（有机化学专业论文）具生物活性螺酯类化合物的合成与性质研究.pdf

摘要 2 1 世纪的农药必须具有高效、安全、经济、环境友好的特点。由 于杂环化合物具有广谱、高效等活性特点，近年来，它已成为农药创 制的主流，世界农药专利中，9 0 以上是关于杂环化合物。螺杂环化 合物是杂环化合物的一大重要分支，在当今农药和医药的研究与开发 中都占据着重要的地位。 本文综述了含螺环结构农药研究进展和螺环季酮酸类化合物在 农药上的最新研究与开发进展，以具生物活性的螺环季酮酸类化合物 为先导，采用“亚结构连接法 、“生物电子等排 等农药分子设计 技术设计并合成了共2 7 个新化合物。合成的目标化合物按结构可分 为以下两类： ( 1 ) 3 ( 2 甲基苯基) 2 氧代1 氧杂螺 4 ，5 】- 癸3 一烯4 醇衍生物1 3 个( i a 一- , i m ) ： ( 2 ) 3 ( 2 甲基苯基) 2 氧代1 氧杂螺 4 ，4 】一壬3 烯4 一醇衍生物i i1 4 个( 1 a - - i n ) ： i i o 对各类中间体和目标化合物的合成条件进行了较为详细的探讨， 对所有目标化合物进行了纯化并采用i r 、1 hn m r 、l c m s 等进行了 结构表征。 采用农药生物活性测定标准操作程序测试所合成化合物的生物 活性。化合物i 和化合物i i 都表现出不同程度的杀虫活性：在试验浓 度1 0 0 0m g l 下，化合物ia 、i d 、ie 、im 对粘虫的致死活性都 是1 0 0 ，高于螺螨酯致死活性，化合物if 的致死活性为9 5 ，和 螺螨酯致死活性相当；在试验浓度5 0 0m g l 下，化合物ib 、ig 、 il 对蚜虫的致死活性分别为9 7 5 、9 7 2 2 、9 8 9 9 ，比螺螨酯致 死活性稍高；在试验浓度5 0 0m g l 下，化合物id 、ig 、im 对红 蜘蛛的致死活性分别为9 7 0 6 、9 2 3 7 、9 7 1 6 ，比螺螨酯致死活性 高；总体来说，目标化合物i 的有比较高的杀虫活性。 化合物对粘虫、蚜虫和红蜘蛛表现出一定的杀虫活性，在试验 浓度1 0 0 0m g l 下，化合物i ia 、j 对粘虫的致死活性都是1 0 0 ， 比螺螨酯致死活性要高，化合物i ie 、l 的致死活性分别为9 5 、 9 5 4 5 ，和螺螨酯致死活性相当；在试验浓度5 0 0m g l 下，化合物 b 、e 、l 对蚜虫的致死活性为1 0 0 ，a 、c 、i 对蚜虫的 致死活性分别为9 8 5 7 、9 9 4 4 、9 7 4 6 ，比螺螨酯致死活性要高； 在试验浓度5 0 0m g l 下，化合物i id 、g 对红蜘蛛的致死活性分别 为8 9 0 2 、8 8 5 6 ，比螺螨酯致死活性稍高；总体来说，目标化合物 也有比较高的杀虫活性。 关键词：有机合成，生物活性，螺杂环 a b s t r a c t i nt h e21s tc e n t u r y , p e s t i c i d em u s th a v et h ec h a r a c t e r i s t i c so fh i g h e f f i c i e n c y , l o wt o x i c i t y ，e c o n o m ya n dg o o de n v i r o n m e n t a lp r o f i l e i n r e c e n ty e a r s ，h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sh a v eb e c o m et h em a i n s t r e a mi n n e w p e s t i c i d ed i s c o v e r y ，a n dm o r et h a n9 0 o fp a t e n t e dp e s t i c i d e si nt h e w o r l da r ea b o u th e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s ，b e c a u s eo ft h e i rb i o l o g i c a l a c t i v i t i e sf e a t u r e so fb r o a d s p e c t r u m a n d h i g he f f i c i e n c y s p i r o - h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sa r ei m p o r t a n tb r a n c ho fh e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s ，a n dp l a y a n i m p o r t a n t r o l eo n t o d a y s r e s e a r c ha n d d e v e l o p m e n to fp e s t i c i d e sa n dm e d i c i n e s t h er e c e n tr e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to f p e s t i c i d ec o n t a i n i n gas p i r o s t r u c t u r e ，s p i r o c y c l i ct e t r o n i ca c i d sw e r er e v i e w e di nt h i st h e s i s 2 7n o v e l s p i r o - h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sw e r ed e s i g n e da n dp r e p a r e db yu s i n g s p i r o c y c l i ct e t r o n i ca c i d sw i t hb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa sl e a dc o m p o u n d s b a s e do np e s t i c i d em o l e c u l a r d e s i g nt e c h n o l o g i e s ，s u c ha sc o n n e c t i o no f s u b - s t r u c t u r e sa n db i o i s o s t e r i s m s t h e s ec o m p o u n d sc a nb ed i v i d e di n t o t w os e r i e sa sf o l l o w i n g s ： ( i ) 2 - o x o 一3 一o t o l y l - 1 一o x a s p i r o 4 5 d e c 3 e n 一4 o ld e r i v a t i v e s ( ia im ) ( i i ) 2 - o x o 一3 - 0 一t o l y l 一1 一o x a s p i r o 4 4 n o n 3 e n 4 o ld e r i v a t i v e s ( i ia n ) 2 s y n t h e s i sm e t h o d sf o ri n t e r m e d i a t e sa n dt a r g e tc o m p o u n d sw e r e s t u d i e d ，a n dt h es t r u c t u r e so ft h ep r e p a r e dc o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db y i r ，1 hn m ra n dl c m s t h eb i o a s s a y so fp r e l i m i n a r yb i o l o g i ca c t i v i t yw e r ec a r r i e do u t a c c o r d i n gt ot h es t a n d a r do p e r a t i o np r o c e d u r eo fp e s t i c i d eb i o a s s a y t h e i i i r e s u l t ss h o w e dt h a tc o m p o u n d sia n dc o m p o u n d si ie x h i b i t e dd i f f e r e n t e x t e n to fi n s e c t i c i d a la c t i v i t y ，f o re x a m p l e ，a tt h ec o n c e n t r a t i o no f10 0 0 m g l ，a l lo fc o m p o u n d s ia ，id ，iea n dimp o s s e s s e d1 0 0 l e t h a l i t yr a t ea g a i n s to r i e n t a la r m y w o r m ，i t si n s e c t i c i d a la c t i v i t yi s h i g h e rt h a ns p i r o d i c l o f e n c o m p o u n dif e x h i b i t e d9 5 l e t h a l i t y r a t e ，t h i si se q u i v a la ss p i r o d i c l o f e n 、s a tt h ec o n c e n t r a t i o no f5 0 0m g l c o m p o u n d s ib ，iga n dils h o w e d9 7 5 ，9 7 2 2 a n d9 8 9 9 l e t h a l i t yr a t ea g a i n s ta p h i sf a b a e ，i t si n s e c t i c i d a la c t i v i t yi sal i t t l eh i g h e r t h a ns p i r o d i c l o f e n 、s c o m p o u n d sid ，ig ，a n dim e x h i b i t e d 9 7 0 6 ， 9 2 3 7 a n d9 7 16 l e t h a l i t yr a t ea g a i n s tt e t r a n y c h u su r 6 c a e i t s i n s e c t i c i d a l a c t i v i t yi ss l i g h t l yh i g h e rt h a ns p i r o d i c l o f e n 、s i ng e n e r a l ， c o m p o u n d s ih a v er e l a t i v e l yh i g hi n s e c t i c i d a la c t i v i t y c o m p o u n d si ia l s oe x h i b i t e dd i f f e r e n te x t e n to fi n s e c t i c i d a la c t i v i t y , f o re x a m p l e ，a tt h ec o n c e n t r a t i o no f10 0 0m g m ，b o t hi iaa n di ii e x h i b i t e d10 0 l e t h a l i t yr a t ea g a i n s to r i e n t a la r m y w o r m ，i t si n s e c t i c i d a l a c t i v i t y i s h i g h e rt h a ns p i r o d i c l o f e n c o m p o u n due ，i il p o s s e s s e d 9 5 ，9 5 4 5 l e t h a l i t yr a t e ，t h i si se q u i v a la ss p i r o d i c l o f e n s a tt h e c o n c e n t r a t i o no f5 0 0m g l ，c o m p o u n di ib ，i ie ，i il ，i ia ，i ica n di ii s h o w e d10 0 ，1o o ，1o o ，9 8 5 7 ，9 9 4 4 a n d 9 7 4 6 l e t h a l i t yr a t e a g a i n s t a p h i sf a b a e ，i t si n s e c t i c i d a la c t i v i t yi sal i t t l eh i g h e rt h a n s p i r o d i c l o f e n 、s c o m p o u n d si ida n di igs h o w e d8 9 0 2 a n d8 8 5 6 l e t h a l i t yr a t ea g a i n s tt e t r a n y c h u su r t i c a e i t si n s e c t i c i d a l a c t i v i t yi s s l i g h t l yh i g h e rt h a ns p i r o d i c l o f e n 、s i ng e n e r a l ，c o m p o u n d si ih a v ea l s o r e l a t i v e l yh i g hi n s e c t i c i d a la c t i v i t y k e yw o r d s ：o r g a n i cs y n t h e s i s ，b i o l o g i ca c t i v i t y , s p i r o h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s i v 湖南师范大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论 文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的 研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人 完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 骨釉心，矽矽p 年6 月7 日 湖南师范大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属湖南师范大学。 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版， 允许论文被查阅和借阅。本人授权湖南师范大学可以将本学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密囱。 ( 请在以上相应方框内打“ ”) 作者签名： 莉 】、黟 日期：沙d 年易月7 日 导师签名：戈扫砉 日期：加1 。年6 月7 日 具生物活性螺酯类化合物的合成与性质研究 第一章绪论 人口的不断增加和耕地面积的持续减少，使与农业产出之间的供 需矛盾日益激化，培育高产品种、改进相应的栽培管理措施以及采取 有效的化学防治手段成为解决这一矛盾的必然途径。化学农药作为农 药生产的重要投入物质，对农业发展和人类粮食供给做出了巨大贡 献。有资料表明，世界范围内农药所避免和挽回的农业病、虫、草害 损失占粮食产量的1 3 e 1 1 。在中国，以占有世界7 的耕地面积养活着 占世界2 2 的人口，其中农药的作用功不可没。中国是化学农药生产 和使用大国，中国现有耕地面积1 亿h m 2 ，播种面积1 6 亿h m 2 ，年 均化学防治面积高达4 5 亿亩次。作为最重要的病虫草害防治方法， 它每年可为中国农业生产挽回大约3 5 6 0 的损失。每年可减少直 接经济损失3 0 0 亿元人民币，保证了全国1 3 亿人口所需粮食和蔬菜 的丰收，农药在国民经济中发挥着巨大的作用【2 】。 据有关资料统计【3 1 ，世界谷物生产每年因病虫草害的损失达3 5 4 0 之多而受到理想防治和不进行防治相比较，产量相差5 0 ， 因此在耕地面积不可能增加的情况下，农药的使用仍是高效农业生产 中最基本的条件。 二十一世纪人类对环境保护意识逐渐增强，世界农药将向“环境 和谐农药( e n v i r o n m e n ta c c e p t a b l e p e s t i c i d e s ) ”、“生物合理农药 ( b i o r a t i o n a lp e s t i c i d e s ) 发展【4 】，同时由于使用农药不可避免产生的病 虫草“抗药性 问题，因此要求农药科研工作者研究出更多高效广谱、 低毒、低残留符合环境的农药，以适应现代农业可持续发展的要求。 1 1 农药的发展概况及趋势 早在十八世纪中期，硫酸铜就被用来防治谷物腥黑穗病，硫磺和 铜的悬浮液用于叶面杀菌剂。1 7 6 3 年法国，烟草和石灰粉有效地用 于防治蚜虫，其主要有效成分为尼古丁，这是世界上首次报道的杀虫 剂，今天它仍然是有效的药剂。1 8 8 2 年，m i l l a r d e t 意外地发现溅染 了石灰和硫酸铜混合液的葡萄植株不感染霜霉病，经过3 年试验，发 明了波尔多液( 硫酸铜：氧化钙：水- - 3 ：l ：1 0 0 ) ，这是大多数历史学 硕十学位论文 家公认的第一个农用杀菌剂。1 9 世纪末期，在使用波尔多液防治葡 萄霜霉病时，发现它能伤害一些十字花科杂草而不伤害禾谷类作物； 法国、德国、美国同时发现硫酸和硫酸铜等的除草作用，并用于小麦 地除草。1 9 3 1 年，杜邦公司合成了第一个有机杀菌剂福美双，但直 至4 0 年代才显出商业价值。世界上第一个有机杀虫剂一，6 二硝基邻 甲酚由拜耳公司开发，后来以a u t i o n n i n 商品名销售。1 9 4 2 年，t u k e y 和k i r b y 等成功地合成了苯氧乙酸类化合物_ ，4 d ，从此有机化合物 作为除草剂开始使用【5 】。 自2 0 世纪4 0 年代至今，世界农药获得了迅猛发展，农药的研究 开发与生产异常活跃，出现了一大批不同结构类型的新品种。到目前 为止，全球共开发过2 0 0 0 个以上的农药品种，作为商品流通的约6 0 0 个。2 0 0 6 年全球的农药总使用量约3 0 0 万吨，其中欧洲3 2 ，美国 1 7 ，加拿大7 ，其他发达国家1 7 ，亚洲发展中国家l o ，拉 美7 ，非洲3 。农药在确保农业稳产丰收，进行良好的植物保护， 在国民经济中有着重要的地位和作用。但是，随着有机合成农药的大 量使用，又带来残毒和对环境的污染，以及害虫对农药产生抗药性等 问题。为此，人们又着手研究新的高效、低毒、低残留、少污染甚 至不污染的化合物。因此，农药今后的发展方向就是致力于发展高效、 低残留的新品种，通过品种和质量的改进来提高药效和减少污染。从 总的发展趋势看，2 l 世纪的农药应具以下特尉6 1 ，即：( 1 ) 高选择性； ( 2 ) 高活性：超高效农药的发展将使农药使用量由每亩几百或几十克降 到1 0g 以下；( 3 ) 高安全性，即对非靶标生物高效活性的同时，对人 类和畜禽低毒；( 4 ) 环境相容性好，即对非靶标低毒，在土壤、水中易 降解，在生物体内低残留、轻度或无蓄积作用，对野生生物，水生生 物影响小。 2 1 世纪的农药工业呈现如下发展趋势： ( 1 ) 倡导绿色农药p 圳 发展农业化学科学与技术的初级目标是为了满足人口增长和社 会文明对农产品的需求它的高级目标是让人类与包括动物界、植物 界在内的大自然和谐发展与共存。绿色农药和绿色农药制剂就是用无 公害的原材料和不生成有害副产品的工艺制备生物效率高、药效稳 2 具生物活性螺酯类化合物的合成与性质研究 定、易于操作使用、对环境友好的农药产品。使用绿色农药不仅可以 保护作物的正常生长，保证农作物的稳产丰收，而且为农业乃至国民 经济的持续发展提供保障。绿色农药的特点是：( 1 ) 有很高的生物活 性即控制农业有害生物药效高，单位面积使用量小；( 2 ) 选择性高， 包括对农业有害生物的自然天敌和非靶标生物无毒或毒性极小；( 3 ) 对农作物无药害；( 4 ) 使用后在农作物体内外、农产品及在土壤、大 气、水体中无残留或即使有微量残留也可以在短期内降解，生成无毒 天然物质而完全融人大自然。因此，可以说绿色农药是未来农药发展 的必然趋势是农业持续发展的一项基本保证。 ( 2 ) 化学农药和生物农药优势互补【1 0 】 化学农药的长期使用带来了许多问题，如昆虫产生抗药性并导致 农药使用剂量的不断加大，在粮食、水果、蔬菜中产生残留，由于生 物富集作用而使以这些农作物为食物的野生和家养动物的残毒加大。 因此，一些国家很早就已经开始研制一系列选择性强、效率高、成本 低、不污染环境和对人畜无害的生物农药。而生物农药是利用生物及 其基因产生或表达的各种生物活性成分，制备出用于防治植物病虫 害、环卫昆虫、杂草、鼠害以及调节植物生长制剂的总称【l l 】，是利用 自然界有益的生物或其代谢产物制成杀虫、防病的生物制品，通过胃 毒、触杀等方式达到消灭病虫害的目的。与化学农药相比，生物农药 具有如下优势【1 2 】：选择性强、效率高、不易产生抗药性、生产原料广 泛等，所以目前生物农药的前景很看好，但由于生物农药研究成本高、 价格昂贵，对大多数农业有害生物的不能快速防治，使得其目前仅占 世界农药产量很小的一部分，只能与化学农药并用，做到优势互补， 这其中化学农药在很长一段时间内仍将是作物保护的主体。 ( 3 ) 基因工程在农药领域的作用得到推广 1 3 , 1 4 近2 0 年来，基因工程在农药领域的应用取得了突破性进展。如： 将苏云金杆菌的杀虫基因转移到农作物上，使农作物具有杀虫功能； 将某种土壤菌的抗除草剂基因转移到农作物上，使农作物对某些除草 剂有耐药性；将某种抗病毒的基因转移到农作物上，使农作物具有抗 病毒作用。这些成果，无疑对植物保护和农药的生产和应用产生长远 的影响。 3 硕士学位论文 ( 4 ) 手性农药的使用更加普遍，开发与应用倍加重视【l 5 】 在生物体内，核酸、蛋白质和糖类以及许多内源性物质包括载体 酶、受体等都具有手性，并可将这些手性传递给农药作用的生物环境。 因此，具有特定手性的农药能发挥更高的药效。在农药新品种的开发 过程中，手性农药的开发也越来越普遍。过去，只有价格比较昂贵的 农药( 如菊酯) ，人们才去拆分其不同的光学异构体，并把无效体转化 为有效体。进入2 0 世纪9 0 年代后，出于提高活性和保护环境的考虑， 国外一些行政管理部门只登记认可有效的单一活性异构体，不允许将 无效的异构体施放到环境中去污染环境，因而在农药工业的合成工艺 上大力开发具有生物活性异构体的合成技术成为一种趋势，目前已开 发了一批以单一光学活性异构体出现的除草剂、杀虫剂、杀菌剂和植 物生长调节剂【l6 】。 ( 5 ) 杂环及螺杂环化合物是新药发展的主流，在农药上应用更加 广泛 1 7 , 1 8 1 杂环化合物是包含一种或一种以上杂原子的环状化合物。杂环化 合物的数目和种类众多，几乎占全部有机化合物的三分之二，是有机 化合物的一个重要的组成部分。杂环化合物大都具有一定的生理活性 和药用价值，其药理作用与杂环的存在是分不开的。 新近开发的化学农药以杂环类化合物居多，在世界农药专利中， 大约有9 0 是杂环化合物，其中重要的原因是它对温血动物毒性低， 对鸟类、鱼类的毒性也很低，但却有很高的药效，特别是对蚜虫、飞 虱、粉虱、叶蝉、蓟马等这些个体小、繁殖力强，世代重叠严重，易 产生抗性的害虫有很好的效果，有的甚至是超高效农药，它的用量为 5 l o g h m 2 ，例如吡唑类、吡唑啉类中的吡虫啉杀虫剂、三唑啉酮类 的除草剂、取代丙烯羧酸酯( 酰胺) 类的杀菌剂，都是突出的代表， 它们有些是在环境中易于降解，并具有一定促进作物生长的作用【l 9 1 。 在新型超高效农药的开发过程中，最近出现的螺杂环化合物是一 颗新星，这类化合物中有一些生物活性极高的品种，已经受到高度重 视。目前这些化合物中已出现了商品化品种，如拜耳公司开发的螺杂 环杀虫杀螨剂螺螨酯、螺甲螨酯和螺虫乙酯，具有杀螨谱广，很好的 持效性，植物的相容性好，有很好的环境效益。由于杂环的引入将提 4 具生物活性螺酯类化合物的合成与性质研究 高化合物的生物活性和选择性，因此，杂环和螺杂环类化合物是2 1 世纪农药合成的主流。 1 2 含螺环结构农药研究进展 螺环化合物的两环平面相互垂直，对于螺杂环化合物可能还具 有螺共轭、螺超共轭或异头效应等一般有机化合物不具备的特殊性质。 在一定的条件下，由于手性轴的存在，能构成不对称分子或非对称分 子；手性螺环刚性强，不易消旋化螺旋状的手性分子比旋光度大，如 六螺苯的比旋光度为3 7 0 0 ，这是手性碳无法比拟的含杂原子的螺环 化合物作用机理独特，不易产生抗药性，己引起世人的关注【2 0 ，2 1 1 目前国内外使用的农药主要是非螺环农药，螺环农药仅有螺环 菌胺( s p i r o x a m i n e ，1 ) ，灰黄霉素( g r i s e f u l v i n ，2 ) ，l u b i m i n ( 3 ) 等少量 品种投入使用( s c h e m e1 ) 特别是由拜尔公司开发的螺环菌胺是一种 新型的内吸性叶面杀菌剂，在防治小麦白粉病有特效，作用快、作用 周期长，兼有保护和治疗作用，对环境无害，已经凸现螺环农药的特 殊效果。 * 厂n 一- - h 3 c o h o s p i r o x a m i n e g r i s e f u l v i nl u b i m i n 1 23 s c h e m e z 1 2 1 具有杀虫杀菌生物活性的螺环化合物 1 9 8 4 年a r i a s i d o r f 等 2 3 】合成了带有环丙烷结构的3 3 、二甲 基- 2 - 0 【一氰基( 3 一苯氧基苄氧羰基) - 螺 茚1 ，1 、环丙烷】( 4 ，s c h e m e2 ) ， 发现该类化合物具有较好的杀虫活性和除螨作用，且对哺乳动物具 有低毒性，特别适用于家庭宠物猫、狗除螨去虱 c h 3g 心善 s c h e m e2 5 4 硕十学位论文 1 9 8 6 年，b a b l e r 2 4 1 合成了带有三元环的螺环化合物5 ( s c h e m e3 ) ， 发现它有高效的杀虫活性其合成路线如e q ( 1 ) h 3 c 一卜 寸 h n g 、c c o h 2 2 c h 3 e q 1 1 9 9 9 年s c h a p e r 等【2 5 1 公布了一系列含有螺环结构的杀虫和杀 菌功效的化合物该系列化合物的具体结构代表是6 - 一9 ( s c h e m e4 ) 实验表明该类化合物具有较强的杀真菌功效，在环境中分解速 率快，对环境影响小 2 0 0 0 年f i s c h e r 等【2 6 】合成了一系列具有杀虫药效的烯酮类螺环 化合物，其代表物为1o 1 2 ( s c h e m e15 ) 烯酮类螺环化合物适合杀灭节肢动物和线虫，特别是森林、农 业、存储材料和卫生用品中遇到的昆虫和多足虫，如多足纲目、多足 亚纲目、综合纲目、樱尾目、直翅目( 蝗虫、蝼蛄) 代表物1 4 的合成 ( s c h e m e6 ) 帮o x 南一麓h n - - “瓯0 h o - c h 3 h 。c 。n = ，：三! 多忑h 3 o - c h 3 邺洲敬c h 3 s c h e m e5 6 o - c h 3 邺洲龟梃心 具生物活性螺酯类化合物的合成与性质研究 妞c 移吣坚。爹眺等邺o 、 1 2 2 具有除草活性的螺环化合物 1 9 8 7 年l i 印a 等 2 7 1 合成了螺环除草剂，典型化合物9 一羟基一2 一氧杂 螺 4 5 8 癸烯1 ，7 一二酮( 1 6 ) 制备方法如e q 2 h 3 c h 3 c 0 15 h o o h 2 + c h 2 c i c h 2 c l 兰_ t h f ，n h 3 ( i ) o h e q 2 f i s c h e r 等【2 8 1 合成了顺式烷氧基取代的螺环l h 吡啶烷2 ，4 一二酮 衍生物17 ( s c h e m e7 ) ，该类化合物具有很好的杀螨和除草活性 a o 1 7 s c h e m e 7 式中：x 代表烷基，卤素，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基；y 代表氢，烷基， 烷氧基，卤素，卤代烷基或卤代烷氧基；a 代表c l c 6 一烷基；g 代表氢或者代表下 列基团： oo 八r ，少m - r 2 m 代表氧或者硫；r 1 代表各自任选卤素取代的c 1 一c 2 0 一烷基、c 2 c 2 0 一 烯基、c 1 一c 8 烷氧基、c 1 一c 8 烷硫基或c 1 c 6 。烷氧基；r 2 代表各自任选卤素 取代的c 1 、 c 2 0 烷基、c 2 一- c 2 0 烯基、c 1 一c 8 一烷氧基等 目前含有螺环结构的农药较少，从上面的综述中可以看出，大多 7 硕士学位论文 数螺杂环化合物是含有氧、硫、氮原子的内酰胺类、内酯类、缩醛酮 类和烯酮类化合物 2 9 - 3 4 】但是由于螺环化合物独特的结构和性质，已 引起国内外学者的高度关注一些国外公司已进行了大量螺环化合 物的合成，从中筛选出一些有生物活性的化合物，并申请了各国专利 相信随着研究的深入，会有更多的螺环结构的农药问世。 1 3 螺环季酮酸类化合物研究进展 螺环季酮酸类杀虫杀螨剂是拜耳公司在筛选除草剂的基础上发 现的一类新型杀虫杀螨剂3 5 】。目前有3 个品种螺螨酯( s p i r o d i c l o f e n ) 、 螺甲螨酯( s p i r o m e s i f e n ) 矛h 螺虫乙酯( s p i r o t e t r a m a t ) ，均具有很好的杀虫 和杀螨活性，使用剂量为5 0 2 0 0ga i h m 2 。螺虫乙酯是拜耳公司继 螺螨酯和螺虫酯后研制的的第三个季酮酸类杀虫剂，它主要用于防治 吸吮性害虫，为类脂生物合成抑制剂，目前正在开发中【3 7 1 。 1 3 1 螺环季酮酸类农药品种的创制经纬【3 8 】 拜耳公司的科研人员以除草抗生素t h i o l a c t o m y c i n ( 1 1 ，脂肪酸合 成抑制剂) 为先导化合物，合成了化合物1 2 ，该化合物对阔叶杂草具 有较好防除效果，为了发现活性更高的除草剂，将n 芳基中氮用碳 原子替换，得到的衍生物1 3 对阔叶杂草以外的其他杂草表现了很好 的防除效果，其作用机理与化合物1 2 不同。更令人兴奋的是化合物 1 3 a 对二斑叶螨具有较好的防治效果，为了提高其杀螨活性，对芳基 做了大量的修饰，最后发现三甲基取代的苯基( 化合物l 一4 和1 - 4 a ) 对 二斑叶螨具有很好的防治效果，但是对苹果红蜘蛛的活性并不令人满 意。为了进一步提高对苹果红蜘蛛的生物活性，对化合物1 - 4 的左半 部分进行了大量的合成筛选，发现吡咯环上二甲基取代的化合物1 5 对前面所提的螨虫具有很好的防除效果，但同时也引起了对作物的病 害。为了保持其活性及提高对作物的安全性，在保持其它结构不变的 基础上对吡咯环进行修饰，将氧原子引入替换氮原子( 使内酰胺结构 变为内酯结构) 得到的季酮酸类化合物1 - 6 ，表现出很好的杀螨活性， 明显提高了对作物的安全性，但是对核果如桃、李、杏和葡萄等作物 仍具有较严重的药害。鉴于此，创制人员又保持左半部分结构不变的 8 具生物活性螺酯类化合物的合成与性质研究 基础上，重新回到对芳环的修饰，并发现了化合物1 7 不仅对二斑叶 螨、苹果红蜘蛛具有很好防效，同时也提高了对作物的安全性。随后 对化合物1 7 进行了大量的酰基化反应以期发现更好的化合物，最终 开发了螺螨酯。在螺螨酯的筛选中，曾发现部分化合物对粉虱具有较 好防除效果，创制人员在此基础上又开发了一个杀虫剂品种螺甲螨 酯。近期拜耳公司在化合物1 5 及前期开发的两个品种的基础上，引 入立体结构，又发现了一个新杀虫剂品种螺虫乙酯，目前正在开发中。 懈0 奄x 0c n 日暖o 令r 瞥q o 令r m e fc l 衫 m e 0 r 中 苫e 擀 0m e o 。- 螺螨酯螺甲螨醇 螺虫乙酯 s p i r o d i c l o f e ns p i r o m e s i f e n s p i r o t e t r a m a t 1 3 2 螺环季酮酸类杀虫杀螨剂的作用机理和特点 当前处于主导地位杀虫杀螨剂的作用机理不外乎为抑制乙酰胆 碱酯酶、破坏神经传递、干扰电子传递以及阻碍几丁质生化合成等机 理。近年来通过传统筛选方法开发了不少作用方式新颖或未知的杀虫 杀螨剂，其作用方式主要是抑制线粒体呼吸作用，或者抑制害虫生长 发育的各个阶段。这些杀虫杀螨剂的特性优于以往使用过的杀虫杀螨 剂。螺环季酮酸类杀虫杀螨剂就是以上新颖杀虫杀螨剂中的一种，属 于生长发育抑制剂【3 9 1 。 其作用机理是影响粉虱和螨虫的发育，干扰其脂质体的生物合 成，尤其对幼虫阶段有较好的活性，同时还可以产生卵巢管闭合作用， 9 硕十学何论文 降低螨虫和粉虱成虫的繁殖能力，大大减少产卵数量。同时能有效的 防治对吡丙醚产生抗性的粉虱，与灭虫威复配能有效的防治具有抗性 的粉虱。与有机磷酸酯类( o r g a n o p h o s p h a t e s ) 、氨基甲酸酯类 ( c a r b a m a t e s ) 、硫丹( e n d o s u l f a n ) 、除虫菊酯类( p y r e t h r o i d s ) 等杀虫剂无 交互抗性，与常用的杀螨剂如哒螨酮( p y r i d a b e n ) 、唑螨酯 ( f e n p y r o x i m a t e ) 、阿维菌素( a b a m e c t i n ) 、噻螨酮( h e x y t h i a z o x ) 、四螨嗪 ( c l o f e n t e z i n e ) 、三氯杀螨醇( d i c o f 0 1 ) 、有机磷酸酯类( o r g a n o p h o s p h a t e s ) 等杀螨剂没有交互抗性。通过室内和田间试验证明对有益生物是安全 的，并且适合害虫综合防治，残效优异，植物相容性好，对环境安全。 1 3 3 螺环季酮酸类杀虫杀螨剂品种简介【4 0 】 螺螨酯( s p i r o d i c l o f e n ) 是拜耳公司开发的第一个螺环季酮酸酯类 杀虫杀螨剂，具有环状酮烯结构的氧代丁内酯类化合物，是一种四 酮酸衍生物，化学名为3 ( 2 ，4 二氯苯基) 2 氧1 氧螺 4 ，5 癸3 烯4 基2 ，2 二甲基丁酸酯【4 1 1 。具有广泛的杀螨活性、持效性和新颖的作用 模式。它能够抑制螨类的油脂的生物合成并且对梨寄生虫( p s y l l ap y r i ) 和介壳虫( l e p i d o s a p h i su l m i ) 具有杀虫活性。2 0 0 2 年商品化，在日本， 这种有效成分以d a n i e m o n ( 3 0g l ) 商品名称出售，用于控制柑橘类植 物中主要的蜘蛛螨类害虫，在荷兰，这种有效成分以e n v i d o r ( 2 4 0g l ) 商品名称出售，用于仁果和核果、柑橘类植物和葡萄藤。2 0 0 6 年在 巴西和墨西哥登记，用于防治蔬菜、棉花和果树的害虫和害螨。2 0 0 5 年杭州拜耳科学技术公司将2 4 螨危悬浮剂引入中国市场【4 2 1 ，其应用 范围正在进一步扩大。 螺甲螨酯( s p i r o m e s i f e n ) 是拜耳开发的第二个螺环季酮酸类杀虫 杀螨剂【4 3 1 ，以商品名o b e r o n 出售，主要用于棉花、蔬菜和观赏植物 防治粉虱和叶螨，使用剂量为1 0 0 1 5 0ga i h m 2 ，剂型主要为2 4 0g l 悬浮剂。首次在印度尼西亚和英国获准上市，印度尼西亚防治茶叶和 苹果短须螨属和红蜘蛛，英国已按照e u 农药登记法令( 9 1 4 1 4 ) t 临时 批准用于温室西红柿。目前螺甲螨酯正在世界各地开发，目前已经在 欧洲、北美、拉美和亚太地区登记；在美国准备登记的作物如棉花、 葫芦、玉米、胡椒、西红柿、草莓、甘蓝和其它蔬菜等。 螺虫乙酯( s p i r o t e t r a m a t ) 是拜耳公司继螺螨酯和螺甲螨酯后引入 1 0 具生物活性螺酯类化合物的合成与性质研究 立体结构而开发的第三个季酮酸类杀虫剂，将于2 0 0 8 2 0 0 9 年以商品 名m o v e n t o 上市】。新杀虫剂螺虫乙酯具有独特的作用特征，是迄今 唯一具有双向内吸传导性能的现代杀虫剂。该化合物可以在整个植物 体内向上向下移动，抵达叶面和树皮，从而防治如生菜和白菜内叶上， 及果树皮上的害虫。这种独特的内吸性能可以保护新生茎、叶和根部， 防止害虫的卵和幼虫生长。其另一个特点是持效期长，可提供长达8 周的有效防治。螺虫乙酯高效广谱，可有效防治各种刺吸式口器害虫， 如蚜虫、蓟马、木虱、粉蚧、粉虱和介壳虫等。可应用的主要作物包 括，棉花、大豆、柑橘、热带果树、坚果、葡萄、啤酒花、土豆和蔬 菜等。 1 4 课题的目的、意义和主要研究内容 1 4 1 课题的目的和意义 目前世界农药研究开发的主要特点是：一方面强调高活性，即控 制农业有害生物药效高，单位面积使用量少；另一方面更注重安全性， 即选择性高，对农业有害生物的自然天敌和非靶标生物无毒或毒性极 小，使用后在农作物体内外、农产品以及土壤、大气、水体无残留或 即使有微量残留也可在短期内降解，生成无害的无毒天然物质，以确 保非靶标生物、人类的安全。螺酯类化合物有作用机理独特、活性高、 用量少、毒性低的特性，在发展高效、低毒、环境相容的农药方面有 更为广阔的发展前景。 本论文旨在采用活性亚结构拼接、生物等排体等农药分子设计方 法设计一系列螺酯类化合物；利用红外光谱、核磁共振、质谱等现代 分析手段表征新化合物的结构；采用农药生物活性测定标准操作程序 测试新化合物的生物活性，以期发现高活性的化合物以便进行进一步 的开发研究；通过新化合物结构与活性之间的定性构效关系研究，总 结出一定的规律指导以后的新农药创制研究工作，这些对新农药的创 制是十分有意义的。 1 4 2 课题的主要研究内容 1 4 2 1 新型螺酯类化合物的设计 硕+ 学位论文 以螺螨酯活性化合物为先导，设计了3 ( 2 - 甲基苯基) 一2 一氧代- 1 - 氧 杂螺 4 ，5 - 癸3 烯4 醇衍生物i 以及3 - ( 2 一甲基苯基) 一2 - 氧代一1 - 氧杂螺 4 ，4 - 壬3 一烯一4 - 醇衍生物i i ： o 1 4 2 2 研究制备目标化合物的合成方法，并表征新化合物的结构 根据所设计新化合物的结构特征j 参照类似化合物已有文献报道 的合成路线，并在文献报道的基础上，从反应机理出发，研究各种因 素对化学反应的影响，优化反应条件。通过1 hn m r 、l c m s g c m s 、 i r 等手段对化合物的结构进行表征。 1 4 2 3 测试所合成新化合物的生物活性 采用国家南方农药创制中心湖南基地( 国家农药创制工程技术研 究中心) 建立的农药生物活性测定标准操作程序测试新化合物的除 草、杀菌和杀虫活性。 1 4 2 4 分析所合成化合物的结构和杀菌活性之间的定性关系 根据所合成新化合物的结构和测试的生物活性，总结归纳化合物 结构变化对化合物生物活性影响的定性规律。 1 2 具生物活性螺酯类化合物的合成与性质研究 第二章3 ( 2 甲基苯基) 2 氧代1 氧杂螺 4 ，5 - 癸3 烯4 醇 衍生物的合成及生物活性 在农药的发展中，杂环化合物已是农药创制的主流，杂环化合物 的结构千变万化，开发潜力巨大。近年来，世界农药专利中，9 0 以 上是杂环化合物，其重要的原因是杂环化合物农药具有“高效、低毒、 安全 的特点 4 5 1 。在新型超高效农药的开发过程中，最近出现的螺杂 环化合物是一颗新星，这类化合物中有一些生物活性极高的品种，已 经商品化了。 螺螨酯( s p i r o d i c l o f e n ) 和螺甲螨酯( s p i r o m e s i f e n ) 是拜耳公司在筛 选除草剂的基础上发现并开发的螺环季酮酸类杀虫杀螨剂，其结构新 颖，作用机理独特，对有益生物安全，适合害虫害螨的综合防治，残 效优异，植物相容性好，对环境安全。 为了寻找符合2 1 世纪农业要求的新型农药，即环境相容性好、 药效高、选择性好、毒性低的新农药，本文将螺螨酯和螺甲螨酯结构 中的螺环季酮酸活性结构予以保留，通过结构改造，设计并合成1 3 个未见文献报道的3 ( 2 甲基苯基) 2 氧代1