（应用化学专业论文）4甲氧基13苯二磺酰胺类衍生物的设计、合成与活性研究合成.pdf

摘要 本文简述了抗血小板聚集药物研究的意义，讨论了相关药物的构效关系，报道了十 四个目标化合物的设计、合成和体外抗血小板聚集活性的初步研究。 为寻找高效、低毒和对多种诱导剂均有抑制作用的光谱抗血小板聚集抑制剂，在文 献报道和以前工作基础上，选择具有t x a 2 合成酶抑制剂和t x a 2 p g h 2 受体拮抗双重 作用的吡考他胺( p i c o t a m i d e ) 为先导化合物，在实验室已经建立的计算机辅助设计模型基 础上，运用药物化学的电子等排和拼合原理，进行了目标化合物p n 2 0 1 p n 2 1 4 的设计 与合成。所制得的目标化合物属芳磺酰胺衍生物，均未见文献报道；结构已经由瓜和 1 h - n m r 光谱确证。采用b o r n 比浊法，对制得的目标化合物经行了体外抗血小板聚集 活性初筛。结果表明，其中十个化合物的抗血小板聚集活性，明显高于阳性对照药吡考 他胺；另四个化合物的抗血小板聚集活性与吡考他胺略低。根据药理实验结果，对目标 化合物的构效关系经行了初步总结。 此外，通过正交试验设计法，对目标化合物的核心中间体4 甲氧基1 ，3 苯二磺酰氯 的合成工艺进行了优化，确定了最佳反应条件，为目标化合物的合成提供了便利。 关键词：4 甲氧基- 1 ，3 苯二磺酰胺抗血小板聚集药物吡考他胺构效关系 正交试验设计 a b s t r a c t 1 1 1 es i g n i f i c a n c eo fs t u d y i n gt h ep l a t e l e ta g g r e g a t i o ni n h i b i t o rw a sd e s c r i b e di nt h i s t h e s i s a n dt h es t r u c t u r ea c t i v i t yr e l a t i o n s h i po fa n t i p l a t e l e ta g g r e g a t i o nd r u g s a sd i s c u s s e d t h e d e s i g n ，s y n t h e s i sa n da n t i - p l a t e l e ta g g r e g a t i o na c t i v i t yo ff o u r t e e nt a r g e tc o m p o u n d s 蛔v e b e e nr e p o r t e d a c c o r d i n gt oc o r r e s p o n d i n gl i t e r a t u r e a n dt h e p r e v i o u sw o r k so fo u rl a b o r a t o r y , p i c o t a m i d ew a sc h o s e na sal e a d i n gc o m p o u n d ，w h i c hc a ns i m u l t a n e o u s l yi n h i b i tt x a 2 s y n t h e t a s e a n da n t a g o n i s et x a 2 p g h 2 b a s e d0 1 1t h er e s u l to fc o m f a ，f o u r t e e n a r y l s u l f o n a m i d ed e r i v a t i v e sw e r ed e s i g n e db yb i o i s o s t e r i s ma n dc o m b i n a t i o np r i n c i p l e a l l t h ec o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e da n di d e n t i f i e db yi ra n d1 h - n m r t h e ya l lh a dn o ty e tb e e n r e p o r t e d t h r o u g hb o r nt u r b i d i t ym e t h o d ，t h ea n t i - p l a t e l e ta g g r e g a t i o na c t i v i t yw a st e s t e d a m o n g t h e s ec o m p o u n d s ，t e nh a dh i g h e ra c t i v i t yt h a np i c o t a m i d ea n df o u rh a de q u i v a l e n to r l o w e ra c t i v i t y a c c o r d i n gt op h a r m a c o l o g yr e s u l t s ，t h es t r u c t u r ea c t i v i t yr e l a t i o n s h i po ft a r g e t c o m p o u n d sw a ss u m m a r i z e d i na d d i t i o n , t h r o u g ho r t h o g o n a le x p e r i m e n t a t i o nd e s i g nm e t h o d ，t h ep r o c e s so f 4 - m e t h o x y b e n z e n e - 1 ，3 d i s u l f o n y ld i c h l o r i d e ，c o r ei n t e r m e d i a t eo ft a r g e tc o m p o u n d s ，w a s i m p r o v e d ，w h i c hh a sp r o v i d e da d v a n t a g ef o rt h es y n t h e s i so ft a r g e tc o m p o u n d s k e yw o r d s ：4 - m e t h o x y b e n z e n e - 1 ，3 一d i s u l f o n a m i d e ；a n t i - p l a t e l e ta g g r e g a t i o nd r u g s ； p i c o t a m i d e ；s t r u c t u r ea c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ；o r t h o g o n a le x p e r i m e n t a t i o nd e s i g n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取 得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得 墨盗堡墨太鲎 或 其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研 究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 司鑫 签字日期：沙彩年硐i s - 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 叁盗堡墨盘堂有关保留、使用学位论文 的规定。特授权墨盗墨墨太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编， 以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复本和电子 文件。 由于部分资料需要保密，解密后适用本授权说明 学位论文作者签名：确鑫导师签名： 引兔奎 签字日期：砂磐年f z 月修日签字日期：盼年2 月f s 日 第一章综述 1 1 抗血小板药物研究的意义 第一章综述弟一早琢尬 随着人类平均寿命的延长，生活环境和膳食习惯的变化，心脑血管病的发病和死亡 率正逐年增高。据世界卫生组织( w h o ) 统计，全球每年平均有1 7 0 0 万人被心脑血管病夺 走生命，占了世界总死亡人数的3 0 。 血栓性疾病是一种血管内腔狭窄与闭塞引发的常见心脑血管病。通常表现为心肌梗 死、脑卒中以及周围血管病变。心脑血管病的治疗首先考虑的是溶栓治疗。然而，在实 际工作中，由于狭窄的时间窗和其他条件的限制，能够静脉溶栓的病人很少。而在溶栓 治疗之外，抗血小板治疗起到了非常重要的作用。随着医学诊治水平的进步以及许多新 药的临床使用，人们对心脑血管病的认知有所提高。心脑血管病以预防为主的观点得到 了广泛的认同，从而使心肌梗塞、脑中风的预防工作取得很大进展。由于患病后能得到 及时诊治，也使这一疾病的存活率超过8 5 ，但脑血栓后遗症导致的重度残疾率仍达到 4 0 ，严重地影响了人类的生存质量【2 】。 我国是脑卒中高发病率国家，我国人群的心血管病患病率、发病率及其危险因素水 平呈不断上升的趋势，心血管病的死亡人数在人口总死亡人数中约占4 0 ，每年全国死 于此病者达2 0 0 万人。每年由高血压引致的脑血栓( 主要是缺血性中风) 患者多达1 2 0 万人， 存活者中有7 5 的患者因病致残，4 0 以上为重度致残【3 】。随着我国入口老龄化趋势的 加快，老年心血管病日益突出，并成为致残致死的首位原因【4 j 。 据测算【5 】，我国抗血栓药物的医院年市场规模已经在2 0 亿元以上，年销售增长幅度 在2 0 左右。在国内市场中，抗血小板凝集类药物已经占据抗血栓药物市场首位。从相 关分析可以看出，抗血小板凝聚类药物的增长情况良好，近年来的增长率为3 0 - - - 6 5 。 此外，随着医学界对血栓类疾病一二级预防的重视程度不断提高，未来几十年是防 治血栓疾病，减少心血管死亡的关键时期。世界卫生组织( w h o ) 曾指出【铺j ，心脑血管 病的预防应实行所有人群和高危人群相结合的策略，采取简单有效的预防方法，就可以 控制5 0 的致死或致残率。因此，国内制药企业和研发机构一方面要从现有的市场中寻 找机会，及时跟上外资品牌的前进步伐；另一方面要从科研的高度前瞻性地开发更多服 用方便、疗效确切的预防药物。 1 2 血栓病理论及研究新进展 1 2 1 血栓病定义 由血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，临床上称血栓性疾病。在活体 第一章综述 的心脏和血管内血液成分形成固体质块的过程称为血栓形成。所形成的固体质块称为血 栓，血栓是在血液流动状态下形成的。血栓栓塞为血栓由形成部位脱落，在随血流流动 过程中部分或全部堵塞血管，引起相应血管或系统缺血、缺氧、坏死、淤血及水肿的病 理现象。血栓性疾病可分为动脉血栓、静脉血栓和毛细血管血栓【9 1 。 1 2 2 临床常见的血栓病 急性冠脉综合征、急性缺血性脑血管病、糖尿病患者的血栓形成、血栓闭塞性脉管 炎、急性肿瘤引起的血栓，大面积烧伤引起的血栓病等【1 0 , 11 】。 1 2 3 血栓形成的危险因子 血栓形成是一类多因素疾病，至今已提到的危险因素约3 0 0 余个。动脉血栓形成的 病因，如动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、血小板增多症、红细胞增多症、高粘滞综合 症、避孕药、吸烟等；静脉血栓的病因如：手术、外伤、肿瘤、败血症、充血性心力衰 竭、肾病综合征、静脉曲张等【l 到。凡能使血小板粘附、聚集性增高、纤溶活性减弱、血 粘度增高的因素，都成为血栓形成的因素。近年来有关高同型半胱氨酸、抗磷脂抗体综 合征、c 反应蛋白。肿瘤引起的血栓作为血栓病危险因素也受到重视。 1 2 4 血栓病的病理 1 血栓组成成分：( 1 ) j i l d 板血栓，( 2 ) 红细胞血栓，( 3 ) 纤维蛋白血栓，( 4 ) 混合血栓 四种。 2 血栓组成形式：( 1 ) 白色血栓，( 2 ) 红色血栓，( 3 ) 混合血栓，( 4 ) 透明血栓。 1 2 5 血栓病的相关机制及新进展 v i r c h o w 提出的血栓形成3 个基本要素，即血流缓慢、血管壁的改变和血液成分变 化仍是目前公认的血栓形成的基本原因。以下为血栓形成的原因。 1 血管壁的改变：动脉粥样硬化造成血管壁增厚、管腔狭窄是血栓形成的重要因素。 血管壁损伤造成脱落和胶原的暴露是血小板粘集的基础，在这个基础上发展成经典的血 栓，血管内皮细胞损伤导致血管内皮细胞活化，引起血管内皮细胞蛋白表达改变发展为 局部血栓。血管内皮损伤有利于血栓形成机制：( 1 ) 促进血小板粘附与聚集；( 2 ) 血管收 缩与痉挛；( 3 ) 纤溶活性降低；( 4 ) 促凝活性增高；( 5 ) 抗凝作用减弱。 2 血液流动的变化【l3 】：主要是涡流形成，血液流动速度与方向的变化，使血小板 析出、粘附及聚集。这种血小板的聚集，粘附发生变态，即可造成血栓。 3 血液性质的改变：以血液性质改变为主要基础造成的血栓一般是弥漫性的，经典 的例子是弥漫性血管内凝固。 4 血栓：是由纤维蛋白网与血细胞组成，凝血过程的激活在血栓形成中具有重要作 用。凝血系统包括凝血和抗凝血两方面，维持血液在血管内呈流动状态，一旦这种平衡 破坏，就会引起血栓形成或出血。 2 第一章综述 5 纤溶蛋白溶解系统：使体内所产生的局部或一过性的纤维蛋白凝块得到溶解，从 而防止血栓形成。纤溶系统活性降低则导致血栓形成【l 4 1 。 6 高脂血症：可从两大方面导致或加剧血栓性疾病，一是造成血管壁的病变；二是 对凝血机制的影响，主要是使血小板功能亢进和纤维蛋白溶解系统活性降低。 7 脂蛋白：与动脉粥样硬化和血栓形成有密切关系，它一方面通过影响胆固醇代谢， 促使脂质沉积于动脉内膜，另一方面通过多种机制干扰纤溶作用，使凝血与纤溶的平衡 受到破坏，促使血栓形成5 1 。 8 癌细胞：可产生激活凝血系统的物质，而导致血液高凝状态，导致血栓形成。 9 趋化因子：近年来许多学者已注意到趋化因子通过影响白细胞的粘附参与血栓形 成【1 6 1 。 1 0 细胞粘附：由细胞粘附分子、粘附蛋白介导的细胞粘附机制，以及细胞粘附在 血栓形成与血栓病中有重要意义和作用【1 7 】。 1 1 纤维蛋白原结构变异：它引起的异常纤维蛋白血症，可以引起血栓形成。动脉 硬化血栓病人血浆纤维蛋白原明显增强，纤维蛋白原功能增强对血栓病发生更具有危险 性。 1 2 感染因素：如：肺炎支原体、巨细胞病毒，幽门螺杆菌【l8 】等均与动脉粥样硬化 血栓形成有关。 1 3 抗血小板药物国内外研究概述 抗血小板聚集药物是一类新型药物，目前正在发展中，由于血小板在不同疾病、不 同病人和不同疾病阶段中所起的作用不同，应通过实验研究、病理检查、不断开发具有 新适应证的抗血小板聚集药物，并研究出毒副作用小、药效强、选择性好的新品种。从 我国的传统医药出发，采用现代提取分离方法和科学技术手段寻找抗血小板聚集药物也 将是一个很有前途的领域。 1 3 1 抗血小板药物介绍 下面对酚酸类化合物、钙通道阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂，植物药类等9 大类 抗血小板聚集药物进行了综述。 1 酚酸类化合物 刘岱琳等【l9 j 通过对1 9 种酚酸类化合物体外抗a d p 诱导兔血小板聚集活性的测定，发 现没食子酸、阿魏酸、对羟基桂皮酸、琥珀酸、酒石酸、壬二酸、丹皮酚等有明显抑制 血小板聚集作用，其抗血小板聚集活性与结构的关系为：邻三酚经基的酚酸比邻二酚经 基的酚酸活性强；而脂肪二酸类比酚酸类化合物的活性强；甲氧基取代的酚酸类化合物 活性明显增高。 2 钙通道阻滞剂 吕爱刚等1 2 0 】用比浊法观察了尼群地平及尼群地平与阿司匹林合用在兔体外对血小 板聚集的影响。结果：0 0 5 0 4 0 m m o l l ，0 1 0 0 4 0m m o l l ，0 0 5 0 4 0 m m o l l 的尼群地 第一章综述 平分别对胶原、a d p ，花生四烯酸诱导的血小板聚集均呈剂量依赖性抑制；与阿司匹林 合用后，呈现协同的抗血小板聚集作用，q 值均等于或大于l 。另据报道【2 l j 给w i s l a r 大鼠 连续4 d i g 给予不同剂量的阿司匹林、尼莫地平及二药合用，观察对电刺激颈动脉血栓形 成的影响，结果，阿司匹林组与尼莫地平组动脉血流阻塞时间( o t ) 显著延长，两药合用 组o t 进一步延长，o 值均大于l ，对动脉血栓形成有协同的抑制作用。陈修等对阿司匹 林的药理作用作了阐述：阿司匹林不可逆地乙酞化c o x 1 的活性部位即第5 3 位的丝氨 酸，导致该酶永久失活，阻断血小板x a 2 合成，从而抑制血小板聚集【2 2 _ 3 1 。 阮长耿【2 4 】报道，阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，已经被确立为 治疗急性心肌梗死( a m i ) ，不稳定心绞痛及心肌梗死( m i ) 二期预防的经典用药。阿司匹 林作用机制在于使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第5 2 9 位丝氨酸乙 酞化后失去活性而抑制血栓烷a ：生成，从而阻止血小板聚集和释放反应。阿司匹林对 多种血栓栓塞性疾病具有防治作用，包括急性心肌梗死、急性脑卒中或脑缺血、不稳定 性心绞痛以及具有外周动脉疾病或心房颤动病史的患者。小剂量阿司匹林( 7 5 5 0 m g d ) 长期抗血小板聚集治疗是有效的。 阿司匹林是目前国内最常用的抗血小板聚集药，但它无血管扩张作用，长期应用可 致消化性溃疡，钙通道阻滞剂可选择性扩张血管，抗血小板聚集，抗消化性溃疡，将两 类药合用治疗高血压和防治其并发症心、脑动脉血栓形成具有临床意义。为了提高阿司 匹林抗血栓作用的效果，降低不良反应的发生，本品联用其它抗动脉血栓药将成为人们 的研究方向。 3 沙替格雷 日本卫材公司研制的沙替格雷( s a t i g r e l ) 是一种高效的抗血小板聚集药。该药可选择 性地抑制环氧化酶前列腺素h 合成酶，从而抑制血栓烷a 2 的合成，使血小板活性降低， 并阻止其乳着形成胶原。在临床试验中【2 5 】患有短暂性局部脑缺血的病人分别参加了若干 对沙替格雷的双盲、开放性研究，结果：沙替格雷4 m g d 和8 m g d 时，能降低缺血发作的 频率，减少脑梗死的发生。其疗效与唾氯匹定2 0 0 m d 相似，优于阿司匹林3 2 4 m d ，安全 性较好，无明显不良反应。尤其是对使用阿司匹林或唾氯匹定仍有短暂性缺血情况的病 人给予本品治疗( 每同剂量8 m g ) 后，再发生缺血的频率和比例均减少。3 3 7 位缺血性脑循 环疾病患者连续用药1 2 0 m o ( 4m g d ) 。症状亦得到改善。 4 鱼油制剂 鱼油制剂的主要成分是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。动物实验表明【2 6 】：于动脉 腔内成形术前3 周开始应用鱼油制剂可降低动脉腔内成形术时及术后血小板的豁附功 能，增加血小板膜的流动性，这有助于减轻手术局部血小板与血管壁的相互作用，防止 早期血栓形成及晚期中膜平滑肌细胞的增殖。 5 氮毗格雷硫酸氢盐 氯毗梅雷硫酸氢盐( c l o p i d o g r e lh y d r o g e n s u l f a t e ) 系由埃尔福一山诺非、布迈一施贵 宝和d a i i c h is c i y a k u 公司联合研制的抗血小板聚集剂，在临床试验中【2 7 】，对2 0 名患稳定 型心绞痛、进行经皮腔内气囊血管成形术的病人的随机研究结果表明：给予剂量3 7 5 m g d ，即有抗血小板凝聚作用。氯毗格雷为第2 代噻吡啶类化合物，自身无药理活性， 4 第一章综述 少量经肝脏c y p 4 5 0 3 a 4 转化为活性代谢物，后者非竞争性不可逆阻断a d p 与血小板 p 2 y 1 2 受体结合而抑n 曲t d , 板功能 2 8 1 。 6 普鲁卡因胺 单春文等【2 9 】用比浊法和放射免疫分析法研究了普鲁卡因胺在体外对凝血酶诱导的 兔血小板聚集和血栓素b ：产生的影响，结果：8 5 ，3 4 ，1 3 6 和5 4 4 k m o l m l 的普鲁卡因 胺能明显抑制凝血酶诱导的血小板聚集和血栓素b 2 的产生。 7 血管紧张素转换酶抑制剂 黄雅乐等【3 0 】报道，将6 2 例急性心肌梗死和不稳定性心绞痛患者分为硝酸甘油组、硝 酸甘油加非琉基血管紧张素转换酶( a c e t ) 抑制剂组。结果加用a c e i 的两组血小板聚集 的抑制程度较硝酸甘油组明显( p o 0 5 ) ，临床情况改善也较硝酸甘油明显。本实验提示， a c e i 可通过环磷古巴鸟苷和前列腺素理而加强硝酸甘油对血小板的抑制作用，含巯基 的卡托普利与非巯基a c e i 的作用无显著区别。 8 血小板糖蛋白i ib i l i a ( g pi ib i l i a ) 受体抑制剂 目前己知g p i i b i l i a 是血浆或组织中许多砧附蛋白如纤维蛋白原( f 蓟、纤维结合蛋白 ( f n ) 等的受体，分子生物学已阐明：g pi i b i l i a 受体是各种因素所致血小板聚集的最终共 同通道。g pi ib i l i a 受体抑制剂通过阻断几与g pi ib i l i a 受体的结合从而起到抑制血小板 聚集的作用。目前已有3 大类制剂进行了体内、外抗血栓作用的研究，包括针对g pi ib i l i a 受体的单克隆抗体、去结合素、人工合成的肽类或非肽类g pi i b i l i a 受体抑制剂。血小 板单克隆抗体g 7 e 3 是目前最有效研究得最广泛的g pi ib i l i a 受体抑制剂。对g 7 e 3 预防 缺血并发症的评估( e p i g ) 是这类药物首项大规模的临床试验f 3 i j 研究对象为2 0 9 9 例进行 冠状动脉介人治疗患者，所有患者均接受阿司匹林和肝素治疗，并随机分成3 组：安慰 剂静注和静滴( 6 9 6 人) ，g 7 e 3 静注( o 2 5m g k g ) 和安慰剂静滴( 6 9 5 人) 。 g 7 e 3 静注( o 2 5 m g k g ) 和g 7 e 3 以1 0 1 嚏l m i n 速度连续1 2 h 静滴。结果3 0 天内总的缺血事 件( 包括死亡、心肌梗死、需紧急血管再通术) 发生率，安慰剂静注、滴组为1 2 8 ，g 7 e 3 静注、滴组为8 4 ，6 个月随访中主要缺血事件发生率安慰剂组为3 5 1 ，g 7 e 3 组为 2 7 3 ，其中以对再次介人治疗的需要下降最明显。但其严重的副作用便是出血倾向， 在接受g 7 e 3 治疗患者中出血发生率是安慰剂组的2 倍，出血部位多在腹股沟导管插入 处。现在g 7 e 3 单克隆抗体( r e o p r o ) 尸, 获美国f d a 批准用于接受高危介人治疗的冠心病患 者。去结合素是指一类从自然界毒蛇中提出的含有r g d 顺序的多肤，如b i t i s t a t i n 肤和 k i s t r i n 肤等。其生物半衰期短，抗血小板作用是可逆的，这一可逆性在防止局部受损组 织出现难以控制的大出血是很有意义的。但大多数去结合素的特异性并不高，带来一些 潜在的副作用，其高抗原性可能导致免疫反应的产生，这些都限制了去结合素的临床应 用。 i n t e g r e l i n 是人工合成的一种环七肽，其生物半衰期短，对g pi ib i i i a 特异性高。c b a r o 掣3 2 】在健康自愿者中进行了第一阶段的临床研究，以1 o 1 5m g k g - 1 r a i n d 静脉给药后， 血小板聚集被完全控制，出血时间无变化，停药2 4 h 后，血小板聚集功能恢复正常，这 提示其作用是可逆的，这在不稳定心绞痛的治疗中很有意义。 对非肽类g p i i b i i i a 受体抑制剂的研究也得到了如t e t r a f i b r i c i n 、m k 3 8 3 、r0 4 4 9 8 3 3 5 第一章综述 等药物。t e t r a f i b r i c i n 的结构类似于大环内酷类抗生素，能强烈抑制凝血酶、a d p 、胶原 等诱导的血小板聚集。 赵玉林【3 3 】报道，当血小板活化后，血小板膜g pi i b i l i a 受体改变构形与f i b - - 聚体的 一端结合完成血小板聚集。所以血小板膜g pi i b i l i a 受体认为是血小板聚集的最后共同 途径。已知引起血小板聚集的黏附蛋白大多含有精一甘一天冬氨酸( r g d ) 序列，也是血 小板膜g pi ib i l i a 受体特导性的识别、结合位点。因此，阻断血小板g pl ib i i i a 受体即可 有效的抑制各种诱导剂诱发的血小板聚集。较早的血小板膜g pi ib i l i a 受体拮抗剂是受 体单克隆体阿昔单抗( a b c i x i m a b ) 、替罗非班( t i r o f i b a n ) 和埃替非巴肽( e p t i f i b a t i d e ) 等，其 抑制血小板聚集作用明显，对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗 作用。 随着对血小板病理生理机制，特别是其糖蛋白受体功能的深人研究，抑制血小板聚 集的最终共同途径将成为抗血小板药物的热门目标。g p i i b i i i a 受体抑制剂作为高效、 特异的抗血小板聚集药物将在心血管血栓性疾病的防治中发挥重要作用。 9 植物药类 天保宁是由天然植物银杏叶分离提取，主要成分为银杏苦内酷b 。高永洁【3 4 】等将肺 心病急性发作期住院病人9 7 例，随机分为实验组与对照组两组，均采用双盲法给药，除 相同的综合治疗外，实验组加服天保宁8 0m g ，t i d ，对照组服安慰剂8 0m g ，t i d ，2 0 d 为一疗 程，结果：实验组病人，血小板聚集功能在l m i n ，5 r a i n 及最大值均较对照组有明显降低， 坡度减小，解聚力增高。天保宁是一种血小板活化因子( p a f ) 拮抗剂。能抑制p a f 与其 受体结合，破坏r a f 使血小板聚集增加的作用，因而能使血小板聚集度降低，血液黏滞 度下降，减少肺小动脉血栓形成，故在肺心病人的治疗中占有重要地位。 益母草碱为丁香酸的肌醇醋，为益母草的主要成分，动物体外实验表明【3 习，益母草 碱具有明显的抗血小板聚集活性，完整的益母草碱分子是维持这种活性的基本结构，改 变分子结构碱性胍基为氨基，引入双键或碳链加长，其活性均比母体化合物强。 尤越人等【3 6 】报道，大川芍丸水煎液对a d p 诱导的家兔、大白鼠、小白鼠体内血小板 聚集有明显抑制作用，大川芍丸水煎液4 5 9 k g 具有抑制家兔血栓形成的作用。 据报道p 。7 1 ，我国有不少基础和临床资料表明，传统医学中的活血化瘀药具有抗血小 板治疗作用。降低血小板砧附性：川芍、红花、赤芍、五灵脂、蒲黄等；降低血小板聚 集性：冠心i i 号，当归和阿魏酸、丹参和丹参素，郁金精和赤芍8 0 1 ，大剂量参蔑复方、 刘寄奴、红花、赤芍、三棱、独活、炙甘草、蒲黄、吴茱英、大蒜、洋葱、郁金、益母 草、黑木耳、葛根、三七、鸡血藤、血竭、毛冬青、银杏叶、灯盏花、海风藤酮等，都 不失为有效的抗血小板药物，应当加以发掘，努力推广。 1 3 2 抗血小板药物研究进展 随着研究的进展，不断有新的抗血小板聚集药物问世。它们作用在血小板发挥作用 的不同环节，加强了抗血小板聚集力度。对高危病人( 症状逐渐加重的不稳定性心绞痛 病人、急性心肌梗死和接受冠状动脉介入治疗尤其是放置支架的患者) 联合应用抗血小 板聚集药物可以增强抗栓效果。 6 第一章综述 1 铝镁匹林【3 8 枷】 广州诺金制药有限公司推出的治疗血小板凝聚新药铝镁匹林片( i i ) 目前已获得国家 食品药品监督管理局药品注册批件，该产品为( 3 2 ) 类新药，目前已在国内独家上市。铝 镁匹林片( i i ) 的上市标志着我国在经典化学药阿司匹林创新研发领域的又一成果。 铝镁匹林片( i i ) 的主要成分为阿司匹林8 1 m g 、甘羟铝ll m g 和重质碳酸镁2 2 m g 。该 产品主要适应症为需要使用阿司匹林抑制血小板粘附和聚集，但患者不能耐受阿司匹林 的胃肠道反应时，包括不稳定心绞痛、急性心肌梗死、局部缺血性脑血管障碍等。 该药物最早于2 0 0 1 年在同本由l i o n 公司研发上市，商品名为b u f f e r i n 。其中小剂 量规格作为抗血小板剂推向市场。 ( 1 ) 阿司匹林在心脑血管领域作用巨大 阿司匹林又名醋柳酸、乙酰水杨酸，其发展已有1 0 0 多年的历史，在全世界广泛的 医疗实践中，逐渐发现它不仅是解热镇痛药，而且还可以治疗许多疾病，对于某些病还 是特效药。阿司匹林治疗心血管病，已成为最新的有效疗法。医学界普遍认为它具有降 低血液凝聚的能力，有抗血栓和溶化血栓的作用。 对于有心脏病或中风史的病人，阿司匹林可以使心肌梗死继发残废或再次梗死的危 险率降低约2 5 ，可以使不稳定型心绞痛的危险性发作降低3 5 以上，可以使暂短性缺 血性发作的病人，出现中风或导致死亡的情况减少2 5 。 阿司匹林用于防治白内障，有奇特的疗效。据英国一家杂志报道，服用阿司匹林对 白内障有明显抑制作用，如果加服类固醇则效果更佳。服用阿司匹林不仅能预防白内障 的发生，而且还可降低空腹血糖水平，改善正常人和糖尿病患者的糖耐量。 由于心脑血管疾病是中老年人的常见病、多发病，所以目前很多中年老人开始服用 阿司匹林来治疗和预防此类疾病。研究证实，血小板中的血栓合成酶能将血小板转化为 血栓素，有血小板凝聚和血管收缩作用。因此，对血栓病和闭塞性血管病，例如：急性 心肌梗死和脑梗死，阿司匹林能显示出神奇的疗效。 阿司匹林也适用于经心电图证实的无痛性心肌缺血、不稳定性心绞痛、冠心动脉搭 桥术后再次狭窄、短暂性脑缺血发作、多发性梗塞性痴呆、高粘滞性血症、慢性肾小球 肾炎等病。 ( 2 ) 小剂量阿司匹林抑制血小板聚集效果显著 随着阿司匹林抑制血小板聚集的作用机制以及血小板聚集是动脉粥样硬化血栓形 成中的关键因素被发现，很多有关阿司匹林的研究在世界范围内广泛开展。 其中两项最著名的研究就是分别在一级预防和二级预防领域中进行的“医师健康研 究( p h s ) ”和“抗栓临床试验协作组的荟萃分析( a t c ) ”。p h s 研究开启了阿司匹林一级预 防的大门，p h s 研究是第一项阿司匹林在一级预防中进行的大型随机试验，共入选2 0 7 1 例年龄介于4 肌8 4 岁之间的健康男性医师隔天服用3 2 5 m 9 1 河司匹林或安慰剂，预期随访8 年。然而由于阿司匹林组患者获益显著，研究在第5 年时就提前中止了。患者整体依从 性超过8 0 ，病死和病残的随访率几乎达到1 0 0 。结果显示阿司匹林治疗组与对照组相 比可显著降低总心梗危险达4 4 ( r r0 5 65 c i ：0 4 5 0 7 0p 0 0 0 0 0 1 ) ，对致死性和非致死 性心肌梗死均有显著益处。阿司匹林组患者的出血性卒中轻度升高但未达统计学显著 7 第一章综述 性。进一步的分析表明，5 0 岁以上老年人心肌梗死的发生危险降低更明显( p = o 0 2 ) 。任 何胆固醇水平的患者均可受益，但胆固醇水平较低的患者获益最大。该研究结论性地证 实了小剂量阿司匹林能显著降低心血管疾病高危患者心肌梗死的发病危险，可用于冠心 病高危患者的一级预防。 a t c 研究确定了阿司匹林的使用剂量，a t c 研究是抗栓临床试验，协作组针对阿司 匹林二级预防所进行的一项权威性的大型荟萃分析。阿司匹林在二级预防中的益处荟萃 分析显示，阿司匹林使严重血管事件的联合终点减少1 4 ，其中非致死性心肌梗死的危险 减低1 3 ，非致死性卒中的危险减低1 4 ，血管事件死亡率减低1 6 。这表明阿司匹林对 大多数类型的血管闭塞事件风险增高患者均具有保护作用，包括那些患有急性心肌梗死 或急性卒中、不稳定型或稳定型心绞痛、既往有心肌梗死、卒中或脑缺血、外周动脉疾 病或心房颤动病史的患者。阿司匹林治疗的绝对益处远远超出了发生致死性及严重非致 死性出血的绝对风险。 本次分析表明，每日5 0 0 - - 1 5 0 0 m g 大剂量阿司匹林并不比1 6 0 3 2 5 m g 中等剂量及 7 5 1 5 0 m g d , 剂量更为有效( 胃肠道毒性较大) ，每日剂量小于7 5 m g 时则疗效不甚确定。因 此现有证据支持7 5 1 5 0 r a g 天的阿司匹林用于高危患者严重血管事件的长期预防。在急 性心肌梗死、急性缺血性卒中、不稳定型心绞痛急性发作期应给予一个大约l5 0 3 0 0 m g 的负荷剂量，以产生快速而完全的抗血小板凝聚作用。 既往对阿司匹林作用机制的了解仅限于抗血小板聚集作用，对其抗动脉粥样硬化的 益处所知甚少。但近5 1 0 年来随着对动脉粥样硬化形成过程的认识不断深入，人们逐渐 发现阿司匹林对动脉粥样硬化形成的各个环节都有干预作用，这表明阿司匹林不仅能抑 制血栓形成，还具有抗动脉粥样硬化的特点。 阿司匹林的抗血小板聚集作用早在1 9 6 8 年就被注意。上世纪8 0 年代通过对自愿者的 试验和动脉粥样硬化患者的有效治疗得到证实。几十年来，在加拿大、美国等不少动脉 粥样硬化高发国家的许多试验和观察证明：在预防心血管病方面，大剂量阿司匹林并不 比小剂量更有效。3 0 - - 1 3 0 0 m g 范围内的使用剂量的抗血栓形成效果是一样的，这就不必 担心大剂量引起的损伤胃、肾的药物副作用。5 0 岁以上中老年入，有高血压、高血脂、 高血糖等动脉粥样硬化危险因子的病人，有过短暂脑血管病( 脑缺血) 发作史者和有心绞 痛史的病人，每f i 服2 叫o m g 阿司匹林可预防脑血栓形成。 ( 3 ) 铝镁匹林或将成阿司匹林最佳替代药物 尽管阿司匹林在抗血小板聚集等多个治疗领域发挥着重要的作用，但其对胃粘膜刺 激较大，胃肠道副作用发生率较高，不适合长期服用，制约了在临床的使用，如何在发 挥阿司匹林的治疗作用的同时，又能减少其对胃肠道的刺激成了阿司匹林相关创新药物 研发的重点，广州诺金制药公司新上市的“铝镁匹林片( i i ) ”就是最新的成果，其主要优 点是一方面可以减低阿司匹林对胃的不良刺激，显著降低胃粘膜糜烂和溃疡的发生率； 另一方面还可增加其吸收度，碱性药物可使胃排空加速，从而使阿司匹林迅速进入主要 吸收部位小肠。 广州诺金制药公司在中国医学科学院以及卫生部心血管药物临床研究重点实验室 进行了对铝镁匹林片( i i ) 单剂量和多剂量人体药动力学研究实验，中国心脑血管领域最 8 第一章综述 权威专家胡大一、李一石等都参与了本次实验，结果显示，本试验表明铝镁匹林片( i i ) 与阿司匹林一样有效，都能明显降低血小板聚集率，使尿1 1 一d h h t x b 2 水平下降，两 组间的抗血小板聚集作用无明显差异。文献报道的阿司匹林抗血小板聚集作用因试验条 件不同结果也不尽相同，本试验中阿司匹林的抗血小板聚集作用与既往某些文献报道有 相似性，文献报道用药前后血小板最大聚集率下降1 0 , - 4 0 ，本试验用药前后血小板最 大聚集率下降2 0 左右。试验中与试验药物相关的不良事件发生率铝镁匹林片( i i ) 组低 于阿司匹林组，两组间比较有显著的差异，主要表现在消化系统不良事件发生率铝镁匹 林片( i i ) 组明显低于阿司匹林组。证实铝镁匹林片( i i ) 的复方设计达到预期的减低胃肠 不良反应的效果，且复方中的其他药物未对阿司匹林的抗血小板聚集作用产生明显影 响。 根据中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院，卫生部心血管药物 临床研究重点实验室所做的“铝镁匹林片( i i ) 在健康人体的药动学和药效学研究”实验显 示，连续口服镁铝匹林，吸收迅速，t m a x 为3 0 - - 4 0 m i n ，该药代谢遵循一级动力学消除， t l 2 为1 7 - 4 - - - 2 9 - 8 m i n 。阿司匹林在吸收过程中为水杨酸速度快，在阿司匹林达峰1 0 m i n 后， 阿司匹林代谢为水杨酸，血中水杨酸t m a x 为3 3 3 5 3 3 m i n ，t l 2 为1 6 8 2 2 0 9 6 m i n 。连续 口) 艮8 1 m g 、1 6 2 m g 、3 2 4 m g 铝镁匹林片( i i ) ，血浆中阿司匹林及水杨酸血药浓度随给药 剂量增加而增加，蓄积系数r a c 均为l 左右，表明该药在体内无蓄积。该研究与文献报道 的阿司匹林片剂药动学结果基本一致。 2 氯吡格雷郴j 氯吡格雷属二磷酸腺苷受体阻滞剂，是赛诺菲安万特公司研究开发的抗血小板聚 集药物，商品名为“p l a v i x ”( 波立维) 。1 9 9 7 年11 月f d a 批准了p l a v i x 作为抗凝药，用于治 疗急性冠状动脉综合征( a c s ) 。氯吡格雷可对抗血小板聚集，通过抑制二磷酸腺苷从而 抑制血小板的黏附、聚集和释放。经过l o 年的临床使用，其目前已是抗血小板聚集临床 上的标准治疗药物。 之后，赛诺菲安万特与百时美施贵宝公司共同进行了波立维全球市场的开发，2 0 0 5 年在全球七大主要市场的销售额达到了6 3 4 5 亿美元的高峰，是仅次于调血脂药物阿托伐 他汀之后居第2 位的药物。2 0 0 6 年，f d a 批准了波立维用于不准备进行冠状动脉血管成 形术的急性s t 段抬高型心肌梗死患者( s t e m i ) 的l 临床治疗，进一步开拓了市场需求，从 而使2 0 0 6 年全球性销售额仍占据了抗血栓药物市场的4 0 。 目前，氯吡格雷抵抗产生的确切机制不甚清楚，可能与以下因素有关： ( 1 ) 患者自身的血小板活性增强。r r e u t z 等报道1 例7 8 a 非s t 段抬高型心肌梗死患者， 冠状动脉造影回旋支远端9 5 狭窄，通过p c i 术，植入2 枚他克莫司( t a e r o l i m u i s ) 涂层支 架。术前予以氯吡格雷( 负荷量6 0 0 m g ) ，术后维持量为7 5 m g d ，同时每同联合使用阿司 匹林3 2 5 m g 、美托洛尔2 5 m g 、赖诺普利2 5 m g 以及阿托伐他j 7 1 4 0 m g 。术后4 8 h 患者因再 次发生严重胸痛伴心电图( e k g ) 的s t 段双向抬高而行急诊冠状动脉造影，发现支架完全 被血栓栓塞，在g p n n b i i i a 受体抑制药依替巴肽( e p t i f i b a t i d e ) 维持下对栓塞血管行球囊 扩张术。实验室检查发现，患者a d p 诱导下的血小板聚集反应活跃。 ( 2 ) 通过c y p 3 a 4 产生药物相互作用，从而抑制氯吡格雷的活化。一些药物通过竞 9 第一章综述 争肝脏细胞色素p 4 5 0 同功酶而与氯吡格雷产生相互作用，明显减少氯吡格雷转化为活性 代谢物，影响其抗血小板聚集作用。l a u 等比较了选择性冠状动脉支架植入术患者和健 康受试者对氯吡格雷的反应。3 2 例患者口服氯吡格雷( 负荷量3 0 0 m g ) ，随后维持量 7 5 m g d ，联合使用阿司匹林3 2 5 m g d ，经实验测定2 2 ( 7 3 2 ) 为氯毗格雷无反应者， 3 2 ( 1 0 3 2 ) 为低反应者，4 7 ( 1 5 3 2 ) 为反应者。2 5 例健康志愿者予以氯吡格雷( 负荷量 4 5 0 m g ) ，通过红霉素呼吸试验测定c y p 3 a 4 的酶活性。结果表明，c y p 3 a 4 酶活性与血 小板聚集呈相关性，c y p 3 a 4 活性低者氯吡格雷的活化也少。其中，1 6 ( 4 2 5 ) 为无反应 者，1 2 ( 3 2 5 ) 为低反应者，7 2 ( 1 8 3 2 ) 为反应者。l a u 等还研究了c y p 3 a 4 酶诱导剂与氯 吡格雷之间的相互作用。1 0 例健康志愿者予以氯毗格雷维持量7 5 m g d ，共6 d ，经1 4 d 清 洗期后予以利福平3 0 0 m g ，2 7 欠d ，共4 d 。随后2 药同时应用6 d ，于第6 、2 0 、2 4 和3 0 d 测 定血小板聚