心血管疾病患者的血糖控制问题.doc

心血管疾病患者的血糖控制问题潘长玉摘要：越来越多的心血管疾病患者被发现同时合并有高血糖，国内外研究表明，高血糖能够增加心血管疾病患者的心血管死亡风险，而血糖控制特别是血糖达标对降低这种风险具有显著意义，但血糖控制在心血管疾病合并糖尿病患者的治疗当中较单纯患糖尿病的患者更为复杂，不仅要衡量各种降糖药物对心血管疾病的利弊，还要重视药物联合应用中可能出现的问题。另外，降糖药物的心血管安全性需要引起格外的重视。Abstract: More and more patients of cardiovascular disease are diagnosed hyperglycemia. Study all over the world showed that hyperglycemia can increase the risk of cardiovascular deaths in patients of cardiovascular disease. Glycemic control can decrease the risk significantly. But the glycemic control in the management of patients of cardiovascular disease is more complex. Because not only the benefits and harm of anti-hyperglycemic drugs to cardiovascular disease should be considered, but also the safety of drug combinations should be pay more attention to. In addition, the safety on cardiovascular of the anti-hyperglycemic drugs should also be concerned.关键词：心血管疾病；糖尿病；血糖管理Keywords: Cardiovascular disease; Diabetes mellitus; Hyperglycemic control 心血管疾病和糖尿病都是临床常见的慢性病，目前越来越多的研究证明，高血糖与心血管疾病之间可能存在共同的发病基础，因此二者常合并存在，互为因果而使临床治疗的难度加大，使患者预后恶化。如何改善心血管疾病患者的血糖于是成了目前心内科医生所面临的一个急需解决的问题。一、高血糖在心血管患者普遍存在近年来，有不少关于心血管疾病患者高血糖的流行病学调查。2004年欧洲心脏调查1对欧洲25个国家、110个糖尿病中心、4961例冠心病患者进行了糖代谢情况调查,发现70%的冠心病患者存在血糖调节异常(包括糖尿病前期或糖尿病),其中仅1/3是已知的糖尿病患者,而另外2/3的隐匿性高血糖则是通过OGTT来发现的。研究同时分析了糖尿病与心血管病变的关系,发现在923例突发的急诊冠心病患者,若不进行OGTT检查,将有15%的糖尿病患者和45%的糖调节受损患作者单位：中国人民解放军301医院 100040者被漏诊。进一步随访研究显示,有糖代谢紊乱的心梗患者再发心肌梗死或死亡的风险比无糖代谢异常的心肌梗死患者显著增高。我国亦于2005年进行了中国心脏调查2，该调查以北京、上海等7大城市共52家三级甲等医院的3513名入院冠心病患者为研究对象，调查中国冠心病患者糖代谢异常的流行状况。结果显示，我国冠心病住院患者中糖尿病患病率为52.9%，糖调节受损患病率为24.0%，总的糖代谢异常患病率为76.9%。若不进行OGTT试验，仅依靠检测空腹血糖，将有87.4%糖调节异常患者和80.5%糖尿病患者被漏诊。可见，中国冠心病人群的高血糖比例较西方人更高，且中国冠心病人群负荷后高血糖的比例更高。 二、血糖达标是改善心血管疾病患者预后的重要因素从1965年Bedford研究和Tecumseh研究首次报告了血糖是心血管疾病的危险因素以来，许多人开始研究血糖与心血管疾病的关系。越来越多的循征医学提示高血糖作为一个主要的心血管疾病危险因素，大大增加了心血管事件的发生率。Coutinho等3对20项研究进行荟萃分析，对95783名非糖尿病个体平均随访12.4年，共发生3707次心血管事件，分析显示随空腹血糖、餐后1小时和2小时血糖值的增加，心血管事件的危险性随之增加。可以看出，即使血糖水平还没有达到糖尿病的诊断标准，其血糖水平也与心血管事件的危险呈相关性。Heinig等4研究发现，与无糖尿病的人群相比，糖尿病患者因心脏病死亡率增高3到5倍，而且高血压发生率和与高血压相关的心脏病发生率也显著增加。GAMI研究5对168名既往无糖尿病病史、入院时血糖低于11mmol/l患者进行OGTT测试并随访观察34个月，结果显示，糖耐量异常是心肌梗死后发生心血管事件的重要危险因素，其发生心衰、再发心肌梗死、卒中、死亡等事件的风险较糖耐量正常的人群显著增高。包括著名的DECODE研究在内，多项研究都发现，在空腹血糖和餐后血糖中，餐后血糖与心血管事件关系更为密切，心血管死亡与餐后血糖呈线性相关6。提示以往医患双方在治疗中仅重视空腹血糖，忽略餐后血糖的做法是错误的。因此心内科医生在面对糖尿病患者时也应关注更多餐后血糖。对于糖尿病患者而言，要防止和减缓并发症的发生，关键在于血糖达标，包括空腹血糖及餐后血糖。著名的DCCT（糖尿病控制与并发症研究）显示良好的血糖控制明显减少并发症，尤其是微血管并发症的发生危险7。而2005年公布的DCCT-EDIC研究结果证实，强化血糖控制对1型糖尿病患者的心血管事件风险有长期收益8。英国前瞻性糖尿病研究9(UKPDS)结果也显示,良好的血糖控制可以减少糖尿病并发症的发生。目前我国的血糖控制标准为糖化血红蛋白（HbA1C）6.5，空腹血糖和餐后2小时血糖分别6.5mmol/l和8mmol/l10。三、各种降糖药利弊分析由于糖尿病合并心血管疾病的人群庞大，同时高血糖对心血管疾病危害巨大，因此对于心内科医生而言，在治疗心血管疾病的同时，血糖控制是不容忽视的问题。应做到如何合理选择降糖药，在有效控制血糖的同时又能预防和改善心血管疾病，这才是理想的治疗方案。目前降糖药种类繁多，需耍正确认识各种降糖药的利弊，充分考虑其在心血管疾病患者的适用性。例如二甲双胍其降糖机制主要是通过降低糖异生，降低与空腹血糖升高相关的肝糖输出增加，同时轻度增加肌肉组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取。对无并发症及超重患者中较为适用。其副作用主要是胃肠道反应。尽管因二甲双胍较苯乙双胍发生，乳酸酸中毒明显减少，但乳酸酸中毒仍是双胍类需要关注最严重的不良反应。这种不良反应易发生在已有肾功能受损的患者。如糖尿病患者进行血管内含碘造影检查时，有可能出现碘造影剂肾病甚至急性肾功能不全13，由此造成双胍在体内积聚，诱导乳酸酸中毒发生。因此在血管造影前后48小时内暂停服用二甲双胍，之后再次评估肾功能，结果正常后才可继续服用。冠状动脉造影是心内科常见的检查手段，因此心内科应用二甲双胍时需要注意。另外，严重心肺疾患、酗酒等缺氧情况下也易引起体内无氧酵解增强，其产生的丙酮酸不易进入有氧的三酸羧绪环形成CO2和水排泄从而生成过多的乳酸，出现乳酸酸中毒，所以此时双胍类药物的应用也属禁忌。促泌剂包括磺脲类和格列奈类，其作用机制相似，都是与胰岛B细胞SUR-1亚单位相结合，关闭KATP通道，引起L型钙通道开放，从而引起Ca2+从细胞外进入细胞内，增加胰岛素颗粒的移位和胞溢。适用于较瘦的2型糖尿病患者，在血糖水平不是很高的情况下可以作为一线用药。促泌剂的主要副作用是低血糖反应，因此在老年患者及意识不清者应慎用。在肥胖患者一般不作为首选。胰岛素对于胰岛素分泌不足或者缺乏者非常有效，常用于口服降糖药控制不佳、合并终末期并发症或急性并发症以及手术的患者。目前胰岛素种类越来越多，包括人胰岛素及胰岛素类似物，从作用时间上还可以分为超短效、短效、中效、长效、超长效等。胰岛素最主要的副作用是低血糖，因此在调整胰岛素用量时应非常谨慎。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类，其主要的不良反应是水钠潴留，因此ESC/EASD指南11明确指出心衰和其他心血管疾病慎用，心功能NYHAIII、IV级心衰禁用。2007年5月新英格兰杂志发表的Nissen对42项随机临床对照研究进行荟萃分析的结果显示，罗格列酮增加心肌梗死43，心血管死亡风险63%12。虽然该荟萃分析提示罗格列酮组的心肌梗死危险显著升高,但由于实际发生心梗的病例数较低,其结果仍需进一步研究证实。在这之后，RECORD中期分析结果于2007年6月发表，结果表明罗格列酮确可增加充血性心力衰竭风险，但心肌梗死、心血管死亡和全因死亡的增加没有显著性差异。不过, RECORD研究的主要研究者Phillip Home医生承认,由于心血管事件的发生例数过低,也影响了研究的检验效能。因此,目前尚缺乏足够把握度对马来酸罗格列酮心脏安全性进行肯定性评价。糖苷酶抑制剂如阿卡波糖目前在我国临床应用相当广泛，其作用机制简单、明确，主要通过竞争抑制小肠上段绒上的糖苷酶，延缓寡聚糖在小肠的吸收，从而达到药物分餐的效果而降低餐后血糖。糖苷酶抑制剂的主要副作用是腹胀、排气增多等胃肠道不适。但多数患者在用药2周左右，待小肠中、下段的葡萄糖苷酶被分流到此的寡聚糖充分激活后，上述胃肠不适症状逐渐消失。或以低剂量开始用药，然后逐渐增加剂量也可显著降低胃肠不适的发生率。四、心血管疾病患者血糖控制应注意的几点问题对于心血管疾病患者降糖药的应用，有几点需特别注意：首先是治疗中出现的低血糖，一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处，原因是严重的低血糖可以直接诱发心脑血管事件。 已有研究发现低血糖是冠心病全因死亡率增加的重要危险因素之一14。一项关于急性冠脉综合征患者的调查也发现，住院治疗过程中出现的低血糖，与2年后的全因死亡风险增加独立相关15。因此平稳降糖、尽量避免低血糖的发生也是心内科使用降糖药的需求。目前学者们习惯将控制糖尿病药物分为降糖药和抗血糖药物，降糖药指容易引起低血糖的药物，包括胰岛素及胰岛素促泌剂。总之，低血糖是值得关注的不良反应。在2006年美国药师年会上，排名前10名的不良反应药物中，胰岛素排名第一，主要就是因为其使用过程中剂量不当引起的低血糖反应。对于心内科医生，在使用胰岛素及胰岛素促泌剂时，最好在内分泌科医生的协助下使用和调整其剂量。由于心内科尤其是合并有血糖异常的患者病情复杂，用药的种类和数量往往很多，各类药物联合应用，药物间的相互作用也成为另一安全隐患。例如非选择性受体受体阻断剂可抑制肾上腺素能受体介导的胰岛素释放，胰岛素抵抗增加，使血糖水平升高。磺脲类可与受体阻断剂竞争血浆蛋白受体，使降血糖作用增强，且引起的低血糖部分患者不易察觉。心内科合并血糖异常的患者往往因代谢问题而同时合并有血脂异常，许多调脂药可以和降糖药发生相互作用，如曲格列酮可减弱吉非贝齐对甘油三脂的降低作用16。另外，某些抗生素也可以和降糖药发生相互作用。如环丙沙星是细胞色素P450酶抑制剂，而第2代磺脲类降糖药中的格列苯脲也通过该酶在肝脏代谢，因此两者合用时可发生相互作用，致使血管浓度增加影响肝脏功能或者增加低血糖的发生几率。目前许多大型临床研究开始关注降糖药物自身的心血管收益。了解降糖药物是否存在心血管收益，并选择具有心血管收益的药物，就可以起到一举两得的作用。在一项跨国多中心随机双盲对照临床试验STOPNIDDM的研究1718的次要终点分析中有关餐后血糖和心血管事件风险部分的结果表明，服用糖苷酶抑制剂阿卡波糖3年，可降低IGT人群发生任一心血管事件的相对风险达49，降低高血压风险达34，降低心肌梗塞风险达91。MeRIA研究是对7项阿卡波糖干预心血管事件进行的荟萃分析。分析结果显示：针对2型糖尿病人群，服用阿卡波糖可降低心肌梗死相对风险68%，任一心血管事件风险41% 19。另外，PROactive研究20观察吡格列酮对2型糖尿病大血管并发症方面的效果进行了分析评价。在次要终点评价中，吡格列酮可降低全因死亡率，使非致死性心梗和卒中减少。UKPDS的一项亚组分析的结果也表明以二甲双胍治疗超重的2型糖尿病患者可以使心肌梗死发生的危险性降低39，使糖尿病相关死亡的危险性降低4221。总结起来，心内科选择降糖药，应阅读药物的适应征和禁忌症，在注意药物有效性的基础上，避免药物的心血管风险；关注药物间的相互作用；鼓励患者进行自我血糖监测，避免低血糖的发生。五、结语尽管心血管疾病诊疗复杂，但只要我们熟悉降糖药物的适应证、禁忌症和不良反应，注意安全用药，合理选择降糖药，“安心”降糖、心脏受益就有可能得以实现。参考文献1 Bartnik M, Ryden L, Ferrari R, et al. 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