（应用化学专业论文）钯配合物催化芳芳键构成的研究.pdf

人连理1 ：大学博士学位论文 摘要 生物碱类天然产物以及众多具有生物活性的医药、农药中都存在芳一芳键。用过渡 金属配合物催化方法构建芳一芳键是现代有机合成重要的领域之一。它反应条件温和、 选择性高、产率好，符合绿色化学宗旨。 本文探讨了钯配合物催化下，含n h 吲哚的c 3 位直接芳基化反应，合成含n 、s 杂 原子的联芳类化合物以及在水中进行的s u z u k i 交叉偶联反应，建立了简洁的钯配合物催 化含n h 吲哚与( 取代) 溴苯的c 3 高选择性直接芳基化反应方法。其特点是无需为避免 吲哚氮芳基化而保护n h ；也不必像文献报道的那样为吲哚c 3 芳基化而预先进行c 3 位 官能团( 如卤代或金属化) ：c 3 c 2 芳基化产物的比值几乎达到1 0 0 1 ，以上工作未见 文献报道。以吲哚和溴苯为反应底物，优化了c 3 芳基化反应的条件并在最佳反应条件 下用吲哚和溴苯衍生物为底物，合成了1 8 种3 芳基吲哚，其中7 种未见文献报道。发现 并总结了吲哚和溴苯芳基化反应的规律，探讨了钯配合物催化含n h 吲哚与溴苯的c 3 直接芳基化反应的历程，提出了该反应是按芳香族亲核取代反应机理进行的。 发现微波加热对钯配合物催化含n h 吲哚与( 取代) 溴苯的c 3 直接芳基化反应有 明显的促进作用，产率比常规加热方式提高了2 0 以上，反应时间由常规加热反应的 2 4 小时缩短为3 0 4 5 分钟，大大提高了反应效率。以上工作也未见文献报道。 成功地实现了p o p d 催化含杂原子的苯硼酸与含n 、s 杂原子的卤化芳烃间的s u z u k i 交叉偶联反应。该催化体系可适应多种含n 、s 杂原子或官能团的反应底物。优化了3 甲巯基苯硼酸与溴苯的s u z u k i 交叉偶联反应条件，并在优化条件下，高产率地合成了7 种含甲巯基的联芳类化合物，其中5 种未见文献报道。考察了p o p d 催化苯硼酸与2 溴 吡啶的s u z u k i 交叉偶联反应，优化了反应条件。通过3 种芳基硼酸与7 种卤代吡啶间的 s u z u k i 交叉偶联反应，认证了p o p d 具有良好的耐含n 、s 反应底物的性能。 探讨了不同钯配合物催化剂和碱对s u z u k i 交叉偶联反应的影响以及p o p d 循环使用 情况，优化了4 硝基氯苯与苯硼酸在水中的偶联反应条件。以2 溴噻吩与苯硼酸的反应 为模型反应，考察了五种钯催化剂、不同的碱、相转移催化剂及反应底物配比对s u z u k i 交叉偶联反应的影响，得到了优化条件。 考察了溶剂对2 溴吡啶、3 溴毗啶和2 溴噻唑与苯硼酸的s u z u k i 交叉偶联反应的影 响。反应结果表明p o p d 系列配合物可有效地催化在水中进行的芳基硼酸与芳卤代物或 卤代杂环的s u z u k i 交叉偶联反应。 关键词：p o p d ；吲哚；芳基化；s u z u k i 交叉偶联反应；芳芳键 钯配合物催化芳一芳键构成的研究 a s t u d yo ff o r m a t i o no fa r y l - a r y lb o n dc a t a l y z e d b yp a l l a d i u mc o m p l e x e s a b s t r a c t a r y l a r y lb o n de x i s t si nn a t u r a lp r o d u c t ss u c ha sa l k a l o i d sa sw e l la si nn u m e r o u s b i o l o g i c a l l ya c t i v ep a n so fp h a r m a c e u t i c a la n da g r o c h e m i c a ls p e c i a l t i e s t h ef o r m a t i o n a r y l a r y lb o n du s i n gh o m o g e n o u sc a t a l y s i si so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tm e t h o d so fm o d e m o r g a n i cs y n t h e s i so w i n gt ot h em i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，v e r yg o o ds e l e c t i v i t ya n dh i g hy i e l d t h i sa c c o r dw i t ht h et e n e to fg r e e nc h e m i s t r y i n 锄sd i s s e r t a t i o n ，t h ed i r e c tc - 3a r y l a t i o no ff r e ef r 旺i ) 一i n d o l e sc a t a l y z e db yp a l l a d i u m c o m p l e x e s ，s u z u k ic r o s s c o u p l i n gr e a c t i o nt os y n t h e s i z eb i a r y l sc o n t a i n i n gn o rsa t o ma n d s u z u k ic r o s s - c o u p l i n gr e a c t i o ni nw a t e rw e r ei n v e s t i g a t e d al a c o n i cp r o c e s so fd i r e c tc - 3 a r y l a t i o no ff r e e ( n h ) 一i n d o l e sw i t hb r o m o b e n z e n e sa n di t sd e r i v a n tc a t a l y z e db yp a l l a d i u m c o m p l e x e sh a sb e e nd e v e l o p e d t h et r a i to ft h i sp r o c e s sw e r e ：t h ea r y l a t i o no fn i t r o g e na t o m i ni n d o l ec a no c c u rw i t h o u ta n yp r o t e c t i o na n dt h ef u n c t i o n a l i t yo fc 一3 ( c f = ，h a l o g e n a t i o no r s t o i c h i o m e t r i cm e t a l a t i o n ) p r i o rt oa r y l a t i o nr e a c t i o nw a sn o tn e e d e da si nl i t e r a t u r e t h e s e l e c t i v i t i e so fc 3 c 一2a r y l a t i o n ( 10 0 1 ) w e r ea l m o s ta c h i e v e d t h e s ew o r k sw e r en o tf o u n d i nl i t e r a t u r e t h er e a c t i o nc o n d i t i o n so fc 一3 a r y l a t i o nr e a c t i o nw e r eo p t i m i z e du s i n gi n d o l ea n d b r o m o b e n z e n e e i g h t e e nk i n d so f3 - a r y l i n d o l e sw e r ep r e p a r e du n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o n s ， a m o n gt h e ms e v e nk i n d sh a v en o tb e e nr e p o r t e dy e t t h er e a c t i o nr e g u l a r i t yo fd i r e c t a r y l a t i o nw a sd i s c o v e r e da n ds u m m a r i z e d t h em e c h a n i s mo fp d c a t a l y z e dd i r e c tc 3 a r y l a t i o no ff r e e ( n h ) 一i n d o l e sw a si n v e s t i g a t e da n da np l a u s i b l es n a rm e c h a n i s mw a s p r o p o s e da c c o r d i n gt ot h ee x p e r i m e n tr e s u l t s i tw a sd i s c o v e r e dt h a tm i c r o w a v ep r o m o t e do b v i o u s l yp d - c a t a l y z e dd i r e c tc 3 a r y l a t i o n o ff r e e ( n h ) 一i n d o l e sw i t hs u b s t i t u t e db r o m o b e n z e n e s t h ey i e l do ft h e t a r g e tp r o d u c t i n c r e a s e do v e r2 0 a n dt h er e a c t i o nt i m ew a ss h o r t e n e dt o30 4 5m i n u t e sf r o m2 4h o u r s u n d e rm i c r o w a v eh e a t i n gc o m p a r e dw i t ht h en o r m a lh e a t i n g t h er e a c t i o ne f f i c i e n c yw a s g r e a t l ye n h a n c e db u tw a sn o tf o u n di nl i t e r a t u r e p o p d - c a t a l y z e ds u z u k ic r o s s - - c o u p l i n gr e a c t i o n sb e t w e e np h e n y l b o r o n i ca c i da n da r y l h a l i d e sc o n t a i n i n gh e t e r oa t o mw e r es u c c e s s f u l l yr e a l i z e d t h ec a t a l y t i cs y s t e mt o l e r a t e da b r o a dr a n g eo ff u n c t i o n a lg r o u p so rs u b s t r a t e sc o n t a i n i n gno rsa t o m s u z u k ic r o s s c o u p l i n g o f3 - m e t h y l t h i o p h e n y l b o r o n i ca c i dw i t hb r o m o b e n z e n ew a so p t i m i z e da n du n d e rt h e s e i i 大连理 i 大学博士学位论文 o p t i m u mc o n d i t i o n s ，s e v e nk i n d sb i a r y l sc o n t a i n i n g s m ew e r ep r e p a r e d i nh i g hy i e l d s ， a m o n gt h e mf i v ek i n d sh a v en o tb e e nr e p o r t e dy e t p o p d - c a t a l y z e ds u z u k ic r o s s c o u p l i n g so f p h e n y l b o r o n i ca c i dw i t h2 - b r o m o p y r i d i n ew e r ee x a m i n e da n dt h er e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r e o p t i m i z e d t h ef i n d i n g so fs u z u k ic r o s s c o u p l i n g so ft h r e ek i n d so fa r y lb o r o n i ca c i dw i t h s e v e nk i n d so fh a l o g e n a t e dp y r i d i n e st e s t i f i e dt h a tp o p dh a dg o o dp r o p e r t i e st ot o l e r a t e s u b s t r a t e sc o n t a i n gna n d o rsa t o m s t h ee f f e c t so fv a r i o u sp d c a t a l y s t sa n db a s e so ns u z u k ic r o s s c o u p l i n go fa r y lb o r o n i c a c i dw i t ha r y lb r o m i d e sa n dr e u s eo fp o p dw e r ee x p l o r e d t h er e a c t i o nc o n d i t i o n so f p h e n y l b o r o n i ca c i dw i t h4 - c h l o r o n i t r o b e n z e n ei nw a t e ra st h em o d e lw e r eo p t i m i z e d t a k i n g s u z u k ic r o s s c o u p l i n go fp h e n y l b o r o n i ca c i dw i t h2 - b r o m o t h i o p h e n e ，t h ee f f e c t so fv a r i o u s p dc a t a l y s t s ，b a s e s ，p t c sa n dt h er a t i oo fs u b s t r a t e so nt h er e a c t i o nw e r ee x a m i n e da n dt h e o p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n sg o t t h ee f f e c t so fs o l v e n t so ns u z u k ic r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n so fp h e n y l b o r o n i ea c i dw i t h 2 - b r o m o p y r i d i n e ，3 - b r o m o p y r i d i n ea n d2 - b r o m o t h i a z o l ew e r ei n v e s t i g a t e dr e s p e c t i v e l y t h e r e s u l t si n d i c a t e dt h a tp o p d sc a l le f f e c t i v e l yc a t a l y z es u z u k ic r o s s - c o u p l i n go fa r y lb o r o n i c a c i dw i t ha r y lh a l i d e so rh e t e r o c y e l i ch a l i d e si nw a t e r k e yw o r d s ：p o p d ；i n d o t e ；a r y l a t i o n ，s u z u k ic r o s s c o u p t i n g ；a r y t a r y tb o n d 大连理工大学学位论文独创性声明 作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究 工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外， 本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请 学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献 均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。 学位论文题目：鲤配佥堑催毡羞二羞缝掬盛鲍受窒 作者签名：趣一魄耸年埘争日 火连理+ j ? 入学博士学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解学校有关学位论文知识产权的规定，在校攻读学位期间 论文工作的知识产权属于大连理工大学，允许论文被查阅和借阅。学校有 权保留论文并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，可以将 本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印、或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 作者签名 ：送叁 主竣日期：盟年趁月岔日 导师签名： 彳￥l f 二 日期： 如f 舟c 月墨日 大连理t 大学博十学位论文 第一章文献综述弟一早义陬琢尬 许多的天然产物( 如生物碱) ，为数众多的具有生物活性的药物、农药，染料等都 含有联芳环结构单元。聚芳烃由于其特殊的物理和电子特性，己被用作有机导体、半导 体和液晶材料。此外，具有阻转异构的手性联芳坏类化合物( 如联二萘膦，b i n a p ) 是 重要的不对称催化合成中手性催化剂的配体。因此，构建芳一芳键是现代有机合成最重 要的领域之一。 构建芳一芳键已经广泛应用于合成生物活性物质。最近，在a s p e r g i l l u sc a n d i d u s 的 发酵培养基中发现了免疫抑制活性很好的t e r p r e n i n ，其在体内外对免疫球蛋白e 抗体均 有强的抑制作用，并且不产生任何毒性。t e r p r e n i n 的合成方法近期已有报道，关键步骤 是s u z u k i 交叉偶联反应，该法使新型抗过敏药物的开发成为可能【l 】。联苯基与萘环、二 苯甲基的分子大小相近，但联芳基作为药物结构片段，优势显著。例如，芳香环在分子 识别过程中可发挥重要作用，许多受体与药物结合包含同芳香环的疏水作用。此外，芳 香环还可以同酰胺、羟基及正电荷发生相互作用。单一的苯环并不足以与蛋白形成较强 的相互作用，但联苯基、萘环、二苯甲基和二苄基等与蛋白结合有相似的作用，其中联 苯基明显强于其余基团，这可能是由于联苯基有适宜的柔性和刚性，而萘环的刚性和平 面性过强，二苯甲基和二苄基过于柔性，以致与蛋白结合时需要有较大的熵补偿。另一 种解释是联苯基的体积和形状更适于蛋白质的结合腔穴。h a j d u k 等人【2 j 用统计学方法分 析了11 种蛋白靶标同化合物结合的核磁共振数据，发现联苯基与靶标的结合样式相似于 底物的结合，明显优于二苯甲基、萘基与蛋白的结合。这预示对富含联苯基的化合物库 进行高通量筛选，会有较高的命中率。因此，用联苯基作为骨架设计的化合物可望对多 种蛋白靶标有较高和特异的亲和性。 在过去的1 0 0 年中，许多有机化学家孜孜不倦地发展着高效c c 键的合成方法【3 】， 其中，借助过渡金属配合物催化的方法最有成效【4 刮。该催化反应不仅反应条件温和，而 且具有高度化学的、立体的和区域的选择性，在有机合成中的应用越来越受到人们的重 视。钯配合物是常用催化剂【7 】，钯属d 1 0 过渡金属，但d 电子很容易被激发、发生电子跃 迁形成m c6 键或兀键钯配合物；钯配合物在催化反应时也容易发生氧化加成一活化底 物，还原消除一完成催化循环。所以钯配合物广泛用于催化c c 键、c n 键、c s 键、 c p 键和c 0 键等的形成，使过去一些用常规方法难以实现的反应得以完成【8 】。 交叉偶联反应，特别s u z u k i 交叉偶联反应，是近年来发展起来的构成c 。p 2 - c 2 键最 有效的方法，文献中已报道了大量成功实例。但是，对于芳卤代物或芳基硼酸分子中含 钯配合物催化芳一芳键构成的研究 杂原子或有配位能力官能团的底物，反应结果通常不够理想，因此解决此问题已成为当 前研究的热点。 在化学反应中溶剂的用量通常大大超过反应底物。很明显，对一个特定的反应，底 物是特定的，不可改变的，但溶剂是可以改变的。因此，在行之有效的反应中使用环境 友好溶剂的研究工作已受到人们的广泛关注。 随着金属有机化学及配位催化化学的发展，直接构成c 印2 c 印2 键的理念己变为现实， 文献中虽有这方面报道但结果并不理想。因此，探索配位催化芳卤代物对芳烃的芳基化， 特别是选择性芳基化反应，直接构成c s p 2 - c 鲫2 键是一项挑战性的工作。 1 1钯配合物催化直接芳基化反应 1 1 1钯配合物催化芳烃的直接芳基化反应 芳基化是指在分子结构单元引入芳基的反应，毫无疑问目前最常用的芳基化方法是 过渡金属配合物催化的方法，其中报道最多的是由过渡金属配合物催化的交叉偶联反应 ( 如s t i l l e 反应、s u z u k i 反应、k u m a d a 反应和n e g i s h i 反应等，图1 1 ) 。这类反应虽 然具有反应底物范围广，选择性好等特点，但需要准备相应的的芳基金属化合物试剂， 如锡、锌、硼和镁等试剂，而芳基金属化合物常常难于制备，使用也不方便。 p m + x 谚心 r 2 m = b ，s n ，s i ，x = i ，b r 。e l m g ，z n o t f 图1 1 芳卤代物或类芳卤代物与金属有机试剂的偶联反应 f i g 1 1 t h ec r o s s c o u p l i n go fa na r y lh a l i d eo rp s e u d o h a l i d ew i t ha no r g a n o m e t a l l i cr e a g e n t 直接芳基化反应是指芳卤代物直接与芳烃的反应( 图1 2 ) 。相对于交叉偶联反应， 直接芳基化反应不需要使用芳基金属化合物，过程简洁具有明显的优势。 p h + x 谚 t r a n s i t i o n m e t a i c a t a l y s t r 2 x = i ，br c l 。o t f 图1 2 芳卤代物或类芳卤代物与芳烃的直接芳基化反应 f i g 1 2 t h ed i r e c ta r y l a t i o no fa na r y lh a l i d eo rp s e u d o h a l i d ew i t has i m p l ea r e n e 呈引州 s e a m m 瞅 大连理j j ：大学博士学位论文 f a g n o u 等报道了钯配合物催化芳烃的交叉偶联反应，属直接芳基化反应【9 】，但由于 c h 键活性较低后续报道很少。 钯配合物催化芳烃的直接芳基化反应已有较多的报道，如m i u r a 等报道了芳卤代物 与酚的直接芳基化反应【1 0 】( 图1 3 ) 。 o h i + p d ( o a c ) 2 ，( 2 5m 0 1 ) c s 2 c 0 3 d n f 。11 0 c 7 0 图1 3 碘苯与1 萘酚的直接芳基化反应 f i g 1 3 t h ed i r e c ta r y l a t i o no fi o d o b e n z e n ew i t hn a p h t h a l e n 1 - o l m i u r a 等还报道了芳卤代物与酰胺( 图1 4 ) 的直接芳基化反应。 r 1 on 肜心 h x = b r ，o t f r 12h ，o m e 。c i r 2 = h ，m e r 3 = h ，m e c i p d ( o a c ) 2 ( 5m 0 1 ) p p h 3 ，c s 2 c 0 3 ， p h m e 11 0 r r 3 7 8 - 9 6 图1 4 芳卤代物与酰胺的直接芳基化反应 f i g 1 4 t h ed i r e c ta r y l a t i o no fa na r y lh a l i d ew i t ha na m i d e r 3 r 2 1 1 2 钯配合物催化杂环化合物的直接芳基化反应 芳杂环化合物多用于生物活性化合物和兀共轭体的功能材料中。在配位催化含杂 原子底物的反应中，由于杂原子与反应点的竞争配位，反应结果往往不好。因此，在钯 配合物催化下含杂原予的卤代芳烃与芳烃直接芳基化，虽是一个简便、高效制备芳杂环 化合物的方法，但困难是很大的。 1 1 2 1 噻唑的直接芳基化反应 钯配合物催化芳一芳键构成的研究 使用p d ( o a c ) 2 p p h 3 催化体系，噻唑与碘苯可进行芳基化反应得到5 - 位取代和2 ，5 - 位取代的混合物，反应时间长、选择性差，加入c u i 可提高2 ，5 位取代产物的选择性f 1 2 】。 s 岁 c u 竺l c $ 丝c o 三3 d m l fp h i 多+ p h 父p h ，、- p，、，、 s 7 s 、p h 1 4 0 4 7 h w i t h o u tc u i1 7 3 5 图1 5 噻唑与碘苯的芳基化反应 f i g 1 5 t h ea r y l a t i o no ft h i a z o l ew i t hi o d o b e n z e n e 毛e p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 c u i b w n f 体系催化下噻唑可选择性地进行2 位单芳基化。 。9 。+ v ，广n 之s 气o 8 0 图1 6 噻唑的c - 2 单芳基化反应 f i g 1 62 - m o n o a r y l a t i o no f t h i a z o l e 名e p d ( o h ) 2 c 和k o a c 体系催化下，则选择性地进行噻唑的5 位单芳基化反应【1 4 1 。 。廖。+ 旦! l q 塑2 2 竺 祭4 0 0 篙巴擀 o 1 1 2 h u 图1 7 噻唑的c 5 单芳基化反应 f i g 1 75 - m o n o a r y l a t i o no ft h i a z o l e 7 3 n 芦 从上述两例可见c u i 在噻唑的直接芳基化反应中起助催化剂作用，特别在控制反应 选择性方面。 1 1 2 2 咪唑的直接芳基化反应 以p d ( o a c ) 2 p p h 3 为催化剂，1 甲基咪哗与2 当量的碘苯发生芳基化反应，主要得到5 - 位芳基化产物，并有一定量的2 位和2 ，5 位芳基化产物。加入助催化剂c u i 生成2 - 位和2 ，5 - 位芳基化产物，而无5 位芳基化产物生成，甚至在只使用c u i 催化剂而无p d 催化剂的条件 下，也有一定量的2 位芳基化产物生成1 1 2 】。 4 丝。 嚣狲竺裂 大连理工大学博士学位论文 + i 梦营p h 节 p d ( o a c ) 2 5 4 p d ( o a c ) 2 c u l 0 c u i o 3 5 3 7 3 7 扩喂 p h 八n 八p h 图1 81 甲基咪唑与碘苯的芳基化反应 f i g 1 8 t h ea r y l a t i o no f1 - m e t h y l 一1h i m i d a z o l ew i t hi o d o b e n z e n e 钯配合物催化下咪哗 1 ，2 并嘧啶可进行选择性芳基化反应【15 1 。 b r + 一醇p h图1 9 咪唑 1 ，2 】并嘧啶的芳基化反应 f i g 1 9 t h ea r y l a t i o no fi m i d a z o 1 ，2 - a p y r i m i d i n e 2 4 4 0 0 1 1 2 3 吡啶的直接芳基化反应 相比富有电子的五元杂环化合物，缺电子的六元杂环如吡啶类化合物的直接芳基化 反应要难的多。8 0 年代a m e s 首次报道了吡啶的分子内直接芳基化反应，2 - ( 2 溴酚氧基) 吡啶在p d ( o a c ) 2 和n a 2 c 0 3 催化下得到三元环化合物，但产率只有1 0 【1 6 1 。 p d ( o a c ) 2 ( 10m 0 1 ) n a 2 c 0 3 ，d m a ，17 0 c 1 0 图1 1 0 吡啶的分子内直接芳基化反应 f i g 1 1 0 t h ei n t r a m o l e c u l a rd i r e c ta r y l a t i o no f p y r i d i n e f a g n o u 等【1 7 1 使用钯碳催化剂实施了溴代芳烃与吡啶氮氧化物的直接芳基化反应， 得到2 位芳基化产物。不管溴代芳烃上含有吸电基团或供电基团均可得到较好产率的目 标产物，甚至溴代芳烃上含一定位阻的官能团对反应也没有影响。 5 + hp n 火 厂z l 钯配合物催化芳一芳键构成的研究 p d ( o a c ) 2 ( 5 m 0 1 ) k 2 0 0 3 p t - b u a - h b f 4 p h m e 。1 1 0 r = 4 o m e8 0 4 - c f 3 7 6 2 - m e8 7 图1 1l 吡啶氮氧化物与芳溴的芳基化反应 f i g 1 11 t h ea r y l a t i o no f p y r i d i n en - o x i d ew i t ha r y lb r o m i d e s m u k h o p a d h y a y 等【1 8 坡用非均相钯催化剂在锌粉和水相中进行了吡啶的c 2 苯基化 反应，得到了2 苯基吡啶。 9 a + p d ，c z n h 2 0 1 1 5 2 0 h 图1 1 2 吡啶的苯基化反应 f i g 1 1 2 t h ep h e n y l a t i o no f p y r i d i n e 5 2 1 1 3 钯配合物催化吲哚的直接芳基化反应 许多芳基吲哚具有生物活性，常出现在药物结构中【1 9 】。n 芳基吲哚可用于血管紧张 素i i 1 的拮抗剂【2 0 1 、m t l 褪黑素受体部分激动剂、抗神经病药剂2 2 1 以及制备其它具 有生物活性的杂环化合物的合成中间体【2 引。c 2 和c 3 芳基吲哚也显示出良好的生物活 性【2 4 1 ，具有抗真菌和革兰士阳性细菌、抗原虫剂等抗菌剂的功能【2 5 】及促性腺激素释放激 素拮抗剂【2 6 】和h 5 h t 2 a 受体拮抗剂1 27 】等作用。世界药典中列出了相关的4 6 种2 芳基吲 哚和3 8 种3 芳基吲哚以强调其生物分子结构的多样性。 鉴于这些生物分子的重要性，已建立了多种合成体系，如由n 芳基吲哚一含n - h 富电 子的杂环化合物与缺电子的芳卤代物经s n 心反应合成【2 0 2 8 】；通过u l l m a 眦【2 9 】或g o l d b e r g 【3 0 】 偶联反应合成。近年来由过渡金属配合物催化吲哚氮直接芳基化反应已有大量报道。通 常，c 2 和c 3 芳基吲哚采用官能团化芳烃与官能团化的吲哚通过偶联反应制得【3 ，也可 采用可构建吲哚环的分子间环化反应合成【3 2 1 。c a c c h i 2 4 】和l a u t e n s 3 3 】建立了分子内环合法 合成c 2 或c 3 芳基吲哚。目前钯配合物催化吲哚的直接芳基化反应报道较多的是n 位和 c 2 位的反应，而c 3 位的直接芳基化反应鲜有报道。 。一 + 卧 r 眵 大连理】：大学博士学位论文 1 1 3 1 吲哚的n 直接芳基化反应 h a r t w i g 笔j 9 3 4 1 首次报道了钯配合物催化吲哚的n 芳基化反应，反应以甲苯做为溶剂， c s 2 c 0 3 为碱，催化体系为p d ( o a c ) 2 d p p f ( 图1 1 3 ) 。 h + x p d ( o a c ) 2 ( 1m 0 1 ) d p p f ( 1 5t 0 0 1 ) r 1t o l u e n e c g 2 c 0 3 ( 1 2e q u i v ) 1 0 0 。1 2 h r 1 = h7 8 4 c n9 8 4 c h o7 6 4 c f 3 7 6 4 p h7 2 4 c o n e t 28 7 图1 1 3p d ( o a c ) 2 d p p f 催化吲哚的n 芳基化反应 f i g 1 1 3p d ( o a c ) 2 d p p f c a t a l y z e dn 1 - a r y l a t i o no f i n d o l e 随后又报道了p d 2 ( d b a ) 3 p ( f b u ) 3 催化取代吲哚的n 芳基化反应【3 5 】( 图1 1 4 ) 。 h r 2 + x r 3 p d ( d b a ) 3 ( 3 - 5m 0 1 ) p ( t b u ) 3 ( 0 8 - 1e q u i v p d ) t o l u e n e c s 2 c 0 3 ( 1 2 e q u i v ) 1 0 0 。6 1 2h 3 ( 1 2e q u i v ) r 1 = h ，r 2 = h r 3 ：4 - 0 m e 8 3 r 1 = 5 - o m e ，r 2 = h ，r 3 = 4 - f7 2 r 1 _ h ，r 2 = 3 - m e r a = 2 - m e8 8 幽1 1 4p d 2 ( d b a ) 3 p d ( t b u ) 3 催化吲哚的n 芳基化反应 f i g 1 1 4p d 2 ( d b a ) 3 p d ( t b u ) 3 一c a t a l y z e dn - a r y l a t i o no fi n d o l e s 利用此方法，m a r u g a n - 等x t 3 6 1 合成了非多肽拮抗剂蛳d 3 的前驱体。s l b u c h w a l d 等人 【3 7 1 将芳卤代物氨基化的反应移植到吲哚的n 芳基化反应。他们用p d 2 ( d b a ) 3 为主催化剂， 选用大体积、富有电子的膦配体，实施了芳卤代物对吲哚的n 直接芳基化，合成了一系 列的n 芳基取代的吲哚衍生物，反应终点用气相色谱监测不到芳卤代物来确定【3 8 1 。( 图 1 1 5 ) 。 7 钯配合物催化芳一芳键构成的研究 m e 2 n p c y 2 - p r h x 艮+ 令凡 ( 1 2e q u i v ) p ( t - b u ) 2 p d ( d b a ) 3 ( 1 - 5m 0 1 ) l i g a n dl n ( 1 5 - 7 5m 0 1 ) t o l u e n e n a o t - b u ( 1 4 e q u i v ) 8 0 1 0 0 3 p ( f - b u k 占p c y 2 言p ( f - b u ) 2 l 1l 2l 3l 4l 5l 6 图1 1 5 大体积且富电子膦配体钯催化吲哚的n 直接芳基化反应 f i g 1 15p d - c a t a l y z e dn a r y l a t i o no f i n d o l e sw i t hb u l k ya n de l e c t r o n - r i c hp h o s p h i n el i g a n d s p u j o l 及其合作者p 9 1 采用市售的钯配合物催化剂和膦配体进行了包括吲哚在内的一 系列含氮杂环的n 芳基化反应，结果表明反应产率与溴代芳烃、膦配体结构和性质有关 ( 图1 1 6 ) 。 民镪+ r 2 h v ( 0 8e q u i v ) s 0 2 0 h 3 p d 2 ( d b a ) 3 ( o 12 m 0 1 ) l i g a n d ( 0 7 5m 0 1 ) f e wd r o p so ft o l u e n e c s c 0 3 ( 1 0 e q u i v ) 1 2 0 2 h b i n a p ：8 7 b i n a p ：4 8 p p h 3 ：9 0 b i n a p ：8 6 p p h 3 ：8 8 图1 1 6 吲哚的无溶剂n 直接芳基化反应 f i g 1 1 6 “s o l v e n t f r e e ”n - a r y l a t i o no f i n d o l e s 2 n h 2 b i n a p ：3 0 ( 15 0 c ，6 h ) b i n a p ：6 5 ( 15 0 c ，2 4 h ) n o l a n 等【4 0 1 报道，用p d ( o a c ) 2 s i p r h c l n a o h 体系( s i p r = l ，3 b i s ( 2 ，6 d i i s op r o p y l p h e n y l ) 4 ，5 d i h y d r o i m i d a z 0 1 2 y l i d e n e ) 催化芳卤代物对吲哚的芳基化也可以合成n - 芳基 取代的吲哚。 8 大连理：i i 大学博士学位论文 h + x p d ( o a c ) 2 ( 3m 0 1 ) s i p r ”li g a n d ”( 3m 0 1 ) r z 赢赢玎丽而面i 而 1 0 0 。1 - 1 6 h ( 0 8e q u i v ) s i p ri m i d a z o l i u ms a l t 图1 1 7 钯咪唑盐催化吲哚的n 直接芳基化反应 f i g 1 1 7 p a l l a d i u m i m i d a z o l i u ms a l t s - c a t a l y z e d n - a r y l a t i o no f i n d o l e s 2 由于价格低廉的铜催化剂可催化吲哚的n 芳基化反应，所以近期报道铜催化的工作 更多，成为吲哚n 芳基化反应的热点【4 卜4 4 1 。 1 1 3 2 吲哚的c 2 直接芳基化反应 8 0 年代初期，i t a h a r a 4 5 】首次报道了含吲哚杂环化合物的c 2 芳基化反应并提出反应 是按氧化偶联历程进行的。1 9 8 9 年，o h t a 等【4 6 】首次报导了钯配合物催化含n h 吲哚的 c 2 直接芳基化反应，以吲哚和氯代吡嗪为反应底物，用v d ( p p h 3 ) 4 或p d ( p p h 3 ) 4 和c u i 组合催化剂体系，醋酸钾或碳酸钾为碱在d m a 中回流可以选择性地合成2 或3 芳基取 代的吲哚。虽然空间位阻大的吡嗪如2 一氯3 ，5 二苯基吡嗪不能与n 一甲基吲哚反应但却可 与含n h 的吲哚反应得到较高产率的c 2 芳基化吲哚。 p g + 颡2 - - a n l c r ： ( 0 8e q u i v ) p d ( p p h 3 ) 4 ( 5m 0 1 ) a c o k !；!j!。一 p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 ( 1 0m 0 1 ) c u l ( 5m o t ) ，k 2 0 0 3 d m a 。r e f l u x ，1 2h p g = h r 2 = h ，r 12r 3 = m e ，e t ，- p r ，k b u p h r 1 r 2 r 2 ，r 3 = p ha n dr 3 r i = h p g = m er 2 = h 。r i = r 3 = m e ，e t - p r ，i - b u p g = b nr 2 = h ，r ，= r 3 = m e ，e t 。- p r ，i - b u 4 5 7 0 6 8 7 9 4 8 7 0 1 8 5 0 图1 1 8 含n h 吲哚和n 一烷基吲哚与氯l - t , l t 嗪的c 2 芳基化反应 f i g 1 18