t u d i n a ls i z ew i t hl a t i t u d i n a ls i z eo ft h ep r o d u c t i o na n d c l u b e dp r o d u c t i o ni sf o r m e d h i 曲c r y s t a l l i n eh as e e dm a k e st h e l a m e l l a rc r y s t a lf o r m e d n e u t r a ln a l 8 h i 2 p 0 4b u f f e rs o l u t i o nm a k e st h e t i n yn e e d l e l i k ec r y s t a lf o r m e d i ft h ec p cp a s t ei ss u b m e r s e di n t ot h e s i m u l a t e db o d yf l a i d c r y s t a l p a r t i c a lc a nb eo b t a i n e d 1 3 - t c pc a n h y d r a t e da n dt h ep r o d u c t i o ni sh a w h i l et h eb y - p r o d u c ti sh 3 p 0 4 t t c p c a nh y d r a t e da n dt h et h eb y p r o d u c ti sc a ( o h ) 2 i nt h e1 3 - t c p + t t c p s y s t e m , a l lt h eb y - p r o d u c t i o nd i s a p e a rb yn e u t r a l i z a t i o nr e a c t i o n , w h i c h k e e p st h ep hv a l u eo f s y s t e mu n c h a n g e d i nt h i st h e s i s t i l ec p cl i q u i tw a si m p r o v e do nb ya d d i n gc i t r i ca c i d i n t on e u t r a ln a l 8 h i 2 p 0 4b u f f e rs o l u t i o n , a n dt h ep hv a l u eo fw h i c hw a s a d j u s t e dp u r p o s e f u l l y a sar e s u l t , t h ei n i t i a ls e t t i n gt i m ea n dc o m p r e s s i v e s t r e n g t hi ss u i t a b l yf o ro p e r a t i o ni nt h es u r g e r y , a n dt h ec r y s t a l l o g r a p h yo f p r o d u c t i o nw a sc o n t r o l l e d t h ec r y s t a lf o r mo fp r o d u c t i o nc a nb e c o n t r o l l e db yv a r i o u sp r e p a r a t i o nc o n d i t i o n sa n dt h em a t e r i a l ss t r u c t u r e c a nb ed e s i g n e de f f e c t l y k e yw o r d sc a l c i u mp h o s p h a t ec e m e n t ，t r i c a l c i u mp h o s p h a t e ， t e t r a c a l c i u mp h o s p h a t e ，h y d r o x y a p a t i t e ，b i o m a t e r i a i s ，h a r dt i s s u er e p a i r , h y d r a t i o nr e a c t i o n v 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我 共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在在论文中作了明确的说 明。 作者签名： 关于学位论文使用授权说明 本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位 论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论 文；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。 日期理量年月旦日 颐七学位论文第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 硬组织修复材料概述 1 ，1 1 开发硬组织修复材料的意义 生物医用材料( b i o m e d i c a lm a t e r i a l ) 是用于对生物体进行诊断、治疗、修复或 替换其病损组织、器官或增进其功能的新型高技术材料i “。它是研究人工器官和 医疗器械的基础，己成为材料学科的重要分支，尤其是随着生物技术的蓬勃发展 和重大突破，生物材料己成为各国科学家竞相进行研究和开发的热点 2 1 。 生物医用材料应用广泛，品种很多，按照材料属性的不同，生物医用材料可 分为以下几种 3 - 4 1 ：( 1 冶成高分子材料( 聚氨酯、聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸 乙醇酸共聚物及其它医用合成塑料和橡胶等) ；( 2 ) 天然高分子材料( 如胶原、丝蛋 白、纤维素、壳聚糖等) ；( 3 ) 金属与合金材料( 如钛金属及其合金等) ；( 4 ) 无机非 金属材料( 生物活性陶瓷、羟基磷灰石等) ；( 5 ) 复合材料( 碳纤维聚合物、玻璃 纤维聚合物等) 。根据材料的用途，这些材料又可以分为生物惰性( b i o i n e r t ) 材 料、生物活性( b i o a e t i v e ) 材料和生物降解( b i o d e g r a d a b l e ) 材料。这些材料通过长 期植入、短期植入人体中，用于对硬组织和软组织的修复与替换。 硬组织修复材料是生物医用材料的重要组成部分，在人体硬组织( 骨、牙等) 的缺损修复及重建已丧失的生理功能方面起着重要的作用。硬组织替代、修复生 物材料在医学临床上应用量很大，涉及临床医学的骨外科、颌面外科、口腔科、 颅脑外科、整形外科等多个领域【5 1 。 2 0 0 0 年，全球生物材料及其制品销售额达1 0 0 0 亿美元，其中硬组织生物材 料占1 5 。我国骨缺损患者近3 0 0 万，牙缺损患者人数达总人数的l 3 到l 5 。以 人工关节为例，目前国内人工关节置换手术3 5 0 0 0 例年，年销售额2 5 亿人民币 年。随着经济的稳定发展、健康观念的更新进步，关节置换率将以每年约 1 5 * * , - , 2 0 的速率递增i 6 j 。可见，硬组织替代材料有一个巨大的市场。 骨修复的材料来源主要有三种r ”，即自体骨、异体骨和人工合成材料。自体 骨移植是修复重建的一种最有效的材料。然而此种手段必须以牺牲人体部分正常 组织为代价，来修复病损或缺损骨，增加手术创伤，且供骨来源有限，很难根据 缺损部位准确塑形，供骨区可能出现形态和功能障碍。异体骨移植存在免疫排异 反应，有导致传染疾病的可能。因此，自体骨、异体骨临床应用受到一定的限制。 早期人们利用天然材料来修补人体创伤。随着医学和材料科学的发展，些金属 材料、无机非金属材料和有机材料如不锈钢、铁合金、氧化铝陶瓷、聚四氟乙烯 硕p 学位论文 第一章文献综述 等被用来制作人工骨移植材料。金属和聚合物是最早用于临床骨修复的生物材 料，有高的机械强度，是临床应用最广泛的承力植入材料，可制造人工关节、人 工骨。 人工骨修复生物材料能够代替或修复人体骨组织和实现骨再生功能，对它的 研究和开发是全球性的问题，也是生物材料研究中一个非常活跃的领域。 1 1 2 人工硬组织修复材料的种类 所有人体器官，如肝、肾、骨等都是由实质和基质构成。实质是器官中的生 理活性部分，而基质是支持实质组织的框架。在软组织中，实质损失而基质仍然 完好保留时，在相当大的程度上实质可以重建和修复。骨组织中骨单位( 哈佛氏 系统) 和骨细胞是骨实质，无机物羟基磷灰石是其基质。因此植入骨基质的替换 材料可以为骨单位提供支持框架，骨单位可以此为依托生长，骨缺陷得以重建和 修复。为此，以骨传导为目的设计的种植体，其材料和结构应当模仿骨基质的情 况。它须满足下述生物学要求： ( 1 ) 生物相容性。对组织无毒性，无刺激性，无过敏性反应，无致畸、致 突变、致癌等作用。 ( 2 ) 力学相容性。不仅具有足够的强度，不发生脆性破裂、疲劳断裂、蠕 变及腐蚀破裂。而且其弹性形变应当和被替换的组织相匹配，因为弹性失配将导 致植入体的丢失或移位，植入体是否力学相容，取决于它所承受的应力的大小和 组织间形成的界面的性质，以及材料本身的弹性模量、强度等。 ( 3 ) 能和周围组织相互结合。这种结合可以是组织长入不平整的植入体的表 面而形成的机械嵌联，也可以是植入材料和生理环境问发生生物化学反应而形成 的化学键接。 作为硬组织修复材料，在力学性能和生物学性能方面要尽量与硬组织相似。 现有的硬组织修复材料主要有金属材料、高分子材料、陶瓷材料以及它们的复合 材料。 7 1 1 2 1 金属硬组织修复材料 生物医用金属材料是最常用的骨替换材料之一，主要用于整形外科和牙科领 域。医用金属材料常作为受力器件植入体内，如人工关节、人工椎体、骨折内固 定钢板、骨钉、牙种植体等。金属骨替换材料主要种类有不锈钢( 铁基) 【9 l 、钻基 合金i 1 0 1 和钛基材利n 1 。其中钛及其合金具有优良的机械性能和良好的生物相容 性，得到最为广泛的应用。但是这类材料易析出金属离子，从而使材料周围的机 体组织坏死。 1 1 2 2 高分子硬组织修复材料2 1 高分子材料在硬组织修复领域最早应用于骨骼。第一例高分子材料的应用是 2 硕 学位论文第一章文献综述 以聚甲基丙烯酸甲酯作头盖骨。现在，尼龙、聚酯、聚乙烯、聚四氟乙烯都己成 功地用作人工骨骼材料。高分子材料在人工关节方面的应用亦较多。近年来，人 工关节大多是以不锈钢、钛合金、陶瓷等高强度材料制作，以高分子材料为臼配 合而成。但是如果聚合物降解为单体，导致慢性感染或整体反应，会发生排斥反 应、炎症；而且它们与骨组织之间的结合不牢固，有一定活性度，从而使结合界 面损坏。 有机骨水泥是一类传统的骨用粘合剂，1 9 4 0 年已用于脑外科手术，几十年 来一直受到医学界和化学界重视。骨水泥由单体、聚合物微粒( 1 5 0 - 2 0 0 p m ) 、阻 聚剂、促进剂等组成。骨水泥在临床应用中存在聚合热、单体毒性、组织反应等 问题，因此研究者正致力于发展新型有机骨水泥。 1 1 2 3 陶瓷硬组织修复材料 生物陶瓷是生物医用材料的重要组成部分，在人体硬组织的缺损修复及重建 已丧失生理功能的组织部位方面起着重要的作用。几十年来，生物陶瓷的研究和 表1 1 生物陶瓷骨替换材料的组织附着类型 应用取得了很大的进展，已从短期替换和填充，发展为永久性牢固填入，从生物 惰性材料发展到生物活性材料、生物可降解材料及多相复合材料。生物陶瓷材料 已广泛用于人工牙齿( 根) 、人工骨、人工关节和人工眼等。根据生物陶瓷骨替换 欢上学位论文第一章文献综述 材料在人体内引起的组织一材料反应情况，可将他们分为生物惰性陶瓷、生物活 性陶瓷和生物降解陶瓷三类，见表l l 【1 3 1 。 许多研究表明：将不同的磷酸钙盐混合在一起可以发生水化硬化反应。这是 由于各种磷酸钙盐的溶解度存在差异，在p h 4 2 的范围内，h a 的溶解度最小， 其它磷酸钙倾向于溶解，并产生h a 沉淀，从而转变为热力学最稳定的h a 相。 按照这种机理人们研究制备了磷酸钙骨水泥。 1 2 骨水泥的发展 目i i f 生物活性陶瓷作为骨充填材料已经在临床上大量应用，但由于这些材料 都是高温烧结后的块状或颗粒状，不具有可塑性。医生在手术过程中无法按照病 人骨缺损部位任意塑型，而且不能完全充填异形骨空穴。另一方面，人工关节的 固定、不稳定性骨折的内固定等同样也需要一种新的生物医用材料生物骨水 泥。生物骨水泥在发展过程中形成了两大体系：生物相容性较差的p m m a 骨水 泥和生物相容性良好的磷酸钙骨水泥。 1 2 1 p m m a 骨水泥 2 0 世纪6 0 年代，根据临床需要人们研制出可随意成形、手术使用方便的 聚甲基丙烯酸甲酯( p m m a ) 骨水泥，开始用于固定矫形移植体1 1 4 】。p m m a 骨水 泥是一种以聚甲基丙烯酸甲酯( p m m a ) 为主，常温下可以自行固化的树脂，由于 其具有可塑性及良好的粘结性，在临床上常被用于骨缺损、骨癌刮除后的空洞填 充修复和人工关节假体的固定。目前l 临床应用的p m m a 疲劳寿命长；抗张强度 和弹性模量高，已接近皮质骨；具有生物惰性，不与人体组织发生反应；骨组织 能长入骨水泥中获得生物学固定，从而保证了骨水泥的生物医学性能。 但是p m m a 骨水泥在i i 每床应用中存在以下几个方面的问题： ( 1 ) 单体( m m a ) 在聚合成聚合链时由于碳键破裂放出热能，聚化时骨水泥中 心温度能达到1 0 0 1 1 0 ，与骨相接的界面处，最低温度也在6 0 c 以上，这会使 周围组织坏死，甚至造成周围神经损伤“”。 ( 2 ) p m m a 骨水泥在骨与假体之间没有粘合作用，也无化学分子间的反应性 能，仅靠调和期的塑型特点，将它压入骨与假体的非压力面之间固化后镶嵌。在 混合过程中不能沾染水，骨与骨水泥之间不能夹杂血液，否则会影响它的机械性 能，使插入的假体松动，脱落“”。另外，凝固过程中骨水泥的收缩会在骨水泥和 骨之间留下缝隙，因此不能与骨组织牢固结合。 ( 3 ) 尽管p m m a 骨水泥植入体内完全固化后属惰性材料，但由于其单体和 其它化学成分具有细胞毒性，仍会引起一些并发症，如低血压反应，迟发性感染， 溶骨性感染，接触性发炎n “。 硕t 学位论文 第一章文献综述 1 2 2 玻璃基骨水泥 玻璃基骨水泥( 6 i c ) 是一种主要应用于口腔科的硬组织修复材料，可以治疗 龋齿等留下的空洞。g i c 粉剂主要是由s i 0 2 、a 1 2 0 3 与c a f 2 、n a 3 a i f 3 、n a f 、 a i p 0 4 等物质混合加热至1 0 0 0 1 5 0 0 融化，急剧冷却并研磨成细粉而制成。生 产过程中加入氟化物能够改善g i c 齿科中的修复性能。g i c 的液剂主要是有机 聚合物的溶液，例如聚丙烯酸、丙烯酸和衣康酸的共聚物等【1 8 1 。将g i c 的粉剂 液剂按一定比例调和后可以自行硬化( 即固化) ，从而起到修复的作用。氟化物的 存在，特别是氟离子与被溶出的金属离子形成化合物，如c a t 、a i f 2 + 、a i f 2 + ， 阻碍了金属离子与聚丙烯酸的络合，延迟反应过程。因此氟化物能够延迟胶化过 程，延长固化时间，形成的络合物有促进离子的释放作用，使g i c 调和物p h 值 降低，也能够延迟p h 值依赖的胶化反应【1 9 1 。另外，氟化物在g i c 粉剂中含量与 其固化体透明性相关联，降低氟化物含量使固化时间缩短，但能提高g i c 固化 体的透明度。g i c 固化体只有大量有效地释放氟，才能通过氟提高牙齿的抗酸性， 影响致龋菌生态等达到防治龋病的目的 2 0 l 。v a l r f 2 1 1 等使用g i c 固化体贴片，在 体内、体外均证明其不仅能够增强接触区牙齿抗酸性，也能提高其接触的区至 l m m 处牙齿的抗酸性。g i c 固化体与牙釉质接触能够长期提供氟源，随时间延 长扩散到牙齿内部，甚至达到牙本质。g i c 固化体初期释放高浓度氟主要形成 c a f 2 ，其后再与牙齿形成氟磷灰石；g i c 固化体后期释放低浓度氟主要形成氟磷 灰石。 1 2 3 磷酸钙骨水泥 长期以来在医学领域内广泛使用的金属、有机高分子等生物医学材料，因其 成分与自然骨不同，所以作为骨替代材料和骨缺损填充材料，其生物相容性，人 体适应性以及与自然骨之间的力相容性尚不能令人满意。所以在临床使用时，希 望能有一种既有良好生物相容性又具有水泥的可调和性，室温下在极短时间内可 固化，且化学成分与骨组织类似的新型人工骨材料问世。近年来，羟基磷灰石( h a ) 因其组成成分、结构性质与人骨组织中的无机质一致，并具有良好的生物学特性 ( 生物相容性、骨引导作用、可与自然骨键合) 而成为极其活跃的研究领域。 2 0 世纪7 0 年代初期，随着生物技术的发展，具有高生物亲和性的可降解陶 瓷( p - 磷酸三钙，p - t r i c a l c i u mp h o s p h a t e ， ；- t c p ) 和表面生物活性陶瓷( 如羟基磷灰 石陶瓷) 逐步替代以往的生物惰性材料。生物降解陶瓷p - t c e 被制成适应于人体 不同部位的骨修复材料，临床上主要用作治疗脸部和颌部的骨缺损、填补牙周的 空洞。 2 0 世纪8 0 年代中期美国的b r o w n 及c h o w f z 2 研究开发了一种新型的骨修复 材料，具有生物活性的胶凝材料一磷酸钙生物活性骨水泥( c a l c i u mp h o s p h a t e 5 硕 学位论文 第一章文献综述 c e m e n t ，c p c ) ，在世界范围引起极大的关注。c p c 是由几种磷酸钙盐粉末组成 的混合物与调和液发生水化凝固反应，在生理条件下具有自固化能力及降解活 性、成骨活性的骨修复材料。 表1 2 几种主要的c p c 及其性状 骨水泥基料组成 性状作者 d c p d + t t c p d c p = a 1 1 p + o h a p i b - t c p + m c p m 甜t c p + d c p d 洳t c p ，m c p m ，c a o ， 0 h a p 组配 a - t c p + m c p m + c a c 0 3 首次报道的磷酸钙骨水泥，用稀磷酸 溶液调和，抗压强度- 3 0 m p a ，随品种 0 凡p 含量增加，凝固时间由2 2 r a i n 缩短到8 m i n 。 由水调和成膏状，室温下1 - 2 m i n 凝 结，劈裂抗拉强度1 m p a ，最终产物 为d c p d 。， b t o w n 和 c h o w t 2 2 i l e m a i t r e l 2 3 1 等 m i r t e h i l 2 4 1 等 用水调和成膏状，9 3 0 m i n 凝结，反m o n m a ”埠 应产物为o c p 。 、 用水调和，根据组成、粒度、液固比b e r m u d e z 2 6 1 等变化可制得用于牙科缺损和矫形等 的骨水泥。 ， ， 用磷酸钠溶液调和成膏状，1 0 m i n 凝c o n s t a n t z 2 。7 1 等 结，固化产物为含c 0 3 2 + 和n a + 的非 化学计量的o h a p ，初始抗压强度 i o m p a ，1 2 小时后材料抗压强度 一5 5 m p a ，抗拉强度- - 2 1 m p a c p c 能在一定的温度( 3 7 ) 、湿度( 1 0 0 9 幻下发生水化反应得到与人体骨组 织相近的固化产物。其固化反应的凝结时日j 和固化产物的力学性能对骨水泥在临 床上应用的影响很大，表l 一2 列出了一些主要c p c 的性状。 对人体非负重部位的修复，与传统的人工骨材料相比，c p c 更符合临床使 用的要求，例如各种良性骨肿瘤刮除后的缺损填充、颅面骨缺损的修复、筋骨供 骨区的填塞以及牙根管的充填【2 ”2 1 。因此c p c 具有优异的性能和广阔的应用前 景。临床应用中c p c 也存在一些不足，如c p c 早期力学强度较低，在受到一定 应力作用时易发生折断和破碎，临床不适应修复承重部位的骨缺损。 6 硕t 学位论文第一章文献综述 1 3 磷酸钙骨水泥的特性 c p c 由粉剂和液剂两部分组成，粉剂一般采用两种或两种以上的磷酸钙盐 粉末，如酸性的磷酸氢钙( d c p d ) 和碱性的磷酸四钙( t t c p ) ，同时为加快凝固速 度和提高强度，可添加少量的羟基磷灰石晶种和氟化物等作为凝结促进剂。液剂 可以用水、稀磷酸、生理盐水、手术部位的血液等。将粉剂和液剂按一定比例混 合后形成膏状物，在人体生理环境下不同磷酸钙盐之间发生水化反应以及副产物 间的反应，最终可自行转化为与人体骨结构相似的h a 。因此，作为骨修复生物 材料，c p c 具有优越的性能。 1 3 1 磷酸钙骨水泥的理化特性 1 3 1 1 自固化性 c p c 在人体生理环境下可自行固化，这是由其理化性质决定的，但是固化 性能随c p c 形成条件不同而表现出一定的差异。c p c 粉剂与液剂调和后为膏状， 在几分钟至数小时产生凝结且与骨直接粘结，固化体强度大小与组成有关p 3 3 4 l 。 1 3 1 2 形状可塑性 c p c 调合后呈膏状物，可按要求和骨缺损部位或牙根管缺损部位形状任意塑 形，自固化后保持外形不变 3 5 - 3 7 】，克服了h a 陶瓷加工难的缺点。通过固化液的 选择，可以得到5 m i n - 3 0 m i n 初期硬化的时间，可以有充足的时间使之在骨缺损 部位准确塑形，固化后也可以做外形的修整。 1 3 1 3 凝固时间 凝结时间，是指从粉剂和液剂调和后至调和物具有一定的强度所需的时问。 临床上对凝固时间的要求与不同外科手术操作相关，如用于牙科的c p c 要求凝结 时间较短，优选的应在5 m i n 以内，用于骨缺损修复的c p c 应控制在3 0 m i n 以内。 凝结时间可衡量实际手术操作的可行性，根据手术部位和硬化条件要求不同，应 可以在一定范围内可调节。 c p c 的水化固化过程与普通水泥的固化反应有相似之处，其凝结时间可受多 种因素的影响，如：( 1 ) 粉剂种类的影响；( 2 ) 粉剂颗粒大小的影响；( 3 ) 使用杂 质元素的影响；( 4 ) 添加 a 晶种( 颗粒大小、比表面积等) 的影响；( 5 ) 用水或稀 磷酸或其它液体( 血浆、血液等) 作液剂的影响；( 6 ) 固化液中的氟、背景电解质 以及添加物的影响等。 目前所用的c p c ，体外凝结时间是1 5 m i n ，凝固的环境条件是3 7 和9 0 1 0 0 的相对湿度。而在体内，因血浆中某些离子( 如m 矿+ ) 及大多数的有机物均有 阻止或延迟h a 形成的作用，而使其体内凝结时间较体外延长。这既不便于手术， 又易使c p c 调和物被溶解。为克服上这缺点，有人开始对c p c 进行工艺改进。 m i y a m o t o 【3 8 l 报道了一种快速凝固型c p c ( 胁s e t t i n gc p c ，f s c p c ) ，它在 7 硕士学位论文 第一章文献综述 大鼠肌肉内的凝结时间缩短至5 7r a i n ，而对照组c p c ( c - c p c ) 的凝结时间为4 8 m i l l 。f s c p c 的改进之处在固化液，是由相同浓度的磷酸氢钠和磷酸二氢钠调和 而成的中性磷酸钠溶液( n a ，n 3 - x p 0 4 ) 。x 射线衍射( x r d ) 分析证实，f s c p c 凝结时 间缩短及强度提高的原因在于h a 的转化速度较“p c 更快。f s c p c 在骨科、整 形外科及口腔额面外科等都将有广泛的用途。 i s h i k a w a 【3 9 1 报道了在f s c p c 基础上进一步地改善c p c 的抗水性，称为不溃 散快速凝固型c p c ( n o n - d e c a yt y p ef s c p c ，n d - f s c p c ) 。方法是在液剂中加入一 定量的藻酸钠。结果发现n d f s c p c 调和后立即放入水中也不会溃散掉，并能正 常固化；而对照组c - c p c 调和后放入水中，在lm i i l 内即完全溃散。x r d 证实，藻 酸钠的加入，对n & f s c p c 转化为h a 无任何影响( 因而凝结时间没有改变，仍为5 m i n ) ，并且在一定浓度范围内( o o 8 w t ) ，随着藻酸钠的增加，c p c 的强度很快 上升，当藻酸钠的量达到0 8 w t 时，n d f f s c p c 的强度亦达最大值。以后随着藻 酸钠的浓度超过0 8 w t ，c p c 的强度开始下降。藻酸钠的作用机理是它能与从 t t c p 或d c p a 中溶解的c a 2 + 形成不溶于水的藻酸钙水凝胶，后者能较好地阻止 c p c 调和物不被水浸蚀而溃散。 1 3 1 4 力学性能 ( 1 ) 人体骨组织的力学性能 骨的非细胞结构包含三个主要部分：胶原、h a 和水。另外还有少量的有机 物质，如蛋白质、聚糖、脂类等。以微纤维形式存在的胶原是骨的基质，也是骨 具有良好韧性的主要原因。胶原是骨的基质，也是骨具有良好韧性的主要原因。 h 刖通常是含碳的磷反石) 晶体紧密而规律的排列在胶原基体中，使骨具有一定 表i - 3 骨骼的力学性能 8 硕p 学位论文第一章文献综述 的硬度。h a 呈厚板状或细长的杆状结晶体，长度约为4 0 , - - , 6 0 m ，宽度约2 0 r i m ， 厚度仅为1 5 5 n m 。h a 晶体沿胶原纤维呈平行排列，方向与纤维的长轴一致。 胶原纤维在骨板中沿哈佛氏管呈螺旋状排列。虽然骨的构成是常见的胶原纤维和 h a ，但是由于这两种物质形成了复杂而规律的三维结构，使得骨骼具有断裂韧 性高、弹性模量低、硬度适中等特点。不同骨骼的力学性能有差别( 见表1 - 3 ) “岫。 ( 2 ) c p c 的力学性能 力学性能是硬组织修复材料的一个极其重要的指标，所见报道多为 3 0 , , 4 0 m p a t 4 删，也有1 0 - - 2 0 m p a t 4 5 4 6 1 ，甚至不到1 0 m p a t + 。c p c 抗折强度较差， 般很少见到报道，有测试的仅为5 m p a 删左右侧。研究发现，c p c 的力学性能 取决于以下因素：粉剂的组成，一般应为两相或以上磷酸钙盐比单相好；液 剂的组成及浓度；液固比，液剂越少，则初始凝固时问缩短，初期抗压强度增 高；微孔结构，孔径越大，孔隙率越高，材料的强度越小，当孔隙率达到6 3 时，c p c 的抗压强度很低，目前的制备工艺最低可将孔隙率降到2 6 2 8 左右【4 s l ； 但较小的孔径，较低的孔隙率却不利于新骨长入；h a 晶种；颗粒大小，等 量的c p c 中磷酸盐颗粒越大，其总表面积越小，h a 晶体的形成就越少且越慢， c p c 固化后抗压强度也就越低1 4 9 l ：材料固化过程中施加压力，施加压力越大， 强度越高。 为了改善c p c 粘结性能差、机械性能不足、降解缓慢等缺点，s a n i n 5 0 l 等观 察了粉末颗粒大小对调和物( 泥浆) 的p h 值及固化体强度的影响。结果发现，颗粒 大小对泥浆的p h 值影响很大( 控制t d c p a 和t t c p 的溶解率之故) 。o t s u k a 5 l 】报道 了粉末颗粒大小与固化体强度的关系。所用的t r c p 的颗粒直径为1 1 1 3 1i n n ， 粉剂中含有4 0 w t 的h a p 品种。结果发现，当t t c p 及d c p a 的颗粒均小时，反应 物能完全转化为h a p ，固化体的强度高；当t t e c p 与d c p a 的颗粒均比较大时， 不能形成h a ，水化产物的强度很低。 另外，c h o w 5 2 等用电镜观察 c p c 固化过程中h a 的形态变化。发现晶体 的大小及形状与反应物的组成、固化时施予的压力以及固化体的寿命( a g e ) 等均有 关系，储存于水及人工唾液中的c p c ，其结晶度随着时间的延长而增加。 c p c 的强度与孔隙率密切相关，孔隙率的降低可使强度增加。i s h i k a w a 5 3 1 实验了两种降低孔隙率的方法，一是采用不同的液固比( o 1 5 加5 m v g ) ，二是在固 化过程中向模具内的c p c 力 i 压( o 1 7 3m p a ) 。发现c p c 的抗弯强度( t e n s i l e s t r e n g t h ，t s ) 随孔隙率的降低而增加，但是即使施予1 7 3m p a 的压力，固化体的 孔隙率最大程度也只能降至2 6 2 8 ，此时t s 亦达最大值1 3 1 4m p a 。实验同 时发现，固化时不施压的标本，在h a 晶体之间出现断裂，而旌加过压力的标本， 则在晶体内部出现断裂，且随着压力的增加，晶体内部断裂的程度亦增大。通过 9 预七学位论文第一章文献综述 降低c p c 孔隙率来提高固化本强度的方法较难实现，因此对c p c 的研究，不但要 考虑提高c p c 的强度，更应强调如何使c p c 促进骨的生长替代方面的研究。 1 3 2c p c 的生物学特性 1 3 2 1 生物相容性 良好的生物相容性和生物学安全性是骨修复材料必备的基本条件。c p c 具有 良好的生物相容性，在人体生理环境下可自行转化为与人体骨结构相似的h a ， 植入人体后与自然骨是骨性结合，并且不会改变正常的生理过程，无明显的炎症 反应，无异物巨细胞及排斥反应出现，未发现有致畸性及毒性。植入试验表明， 材料与肌体亲和性好，能引导新骨的生成，有骨传导和成骨性 5 4 - s s 。同时c p c 具 有降解活性，可避免二次手术。c p c 在体内的降解与其成骨作用相协调，是它的 一大特点。 刘义荣呻3 等做了骨水泥细胞毒性测试结果证明，c p c 与陶瓷类无机材料相 似，具有高度的生物相容性。植入动物肌肉或骨内的材料能与周围组织良好共存， 未见明显炎性反应，无排斥反应出现，不引起组织的变性坏死，未发现脏器出现 病理情况或生理紊乱。通过生物学安全性实验包括溶血试验、凝血试验、热源试 验、急性和亚急性毒性试验、小鼠纤维母细胞克隆效率试验及致突变试验 ( a m + m e s t ) ，均显示c p c 无毒性，无致畸、致突变作用。 c o s t a n t i n o l 6 0 1 等通过动物实验发现：c p c 植入动物体内未发现毒性反 应、异物反应、伤口感染、植入物脱出，炎症反应极轻，仅偶见个别炎症细胞。 c p c 固化后与骨质连结紧密，并逐渐被新生骨所替代，这种替代是c p c 自身被 吸收和新生骨长入的结果。 可见。c p c 具有良好的生物相容性。 1 3 2 2 成骨活性和降解活性的协调 c p c 可转化成与天然骨类似的组成和结构，植入人体后可参加新陈代谢， 促使骨组织生长，逐步重建成骨。c p c 通过骨传导作用而成骨，植入体内被新 骨逐渐取代，不伴有容积丢失，在被吸收的同时可引导等量的新骨生成 5 6 , 6 1 。所 以，c p c 在人体环境中能逐步被组织吸收并产生新骨再生效果，且生物降解速 率同成骨速率相当【6 2 1 。 1 3 3 对o p c 的改性研究 为了改善c p c 的性能，扩大其应用领域，许多材料科学工作者对c p c 进行了 改性研究。常采取的方法有以下几种： 1 3 3 1 添加无机离子“删 由于碳酸盐、氟、钠等是人体骨中必需的微量元素，通过在合成过程中加入 碳酸盐、氟、钠等无机离子，即可合成出不同类型的磷灰石，利用不同离子的特 l o 颐七学位论文第一章文献综述 点，对c p c 改性。 1 3 3 2 与有机物或生物活性物质复合 ( 1 ) 与胶原复合。由于胶原是骨骼中的主要有机成分，它具有特定的引导骨组 织修复再生的生物学特性，可促进成骨细胞的粘附增殖和分化，提高成骨细胞内 碱性磷酸酶( a l p ) 的活性和细胞外基质的蛋白表达，加速骨组织的再生和传导， 同时对破骨细胞的吸收功能也有一定的引导作用，因而可以调节骨的改建删。 m i y a m o t o i ”j 将1 o 的胶原掺入c p c 后对其性能进行了测试，结果发现掺入胶原 的常规c p c ，其晶体颗粒问连接更紧密，提高了其柔顺性，因而改善了其临床操 作性能，但缺点是降低了机械性能，并延长了固化时间( 如加入l ，0 的胶原使其 固化时间延长达l o o m i n 以上1 。 ( 2 ) 与生长因子( g e ) 复合。骨形成蛋i ! i ( b m p ) 是一种低分子的酸性多肽，属于 一种特殊类型的骨生长因子，可诱导未分化的闸叶细胞和骨母细胞分化成为成骨 细胞及成骨软细胞，从而诱导骨和软骨的形成，它的骨诱导能力比胶原高【7 ”。 k a m e g a i 7 2 1 将载有b 啪c p c 植入大鼠肌肉中。1 4 天后即有软骨样组织形成，2 l 天后软骨组织发生骨化，显示了b m p 很强的骨诱导效应。 ( 3 ) 与有机物复合。有机物的加入即可改善c p c 的粘接性能，提高其临床操作 的柔顺性，同时利用有机物本身的生物学特性又可提高c p c 的表面活性。 m i y a z a k i 7 3 锵聚乙烯酸( p c a ) 和聚丙烯酸一衣康酸复合物( p a i r ) 分别掺入c p c ， 发现其压缩强度明显增大，最大达8 1 0 m p a 。聚乳酸( p l l a ) 是另一种高分子有机 聚合物，其化学成分与人骨骼中的胶原成分相似，具有良好的生物相容性和可降 解性，在c p c 中加入一定量的p l l a 可提高其性能，i g n j a t o v i c l 7 4 】将1 5 、v t 的p l l a 掺入c p c 后提高了复合体的柔顺性，并测得其密度随p l l a 量的增