（应用化学专业论文）环十五内酯的制备工艺.pdf

中文摘要 环十五内酯是一种大环麝香，香气浓郁、细腻，价格昂贵，广泛应用于香水、 香精、化妆品、食品、医药等领域。 本课题以十二碳二酸为原料，合成环十五内酯。十二碳二酸( 1 ) 经过酯化 生成十二碳二甲酯( 3 ) ，产率9 7 。十二碳二甲酯与丁内酯发生c l a i s e n 酯缩合 反应生成1 2 羰基1 2 ( 2 羰基四氢呋喃3 ) 十二酸( 甲酯) ( 8 ( 4 ) ) ，产物总收 率6 9 。8 ( 4 ) 在碱作用下水解脱羧，生成1 5 羟基1 2 羰基十五酸( 5 ) ，产品 收率9 5 。5 在肼和碱的作用下发生还原反应，生成1 5 羟基十五酸( 7 ) ，收率 8 2 。7 在碳酸钾作用下，高温减压条件下环化，蒸馏得到最终产品环十五 内酯( 1 ) ，产率2 0 。各步产物经i r ，1 h n m r 表征验证。实验通过改变反应方 法，加料方式，反应物用量，反应时间，反应温度，反应介质等工艺条件的实验， 确定了最佳反应条件。 该工艺原料和试剂价格便宜，废弃物少，原料能回收利用，反应工艺及后处 理简单。 关键词：环十五内酯；麝香；合成工艺。 a b s t r a c t c y c i o p e n t a d e c a n o l i d ea so n ek i n do ft h e a n dc o m f o r t a b l em u s kf r a g r a n c e s ，i sb r o a d l y c o s m e t i c ，f o o d ，m e d i c i n e sa n de t c m a c r o c y c l i cm u s k ，w h i c hh a v es t r o n g u s e di nm a n yf i e l d s ，s u c ha sp e r f u m e ， t h ep r o c e s su s i n gd o d e c a n e d i o i ca c i da s s t a r t i n g m a t e r i a lt o s y n t h e s i z e c y c l o p e n t a d e c a n o l i d e ( 1 ) i ss t u d i e di nt h i sp a p e r d i m e t h y ld o d e c a n e d i o a t e ( 3 ) w a s s y n t h e s i z e dt h r o u g ht h ee s t e r f i c a t i o no fd o d e c a n e d i o i ca c i d ( 2 ) t h ey i e l dw a s9 7 12 一o x o - 12 - ( 2 - o x o - t e t r a h y d r o f u r a n - 3 一y 1 ) d o d e c a n o a t e ( 4 ) a n d12 一o x o - 12 - ( 2 - o x o t e t r a - h y d r o f u r a n - 3 一y 1 ) d o d e c a n o i ca c i d ( 8 1w e r eo b t a i n e dt h r o u g ht h ec l a i s e nc o n d e n s a t i o n o ft - b u t y r o l a c t o n ea n d3w i t hn a o c h 3a sr e a g e n t t h es u my i e l dw a s6 9 15 - h y d r o x y - 12 - o x o p e n t a d e c a n o i ca c i d ( 5 ) w a sp r e p a r e df r o mt h ed e c a r b o n a t i o no f 4 ( 8 ) i nt h ep r e s e n c e o fa l k a l im e t a lh y d r o x i d e t h ey i e l do f5w a s9 5 15 - h y d r o x y p e n t a d e c a n o i ca c i d ( 7 ) w a ss y n t h e s i z e dt h r o u g ht h eh u a n g - m i n g l o n g d e o x i d i z a t i o no f5u s i n gh y d r a z i n ea n dk o ha sr e a g e n t t h ey i e l do f7w a s2 0 u l t i m a t e l y , c y c l o p e n t a d e c a n o l i d e ( 1 ) w a sd e r i v e df r o m7t h r o u g hi n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o ni nh i g ht e m p e r a t u r ea n dv a c u u m ，w i t hk 2 c 0 3a sr e a g e n t t h ey i e l dw a s 2 0 a l lt h ep r o d u c t sw e r ec o n f i r m e db yi ra n d1 h n m rs p e c t r a t h eo p t i m a l r e a c t i o nc o n d i t i o n so fe a c hs t e pw e r ed e t e r m i n e db yf e e d i n gm e t h o d ，r e a c t a n ta m o u n t e x p e r i m e n ta n do t h e rc o n d i t i o ne x p e r i e m e n t t h es y n t h e s i sm e t h o du s el o w p r i c e dm a t e r i a l ，c h e a pr e a g e n t ，r e c y c l i n gr e a c t a n t ， a n ds i m p l ep r o c e s s k e y w o r d s ：c y c l o p e n t a d e c a n o l i d e ；m u s k ；s y n t h e s i sp r o c e s s i i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得叁鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：系哆、涉 签字日期：弘易年舌月r 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解垂盗盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权叁鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：张修、莎 签字日期：矿寥年舌月岁 日r 主闷、 月 辽 p 0 年、_)1舢 名 期 签 日 师 字 导 签 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 1 1 麝香 第一章文献综述 麝香是一种珍贵的香料，是调配高级香精不可缺少的原料。从其来源出发可 将其分为两类：天然麝香和合成麝刮。 天然麝香在我国主要来源于西藏、g 马) j l 和云贵高原上【2 】，一种像小鹿般的野 生动物麝( 又名獐子、香獐) 。天然麝香是鹿科动物林麝、马麝和原麝成熟雄 体脐部生殖腺的分泌物。而天然麝香以其独特的香气、持久的留香和药用效能， 不仅是制高级香水极名贵的定香剂，是驰名中外的高级香料，又是一种名贵的药 材1 3 j ，在我国已有两千多年的应用历史。 麝香香气浓郁是香料家族中的佼佼者，早在东汉时期麝香就被称为香料之 王。天然麝香可以用作定香剂和修饰剂【4 】。麝香作为一种高级香料，香味荐芳浓 郁、幽雅，持久，扩散性、渗透性很强，定香和提香作用极佳。在香精配方中， 不仅能赋予香精和加香产品以优雅的麝香香气，而且还能起烘托、优化香气的作 用。通常香精中只要加入万分之一的麝香，就能使香气变得柔和诱人，经久不散， 它是高档香精中不可缺少的定香剂。被广泛应用于香精香料工业，日用化学品工 业，也用于烟草工业，饮料及食品工业1 5 j 。 麝香不仅在香料工业上有重要的用途，而且在医药上也很重要1 6 】。在我国药 典中，它具有兴奋神经中枢、呼吸中枢和心脏，促进血液循环，促进多种腺体分 泌的作用，是治疗神志昏迷的重要药物。麝香不仅药理作用广泛，而且临床疗效 确切。内服入丸散，外用吹喉、嗅鼻、点眼、调涂。具有开窍、醒神、活血通络、 消肿止痛之功效，主治热病神昏、中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷、经闭、心腹 暴痛、痈肿痕疡、痹痛麻木。现代研究表明，麝香对中枢神经系统、心脑血管系 统等均有显著影响1 7 j 。 天然麝香虽有着如此奇妙的作用，但由于天然麝香应用广泛但来源稀缺，价 格较贵，远不能满足人们的需求，半个世纪以来，麝香的合成引起不少化学家的 兴趣。自1 9 2 6 年r u z i c k a 8 】确定了麝香酮的结构以来，具有麝香香气的化合物的研 究成了热门课题，人们对其人工合成作了大量的研究工作。到目前为止已研制出 了1 0 8 种此类化合物，但其中只有1 1 种i 州实现了商品化。 天津大学硕士学位论文第章文献综述 1 2 合成麝香 1 2 1 合成麝香的意义 天然麝香来源少，不易获得，每公斤麝香需要6 0 头雄性麝鹿的香囊，而目前 全世界天然麝香的年产量约为3 5 0 k g ( 含量7 0 ) 【l0 1 。随着生态平衡失调，天然麝 香的资源日趋匮乏。由于生态环境的恶化及过量捕杀，我国野生麝资源量急剧缩 减，现有数量已不到2 0 世纪中叶时的1 1 0 j 。为此，国家在2 0 世纪8 0 年代就把我 国境内的麝列为国家一级保护动物，严禁进行任何形式的猎捕。人们曾试图通过 人工饲养麝鹿采用活体取香来获得麝香，由于雄性麝鹿的性格暴躁，香囊又是它 们的必备之物，雄麝往往在取香之后死亡。多年的研究结果表明，人工饲养活体 取香亦收不到理想的效果【12 1 。随着麝香的需求量日益增长，天然麝香远不能满足 工业的需求，资源严重短缺，价格十分昂贵，在应用上受到很大限制。因此发展 合成麝香是必然的发展趋势。 1 2 2 合成麝香的分类 合成麝香分为硝基麝香、多环麝香、大环麝香三大类【1 3 】。 1 2 2 1 硝基麝香 硝基麝香是人类研制和使用最早的合成麝香化合物，至今已有一个世纪的历 史。按化合物结构分类，可以分为苯系、茚满系、四氢萘系和吡啶系的硝基衍生 物【】4 】，从使用和商业价值上看，主要化合物见图卜1 t 1 5 j 。 硝基麝香具有强烈的麝香香气，香气强度大，但香气不是很细腻、优雅。这 类化合物均为固体，易于和其他精油和香料调配，还具有特别好的定香能力，加 之它们的价格比其他类型的合成麝香便宜，原料充沛易得，生产稳定，因此广泛 用于化妆品、护肤品、洗发用品和洗涤剂等日用产品的香精配方中，是使用极为 广泛的一类香料l l 酬。 硝基麝香易渗入人体细胞并在营养链中积聚和具有致癌性，对皮肤有光敏作 用。1 9 9 3 年，由于二甲苯麝香的生物富集作用和致癌性，g e r m a nc o s m e t i c ， t o i l e t r y ，p e r f u m e r ya n dd e t e r - - g e n ta s s o c i a t i o n ( i k w ) 1 1 7j 建议在化妆品、洗涤剂 和其他日化产品中不再使用该化合物；1 9 9 5 年，葵子麝香由于具有强光敏性而 遭欧盟全面禁用【l8 j ；从1 9 9 8 年起，伞花麝香和西藏麝香也被禁止在化妆品中使 用【1 9 】。从2 0 世纪8 0 年代开始，硝基麝香的使用量以每年约5 蜊2 0 j 的速度递减， 随着安全环保间题的发现，它将逐渐被淘汰。 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 0 2 n 酮麝香葵子麝香二甲基麝香 0 2 n 伞花麝香西藏麝香二甲苯麝香 1 2 2 2 多环麝香 图1 1 硝基麝香 f i g 1 - 1 n i t r om u s k 多环麝香是5 0 年代初问世的一类麝香化合物。从结构分类，它可以分为茚满 型、四氢萘型和三环异色满型3 大类【2 1 | 。主要代表化合物见图卜2 。 与硝基麝香比，多环麝香的香气比较优雅，化学性质稳定，广泛应用于各类 日化香精配方中，但由于其价格比硝基麝香高，因而多用于较高档的产品中。近 年来由于硝基麝香安全性及环保问题，使多环麝香得到了很大发展，n 8 0 年代后 期几乎占了垄断地位。 近年来多环麝香的环保问题也在不断地显示出来，万山麝香因神经毒性被国 际日用香精香料协会( i f r a ) 禁用1 2 2 1 ，使用最广的佳乐麝香和吐纳麝香也因在水生 物( 如鱼类) 细胞中的积累而进人人类的食物链从而在人奶中发现【23 | ，为它的使用 带来了潜在威胁。多环麝香化合物的生物降解和在水生物的细胞中的生物积累问 趔2 4 j ，近年也逐渐被人们所认识。 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 佳乐麝香粉檀麝香 萨利麝香 吐纳麝香 万山麝香异丙基茚满麝香 图1 2 多环麝香 f i g 1 2p o l y c y c l i cm u s k 1 2 2 3 大环麝香 在合成麝香化合物中，大环麝香是三种麝香中最为珍贵的，结构上最接近天 然麝香的产品，大环麝香的基本结构是1 4 1 6 环，目前开发的产品包括大环酮类、 大环内酯类和氧杂大环酯类【25 | ，主要代表化合物有以下几种( 见图1 - 3 ) 。 大环麝香具有非常珍贵的麝香气息，香气极为优雅，具有非常强的天然感， 此外它又是一个很好的定香剂，能使香精持久地保持芬芳气剧26 1 。大环麝香至今 也没有发现硝基麝香和多环麝香所存在的安全及环保间题【2 7 1 ，是一类极为重要的 麝香化合物。但由于它生产工艺复杂。产率较低，成本居高不下，近期还没有形 成市场优势，目前主要用于香水和高档化妆品等高级日化香精中。 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 ( 4 ) ( 1 ) 卜麝香酮 ( 4 ) 环十五内酯 ( 7 ) 灵猫酮 ( 1 0 ) 异黄葵内酯 ( 2 ) ( 5 ) ( 8 ) ( 2 ) 环十五烯酮 ( 5 ) 环十五烯内酯 ( 8 ) 5 一环十六烯一1 一酮 ( 1 1 ) 麝香1 0 5 ( 3 ) ( 6 ) ( 9 ) ( 1 2 ) ( 3 ) 3 一甲基环十五烯酮 ( 6 ) 环十六内酯 ( 9 ) 黄葵内酯 ( 1 2 ) 麝香t 图卜3 大环麝香 f i g 1 - 3m a c r o c y c l i cm u s k 1 2 3 合成麝香的现状及发展前景 7 0 年代以前，硝基麝香在市场上占有很大的比例，以后不断下降，至1 9 8 7 年，约占市场供应量的3 5 ，以后大约以每年5 的比例下降，到1 9 9 6 年仅占全 球供应量的1 2 1 2 8 1 。多环麝香和大环麝香市场占有率呈增长趋势。最早开发出的 硝基麝香因被怀疑有致癌作用已被西方国家禁止使用。如今在西欧、北美、日本 等发达国家几乎全部不用。随着绝大部分硝基麝香光敏毒性的被证实，世界上禁 用和限用的国家越来越多。 多环麝香的安全性问题，近年也逐渐被人们所认识。近年来不断发现多环麝 香的生物降解和进入人类食物链而在人体内积累的问题，多环麝香的环保和安全 问题变得突出起来，人们对新的麝香化合物的开发将会进入一个新的阶段。 大环麝香无任何毒副作用1 27 | ，比那些结构不同于天然麝香结构的合成麝香类 具有更高级的香气质量，性质上最接近天然麝香，正是由于大环麝香化合物自身 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 的优势，发展前景非常乐观。在三大类的合成麝香中，大环内酯合成难度最大， 目前许多研究仍属于学术性的，如何寻找合适的合成方法，并提高产率，降低成 本成为科学家研究工作的焦点。 1 3 环十五内酯 大环内酯化合物一般指十二元环以上、环骨架上含一个或多个酯键的分子。 许多具有生物或生理活性的天然产物均属于此类化合物。环十五内酯又名黄蜀葵 素，是一种重要的大环麝香。1 9 2 7 年k e r s c h b a u m t 2 9 1 从当归油的高沸点馏分中发 现了具有麝香香气的环十五内酯。该化合物为白色针状结晶，熔点3 4 3 7 ， 沸点2 8 0 c t 3 0 1 。其结构式为： 环十五内酯无毒、香气稳定、持久、透发力强。它不仅具有细腻的麝香样甜 的、强烈的香气，能使调香的香精具有高雅、润和的香气，另外又是一个很好的 定香剂，留香力强，能使香精持久地保持芬芳气息，有优良的留香、定香作用。 此外，它在相当低的浓度下使用时也具有定香作用，使香气整体圆润。这是其它 的合成麝香所不具有的性质，有助于调制天然麝香调香气。 环十五内酯在化妆品香精中的使用量通常为0 1 o 4 t3 1 】。它是调配高级香 精不可缺少的原料，因此被广泛用于调配各种高级香水、香粉、皂类、洗发护发 品、洗涤剂及个人护理用品等日化产品在食品香精方面，它与一般的内酯并用时 效果更佳，可以改善食品香精的嗜好性。它广泛用于桃子、浆果、西洋酒、坚果、 香草等食品香精中，其使用量在最终制品中为o 0 2 1 5 p p m l 3 1 】。同时也是重要的 医药合成中间体，广泛用于日用化工、医药、食品等行业。目前，该产品只在国 外具有小规模生产，价格昂贵( 5 0 0 0 元千克) 。因而开发低成本、高质量的环 十五内酯具有重要的社会和经济效益。 1 4 环十五内酯的合成 环十五内酯以其优良的性能吸引了各国科学家投入巨大的财力和人力进行 研究，最早在上世纪中叶i 由r u z i c k a t 8 1 和他的合作者成功地用化学法合成。至今， 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 合成环十五内酯取得了很大的进展，主要合成方法仍是化学法【3 2 】，部分已经实现 工业化，国外已有小规模生产，取得一定的经济效益。其中生产路线主要有以下 几种： 1 4 1 以十一炔酸为原料制备 以，- 十一炔酸为原料，与丁炔醇酯化，生成十一炔( 1 0 ) 酸丁炔( 4 ) 酯。 然后经环化加氢得十五碳内酯【3 3 】。该方法工艺条件成熟，收率较高( 4 3 ) ，目 前已实现工业化，但原料利用蓖麻油高温分解得到，且丁炔醇由乙炔钠与环氧乙 烷反应制备，成本偏高。 h c 兰c ( c h 2 ) s c o o h c u ( o a c ) 2 h o c h 2 c h 2 c 兰c h h c 兰c ( c h 2 ) 8 c 0 0 ( c h 2 ) 2 c 兰c h 慕f 。一( c q 一。 c 三c 一( h 2 c ) 2 一o 、 川 图卜4以十一炔酸为原料制备路线一 f i g 1 - 4s y n t h e s i sm e t h o dlf r o mu n d e c 一10 - y n o i ca c i d 以十一炔酸为原料，与溴代丁炔醇发生分子间消除反应，然后氢化，环化得 十五碳内酯【3 4 】。该方法合成路线短，但原料不易得到，收率偏低( 3 5 ) ，目前 仅停留在实验室研究阶段。 c h 三c ( c h 2 ) s c o o h4 - h o c h 2 c h 2 c 兰c b r - m - - c - o - - h - - - e - - - - - - r 1 、i h ， c u c l p r 0 2 ，h 2 h o c h 2 c h 2 c 三c c 兰c ( c h 2 ) 8 c o o h h o ( c h 2 ) 1 4 c o o h ，八 f c h 2 ) c - o 、弋o 图卜5以十一炔酸为原料的制备路线二 f i g 1 5s y n t h e s i sm e t h o d2f r o mu n d e c 一10 - y n o i ca c i d 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 1 4 2 以11 溴代十一烷酸为原料制备 以1 1 溴代十一烷酸和己二酸为原料，分别制备1 1 醋酸基十一烷酸，己二酸 单乙酯，然后两者电解生成1 5 醋酸基十五烷酸乙酯，水解成1 5 羟基十五烷酸， 最后合成出目标化合物环十五碳内酯3 5 1 。该方法工艺条件成熟，收率较高 ( 4 5 ) ，己实现工业化，但合成路线长，投资大。 h o o c ( c h 2 ) 4 c o o h + c 2 h s o h ；= 毒c 2 h 5 0 0 c ( c h 2 ) 4 c o o c 2 h 5 b r c h 2 ( c h 2 ) 9 c o o h + c h 3 c o o n a c h 3 c o o ( c h 2 ) l o c o o h h o o c ( c h 2 ) 4 c 0 0 c 2 h 5k o h - - +c h 3 c o o ( c h 2 ) 1 4 c o o c 2 h 5 - h o ( c h 2 ) 1 4 c o o k p t ，k 2 c 0 3 ，电解 旦删咀m 咖h 竺姒啦m 址 o ( c ) 1 4 c 疗 n _ - 五- o ( c h 2 ) 1 4 c o o h _ 。 h o ( c h 2 ) 1 4 c o o h h o ( c h 2 ) 1 4 c l l 甘油， i ( c 尸 图1 - 6 以1 1 溴代十一烷酸为原料制各路线一 f i g 1 6s y n t h e s i sm e t h o d1f r o m11 - b r o m o u n d e c a n o i ca c i d 以11 溴代十一烷酸为原料，首先在碱作用下制各1 1 - 溴代十烷酸钠盐，然 后与格氏试剂反应，低温下水解，分离环化得十五碳内酣3 6 1 。该方法合成路线短， 工艺条件较成熟，但原料价格高，目前仍处于实验室研究阶段。 n a o h b r ( c h 2 ) i o c o o h _ _ _ - - _ _ - 。- b r ( c h 2 ) i o c o o n a m e 3 s i o ( c h 2 ) 4 m g b r m e 3 s i o ( c h 2 ) 1 4 c o o n a h o ( c h 2 ) 1 4 c o o h 一( c q h 2 c-一-015 。 一l l ， 、 ” 以儿一溴代十一烷酸为原料，首先制得1 1 溴代十烷酸的苯基砜，用4 一氯一卜 丁醇处理后，再用对甲苯磺酸使之内酯化，并用钠汞齐除去苯基砜基得十五碳 天津大学硕士学位论文第章文献综述 内酯【3 7 1 。该方法工艺条件成熟，原料易得，但收率偏低( 2 0 9 6 ) ，是早期实验室 研究方法。 b r ( c h 2 ) l 。c 。h + p h s 。3 二竖! 竺! 一p h s 。2 ( c h 2 ) l 。c 。h c i ( c h 2 ) 4 0 h s 0 2 p h | h o ( c h 2 ) 4 c h ( c h 2 ) 9 c 0 0 h 对甲苯磺酸 ，八 f c h 2 1c = o 1 4 j l o ， p h s 0 2 一c 广h 3 1 f = 。 z n y u l ( c h ：) ，一6 图卜8以1 1 一溴代十一烷酸为原料制各路线三 f i g 1 - 8 s y n t h e s i sm e t h o d3f r o m11 - b r o m o u n d e c a n o i ca c i d 以1 1 一溴代十一烷酸为原料，与丁炔醇进行分子间消除反应，然后加氢，环 化得十五碳内酯【4 0 】。该方法合成路线较短，工艺简单，但工艺条件不成熟，未能 实现工业化。 b r ( c h 2 ) i o c o o h h o c h 2 c h 2 c 三c h h o c h 2 c h 2 c 三三c 一( c h 2 ) l o c o o h h o ( c h 2 ) 1 4 c o o h 旦c c q h 2 c - - oi ) 图卜9 由十一烯酸制备路线四 f i g 1 9s y n t h e s i sm e t h o d4f r o m1l - b r o m o u n d e c a n o i ca c i d 1 4 3 以壬二酸单乙酯为原料制备 以壬二酸单乙酯为原料( 壬二酸可从油酸中制得，也可从发酵的脂肪中获得， 或利用硝酸氧化蓖麻油) ，经过电解制得十六烷二酸二乙酯。然后以h u n s d i e c k e r 方法【3 8 1 减去一个碳原子，得溴代十五烷酸，于碱性中反应，得1 5 - 羟基十五烷酸， 然后经环化得环内酯。该方法工艺条件成熟，收率较高( 4 4 ) ，是最早工业化 的一种方法。 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 2 e r o o c ( c h 2 ) t c o o h 电解 e r o o c ( c h 2 ) 1 4 c o o e r 岛郇沁旦旦( c q h o +h o ( c h 2 ) 1 4 c o o h f，c = o 图卜1 0以壬二酸单乙酯为原料制备路线 f i g 1 1 0 s y n t h e s i sf r o mf 8 - c a r b o x y o c t 一1 - e l l 一2 - y 1 ) d i o x o e r b i u m 1 4 4 以十一烯酸为原料制备 以十一烯酸为原料，在过氧化物存在下与四氢呋喃反应，然后甲酯化，水解， 环化得十五碳内酣3 9 1 。该方法合成路线较短，原料易得，但工艺条件仍不成熟， 现在仍处于实验室研究阶段。 邸蚴s c o 坐 c h 2 ) i o c o o c h 3 水解 c h 2 ) i o c o o c h 3 h 0 f c h 2 ) 1 4 c o o h ，八 f c h 2 1c = o 、o 图卜1 1由十一烯酸制备路线一 f i g 1 11s y n t h e s i sm e t h o d1f r o mu n d e c - 10 一e n o i ca c i d 以十烯酸为原料合成十烯酸甲酯，然后与乙酸5 己烯酯在w c l 6 和 ( m e ) 4 s n 存在下发生反应，再经过氢化， 工艺成熟，但乙酸- 5 - 己烯酯不易得到， 实现工业化。 水解，环化得十五碳内酯1 4 1 1 。此法合成 收率偏低( 3 3 ) ，制备成本较高，难以 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 h 2 c 一- c h ( c h 2 ) s c o o h c h 3 0 h h 2 c = c h ( c h 2 ) s c o o m e w c l 6 h 2 c - - c h ( c h 2 ) s c o o m e + h 2 c - - c h ( c h 2 ) 4 0 a c ( m e ) 4 s n ，8 0 0 c l h l a c o ( c h 2 ) 4 c h w c h ( c h 2 ) s c o o m e - - - - - a c o ( c h 2 ) 1 4 c o o m e 水解 _ _ _ _ _ - - _ _ 。h o ( c h 2 ) 1 4 c o o h 1 4 5 芥子酸法 ，八 f c h 2 1 c - - o 、己o 图卜1 2由十一烯酸制各路线二 f i g 1 - 12s y n t h e s i sm e t h o d2f r o mu n d e c 一10 一e n o i ca c i d 以芥子酸为原料，经臭氧化，制得十三烷二酸，然后还原得十三碳二醇，在 h b r 作用下制得1 3 一溴十三碳醇，让其与丙二酸二乙酯钠盐作用，水解脱羧，制得 1 5 羟基十五烷酸，环化得十五碳内酯4 2 1 。该方法原料易得，但工艺路线长，投 资大，目前仅处于实验室研究阶段。 0 3水解 c h 3 ( c h 2 ) t c h = c h ( c h 2 ) ll c o o h - +h o o c ( c h 2 ) 1 1 c o o h i h lh b r 1 。h o ( c h 2 ) 1 3 0 h _ 一 b r ( c h 2 ) 1 3 0 h fc h ( c o o e t ) 2 】n a h + h 2 0 h o ( c h 2 ) 1 3 c h ( c o o e t ) 2 二- h o ( c h 2 ) 1 3 c h ( c o o h ) 2 1 4 6 蒜头果油法 、 ( c h 2 ) 。f o l d 图1 1 3 芥子酸法合成路线 f i g 1 - 1 3s y n t h e s i s 丘o m ( z ) 一1 3 - d o c o s e n o i ca c i d 以我国西南地区的一种油料植物蒜头果油，经皂化得到的二十四碳- 1 5 - 烯酸为原料，通过臭氧化一还原反应制得1 5 - 羟基十五烷酸，然后经缩聚、解聚即 得十五碳内酯4 3 1 。该方法工艺路线较短，收率最高可达3 6 ，但原料来源有限， 难以实现工业化。 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 c h 3 ( c h 2 ) 7 c h - c h ( c h 2 ) 1 3 c o o h 缩聚k 2 c 0 3 甘油 0 3 ，k b h 4 ，n a o h h o ( c h 2 ) 1 4 c o o h 八 ( c 户。 图卜1 4 蒜头果油法合成路线 f i g 1 1 4s y n t h e s i sf r o mm a l a n i ao l e i f e r ac h u ne tl e e 1 4 7 以十二碳二醇为原料制备 以十二碳二醇，丙烯酸甲酯为原料，十氢萘为溶剂，在过氧化叔丁醚催化下 制得11 - 羟基十一烃基一y - t i 勾酯，然后催化加氢得1 5 羟基十五烷酸，环化得十五 碳内酣4 4 1 。该方法工艺路线较短，但收率偏低( 2 5 ) ，目前仍停留于实验室研 究阶段。 h o ( c h 2 ) 1 2 0 h + h 2 c = c h c o o m e m e 3 c o o c m e 2 h o ( h 2 c h1 了 h i h o ( c h 2 ) 1 4 c o o h c c q h 2 c - o 一一【 p d、，”j 图l - 1 5以十二碳二醇为原料制各路线一 f i g 1 - 1 5s y n t h e s i sm e t h o d1f r o md o d e c a n e - l - 1 2 - d i o l 以十二碳二醇为原料，经溴化，酯化， 长，所用试剂价格偏高，收率较低( 2 8 ) c b r 4 h o ( c h 2 ) 1 2 0 h 。_ _ _ 。- b r ( c h 2 ) 1 2 0 h p h 3 p 碘化，还原成环 4 5 4 6 】。该方法路线较 ，难以实现工业化。 o c l 宣 嘧啶 刚z c ) 1 2 啦 詈( c 尸 八、 图l - 1 6 以十二碳二醇为原料制备路线二 f i g 1 - 16s y n t h e s i sm e t h o d2f r o md o d e c a n e - 1 12 一d i o l 1 2 - 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 1 4 8 过氧化物法 以环己酮为原料，在酸性条件下与过氧化氢反应制得1 ，卜二过氧化氢基二 环己基过氧化物，再与环戊酮反应，继而在癸烷中热分解得十五碳内酯和大环碳 氢化合物 4 7 - 4 8 】。该方法工艺路线短，原料易得，但工艺条件不成熟，收率低( 2 2 ) ， 难以实现工业化。 6 去 h 。 图1 1 7 过氧化物法 f i g 1 - 17s y n t h e s i sm e t h o du s i n gp e r o x i d e 1 4 9 以正己酸和己二醇为原料制备 以正己酸和己二醇为最初原料，合成化合物1 2 和1 3 ，然后酯化，成环，脱羧， 再脱去磺酰基，还原可得目标产物【4 9 】。该路线原料不易得，路线较长，且多处用 到价格偏高的重金属盐，成本太高，不适于工业化生产。 q 荀 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 1 ，c 2 h 5 ；2 ，b h 3 _ _ _ _ - - _ _ - _ - _ _ - _ - _ - _ _ _ - _ _ _ _ _ - 。- 2 h3 ，c s h s n + ，h c i c r 0 3 。 h o ( c h 2 ) 6 0 h - - - 1 二：t - - s o - - - h - - - ， 2 ，c s h s n ，t s c i 1 ，n a c h ( s 0 2 p h ) c 0 2 c h 3 ，n a l 2 h c l o a e 1 ，h 2 c 2 c h l i - - - - - - - - - - - - - - - 2 ，c s h s n ，a c 2 0 t h p o 吣 h j h o ( c h 2 ) 6 c h c 0 2 c h 3 i - - - - - - - - - - - s 0 2 p h n a ( h g ) ，n a 2 h p 0 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - t h f ，c 2 h 5 0 h ，- 2 0 0 c ( c h 3 ) 4 n o a c c h 3 + p h h m p a s 0 ，p h c h c 0 2 c h 3 0 a c 图1 一1 8以正己酸和己二醇为原料的制各路线 f i g 1 一i8s y n t h e s i sf r o ma d i p i ca c i da n dh e x a n e 一1 ，6 - d i o l 1 4 1 0 环十二酮法 b e c k e r 和o h l o f f f 5 0 1 以环十二酮为原料，经氧化，缩合，还原，水解，成环， 生成双环烯醚，用环已过氧化氢反应，制得环已酮环状过氧化物，再用亚硫酸， 亚硫酸氢钠处理，得到产品【5 1 - 5 3 。 1 4 天津大学硕士学位论文第一章文献综述 ( c = 嚣( c 匕c 擘n a o c 面h f f c h 3 0 h q ci 。c c o o 如e t 删 詈( c 佥：b ( n a h s 0 3 ，n a 2 s 0 3 图1 1 9 环十二酮法合成路线 f i g 1 - 19s y n t h e s i sf r o mc y c l o d o d e c a n o n e 后来z a k h a r k i n 【5 4 1 等将双环烯醚臭氧化开环得大环酮内酯，然后用锌、醋酸 还原羰基也得到目标产品【5 5 1 。该路线原料成本较低，收率较高( 5 0 ) ，但步骤 较长，所用试剂价格偏高。 ( c 0 3 ，、 一i l z f f c h 3 c o o h 图1 2 0 环十二酮的改进法合成路线 f i g 1 2 0 t h ei m p r o v e ds y n t h e s i sm e t h o df r o mc y c l o d o d e c a n o n e 1 4 1 1 以十二碳二酸为原料制备 以十二碳二酸为原料，经过酯化，酯缩合，水解脱羧，还原，环化，得到目 标产物【5 6 - 5 7 1 。该路线原料较易得，试剂主要是便宜的酸和碱，所用丁内酯和肼价 格较低，溶剂用量少，反应操作较简便，收率较高( 4 8 ) ，后处理较容易，易 于实现工业化。 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 h ( c h 2 0 h ) 2 c h o h - - - - - - - - - - - - - - - - - - - + k c 0 3 图1 2 l 由十二碳二酸制备路线 f i g 1 - 21s y n t h e s i sf r o md o d e c a n e d i o i ca c i d 1 5 课题的研究现状及研究方案 h 在我国，由于香料研究起步晚，加之中间走了许多弯路，所以技术平与发达 国家相比差距很大。当今世界，欧美日各发达国家已禁止使用硝基麝香，而我国 由于技术和发展水平的问题，目前仍主要依赖硝基麝香，为硝基麝香的生产大国。 多环麝香近年也被发现存在安全性问题，如何提高大环麝香的生产力成为科学家 们研究的重点。而环十五内酯作为一种重要的大环麝香，对于它的研究不仅仅可 以引发麝香，乃至香水界的革命，还可以改变我们国家香料产业结构，引导我国 香料产业向高科技，高技术含量，无毒的绿色产业方向迈进。近年来，我国香料 科技工作者进行了不懈的努力，取得了长足的进步，即便如此，目前国内仍没有 能力生产十五碳内酯，完全依赖进口，因而十五碳内酯的工业化研究有着非常重 要的经济及社会价值【5 9 1 。 十五碳内酯合成方法虽多，但大部分方法，由于受到原料或工艺条件限制， 许多方法原料价高，通常需在高温高压及强酸条件下进行，反应难度大，工艺路 线长，副反应多，收率不高，产物分离难，生产成本高，工业化生产难以产生经 济效益，所以仍停留在实验室合成阶段【5 引。到目前为止，已工业化的方法只有3 种，即以十一炔酸为原料合成路线一，以1 1 溴代十一烷酸为原料合成路线一， 以及以壬二酸单乙酯为原料的合成法。但是以十一炔酸为原料合成路线一原料不 易得，以11 溴代十一烷酸为原料合成路线一投资太大，根据实验室现有条件无 法进行以壬二酸单乙酯为原料的合成法。我们参考以上几条合成路线，考虑原料 天津大学硕士学位论文 第一章文献综述 价格与工艺条件，本论文采用以十二碳二酸为原料的合成路线并进行研究。 本论文的重点放在以下方面：( 1 ) 打通反应工艺。根据预定路线，合成目标 产物。( 2 ) 优化反应条件。通过改变反应方法，加料方式，反应物用量，反应时 间，反应温度，反应介质等，确定了最佳的反应条件，提高反应产率。( 3 ) 设计 工艺流程。根据各步副产物的分析，反应的后处理，原料的回收情况等，设计工 艺流程。 天津大学硕士学位论文第二章实验部分 2 1 实验药品 2 1 1 药品来源及规格 第二章实验部分 本实验所产用的主要原料及试剂如表2 - 1 所示。 表2 1 主要原料及试剂规格 t a b l e 2 1t h em a i nm a t e r i a l sa n dr e a g e n t s 1 8 - 天津大学硕士学位论文第二章实验部分 2 1 2 实验分析仪器 核磁共振仪：i n o v a 5 0 0m h z ；v a r i a n 公司、o x f o r d 公司生产； 熔点仪：s g wx 4 显微熔点仪；上海精密科学有限公司生产； 红外光谱仪： n i c o l e t3 8 0 红外光谱仪，t h e n n os c i e n t i f i c 公司生产； 质谱仪：l c qa d v a n t a g em a xs p e c t r o m e t e r 2 1 3 主要试剂的预处理 2 1 3 1 甲醇的处理 甲醇使用前用镁条回流，即l l 甲醇加入5 9 的镁条，加热至沸点，回流4 h 后蒸出甲醇，密封保存。 2 1 3 2 甲苯的处理 甲苯使用前用金属钠回流，体系加入二苯甲酮，在体系变成蓝色后，继续回 流2 h ，蒸出的甲苯密封保存。残余金属钠再用乙醇浸泡后再处理。 2 2 实验方法 2 2 1 十二碳二甲酯的合成 9 8 h 2 s 0 4 “1 矿 在2 5 0 m l 单e l 烧瓶中加入十二碳二酸2 6 9 ( 1 1 3 m m 0 1 ) 和无水甲醇1 8 0 m l ， 滴加2 m l 浓硫酸，加入时要注意搅拌避免局部过热氧化。搅拌下加热回流，反 应1 3 h 。经t l c 检测( 丙酮石油醚= 1 ：2 ，r r = 0 3 6 ) ，显示原料已经反应完全。 加水稀释，冷却，晶体析出，过滤，水洗滤饼至中性，滤饼干燥。得到白色固体 天津大学硕士学位论文第二章实验部分 2 8 1 9 ，产率9 6 8 ，m p ：3 0 3 1 ( 文献值【6 0 1 ：m p 3 0 3 1 。c ) 。表征数据i r ( c m 。1 ) ( 见附录三) ：1 7 4 3 3 3 ( c = o ) ；1 1 7 1 3 2 ( c o c ) 。1 h n m