（化学工程与技术专业论文）氟苯尼考固液相平衡模型及其超细粉体制备过程研究.pdf

学位论文数据集 螂嬲必 中图分类号 t q 4 6 5 9 l 学科分类号 5 3 0 21 6 0 论文编号 1 0 0 1 0 2 0 l l 0 0 7 3密级 学位授予单位代码 l o o l 0 学位授予单位名称北京化工大学 作者姓名 陈娜 学号 2 0 0 8 0 0 0 0 7 3 获学位专业名称化学工程与技术获学位专业代码0 8 1 7 课题来源其他项目研究方向 工业结晶 论文题目 氟苯尼考固液相平衡模型及其超细粉体制备过程研究 氟苯尼考，光透消光法，多元线性回归，逐步回归，整数规划，溶析 关键词 结晶，超细粉体 论文答辩日期 2 0 1 0 - 0 5 2 8论文类型 应用研究 学位论文评阅及答辩委员会情况 姓名职称工作单位学科专长 指导教师 评阅人l 评阅人2 评阅人3 评阅人4 评阅人5 徽员会拂 答辩委员1 答辩委员2 答辩委员3 答辩委员4 答辩委员5 注：一论文类型：1 基础研究2 应用研究3 开发研究4 其它 二中图分类号在中国图书资料分类法查询。 三学科分类号在中华人民共和国国家标准( g b 厂r1 3 7 4 5 9 ) 学科分类与代码中查询。 四论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成。 摘要 氟苯尼考固液相平衡模型及其超细粉体制备过程研究 摘要 氟苯尼考是一种优良的动物专用广谱抗生素，但因其水溶性极差，造 成药物在动物体内的吸收及生物利用度很低，提高该药的水溶性对于提高 生物利用度具有重要意义。本课题选用溶析结晶工艺制备其超细颗粒从而 提高该药物的溶解速率及生物利用度。在溶剂结晶工艺过程中，为了选择 合适结晶溶剂、反溶剂和优化结晶工艺过程，首先对氟苯尼考溶析结晶热 力学的固液相平衡进行研究。本文应用光透消光法测定氟苯尼考在丙酮、 四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、水六种纯溶剂以及乙醇一水、丙酮一水混 合溶剂中的固液相平衡，考察了温度对溶液固液相平衡的影响规律。对于 混合溶剂体系，为同时关联温度及混合溶剂的组成对溶质的固液相平衡影 响规律，本文从普遍化的溶解度模型和( c n i b s ) 瓜e d l i c h 飚s t e r 模型出 发，推导得到四种新的混合模型；然后采用多元线性回归、逐步回归、整 数规划对混合模型进行筛选、简化和优化，最终得到了理想的混合模型， 并对混合模型进行了预测性检验，得到了满意的结果。混合模型的研究不 仅为氟苯尼考固液相平衡的研究提供了可靠的溶解度预测模型，并得到了 一种可行的模型建立、选择和优化方案。在热力学研究的基础上，本课题 对溶析结晶法制备超细粉体的工艺进行了初步研究，通过扫描电镜考察了 结晶温度、搅拌强度和溶剂与反溶剂的不同配比等主要因素对溶析结晶粒 i 北京化工大学硕士学位论文 度及晶型影响的规律。结果表明低温、高搅拌速度及合理的溶剂和反溶剂 配比下溶析结晶产品粒径长径大约为1 0 弘m 左右，可以达到超细的目的。 a b s t r a c t s t u d yo nt h em o d e lo fs o l i d l i q u i d e q u i l i b i u u ma n dt h e p r e p a r a t i o n o fu i t r a - f i n e f l o r f e n i co lp o 、d e r a b s t r a c t f l o r f e n i c o l i sab r o a ds p e c t m ma n t i b i o t i ct h a ti se f r e c t i v ea g a i n s tm a n y o 玛a n i s m s b u tt h er e l a t i v e l yl o ws o l u b i l i t yo fn o r f e n i c o li nw a t e rl i m i t si t s u s ei nm e d i c a t e dd r i n k n gw a t e rs y s t e m sf o rt r e a t m e n to fd i s e a s eo fs w i n ea n d p o u l t r y i n c r e a s i n gt h es o l u b i l i t yo fn o r f e n i c o lh a si m p o r t a n ts i g n i f i c a n c ef o r e n h a n c i n gi t sb i o a v a i l a b i l i 吼i nt h i sp a p e r ， f l o r f e n i c o lu l t r a f i n ep o w d e rw a s p r e p a r e db yd i l u t i o nc r y s t a l l i z a t i o nm e t h o d ，s ot h a tw ec a ns i g n i f i c a n t l y i n c r e a s ei t sw a t e r - s o l u b i l i t yi nm e d i c a t e dd r i n k n gw a t e rs y s t e m s t bc h o o s e 印p r o p r i a t es o l v e n ta n da n t i s o l v e n ta 1 1 do p t i m i z a t et h ec 哆s t a l l i z a t i o np r o c e s s ， s o l i d - l i q u i de q u i l i b d u mw a sf i r s t l yr e s e a r c h e da b o u tn o r f e 1 1 i c o l s d i l u t i o n c 巧s t a l l i z a t i o nt h e 眦o d y n 锄i c s i nv i e wo ft h i s ，t h es o l u b i l i t i e so f n o 彘n i c o l i np r o p a n o n e ，t e t r a h y d r o 如m ，m e t h a n o l ，e t h a n o l ，1 - p r o p a n o l ，w a t e ra n di n b i n a 巧w r a t e r + e t h a i l o la j l dw r a t e r + a c e t o n es o l v e n tm i x t u r e sw e r em e a s u r e d i i i 北京化工大学硕士学位论文 b yt h el i g h te x t i n c t i o nm e a s u r e m e n t i tw a ss t u d i e da b o u tt h ee a e c t s o f t e i l l p e r a t u r e a n ds 0 1 v e n tr a t i oo nt h es o l u b i l i 吼f o rs o l u b i l i 妙d a t ao f f l o r f e n i c o li nb i n a 巧w a t e r + e t h a l l o ls o l v e n tm i x t u r e s ，ah y b r i dm o d e lt h a t c o 1 b i n e ss o l i d - l i q u i de q u i l i b r i u me q u a t i o nw i t hc o m b i n e dn e a r l yi d e a lb i n a 巧 s o l v e n t ( c n i b s ) r e d l i c h - k i s t e rm o d e l i sp r o p o s e dt oc o r r e l a t et h es o l u b i l i 妙 o fp h a r m a c e u t i c a lc o m p o u n d sw i t hb o t ht e m p e r a m r ea n di n i t i a lc o m p o s i t i o n o fb i n a r ys o l v e n tm i x t u r e s h y b r i dm o d e lp a r a m e t e r sw e r eo b t a i n e db y m u l t i p l e1 i n e a rr e g r e s s i o n ，t h e nm eb e t t e rm o d e lc h o o s e db a s e do na u l a l y s i s a 1 1 dc o m p a r i s o nt h ea v e r a g er e l a t i v ee 玎o ra n ds i n g l em a x i i m i mr e l a t i v ee r r o r a c c o r d i n gt op v a l u e sa s t h e s i g n i f i c a i l t c r i t e d o no fe q u a t i o np a r a m e t e r ， s t 印w i s er e g r e s s i o nm e t h o dw a su s e dt os i m p l i 矽t h eh y b r i dm o d e l ，i i l t e g e r p r o g r a l ：i 】m i n gw a si m p l e m e n t e dt h r o u g ht h eg e n e t i ca l g o r i t h mi nm a t l a b t oo b t a i nm eo p t i m i z e dp a r a m e t e rv a l u e sw i t haf i x e dn u i i 【b e ro fd e c i m a l s s o m eo t h e rs o l u b i l i t yd a t ac a l c u l a t e db yt h i sm o d e lw e r el i s t e da n dc o m p a r e d w i t he x p e r i m e n t a lr e s u l t s t h i sp 印e ri sn o to n l yp r o v i d i n gu s e 如lm o d e l s2 l 1 1 d d a t ai nt h er e l a t i v er e s e a r c hb u ta l s op u t t i n gf o 州a r daf e a s i b l ep r o c e s sr o u t e f o rs i m p l i f i n ga n do p t i m i z i n gm o d e l sa b o u tm i x e ds o l v e n ts y s t e m s o nt 1 1 e b a s i so fm e r m o d y n 锄i c s ，t h i sp 印e rh a sp r e l i m i n a r i l ys t u d i e dt h i ss o l v e n t c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s ，b ys c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p yi n v e s t i g a t e dt h e i i n p a c to fc w s t a l l i z a t i o nt e m p e r a t u r e ，s t i m n gs p e e da n dt h er a t i oo fs o l v e n t a b s t r a c t a n da n t i s o l v e n to nt h ec 巧s t a lf o ma n dc 巧s t a ls i z et y p e t h er e s u l t ss h o wt h a t a tt h el o w t 锄p e r a m r e ，1 1 i 曲s t i r r i n gs p e e da n dp r o p e rr a t i oo fs o l v e n ta n d a n t i s o l v e n t ，t h ea v e r a g es i z eo fs o l v e n tc 搿s t a l l i z a t i o np r o d u c ti sa b o u tlo 肛m ， a 1 1 di tc a nm e e tt h ep u 印o s e k e y w o i m s ： f 1 0 彘n i c o l ，l i 曲te x t i n c t i o nm e a s u r e m e n t ，m u l t i p l e l i n e a r r e g r e s s i o n ，s t 印w i s er e g r e s s i o n ，i n t e g e rp r o g r a 肛m l i n g ， d i l u t i o n c i y s t a l l i z a t i o nm e m o d ，u l t r a - f i n ep o w d e r s v 目录 目录 第一章绪论1 1 1 氟苯尼考简介1 1 2 水溶性氟苯尼考的制备2 1 2 1 溶剂微粉化法2 1 2 2 包合法3 1 2 3 化学法3 1 3 超细粉体的意义及制备方法4 1 3 1 颗粒微细化与生物利用度4 1 3 2 超细技术在医药行业中的应用4 1 3 3 超细粉体的现有制备方法4 1 3 4 本文的制备方法5 1 4 结晶学基本原理5 1 4 1 晶体的晶习6 1 4 2 结晶过程6 1 4 3 结晶速率7 1 5 结晶热力学8 1 5 1 固液相平衡理论8 1 5 2 溶解度8 1 5 3 溶解度模型9 1 6 本文主要研究内容1 2 1 7 小结。1 3 第二章氟苯尼考固液相平衡研究。1 5 2 1 固液相平衡的测量方法1 5 2 1 1 静态法。1 5 2 1 2 动态法l5 2 1 3 光透消光法1 6 2 2 固液相平衡测定实验1 7 2 2 1 实验仪器与药品。1 7 2 2 2 实验装置及流程18 2 2 3 实验过程18 2 3 固液相平衡的实验结果与讨论1 9 2 3 1 纯溶剂中溶解度2 0 2 3 2 氟苯尼考在混合溶剂中的溶解度。2 3 2 4 小结2 6 第三章氟苯尼考在二元混合溶剂中的固液相平衡模型研究2 9 3 1 模型的建立2 9 3 1 1 温度相关模型2 9 3 1 2 组成相关模型3 0 3 1 3 混合模型3 0 3 2 模型的筛选。3 4 3 2 1 模型筛选所针对的体系3 4 3 2 2 多元线性回归3 5 3 3 模型的简化和优化4 8 3 3 1 逐步回归4 8 3 3 2 整数规划4 9 3 4 混合模型的预测性检验5 8 3 5 混合模型的应用5 9 3 6 小结6 1 第四章氟苯尼考超细粉体制备工艺研究。6 3 4 1 超细粉体制备实验6 3 4 1 1 实验仪器与药品6 3 目录 4 1 2 实验装置及流程6 4 4 1 3 实验步骤。6 4 4 1 4 检测方法6 5 4 2 实验结果与讨论6 5 4 2 1 搅拌强度对晶体的影响6 5 4 2 2 温度对晶体的影响6 6 4 2 3 溶剂和反溶剂的不同配比对晶体的影响6 8 4 2 4 溶析结晶产品与原药比较6 9 4 3 ，j 、结7 0 第五章结论与建议7 l 参考文献7 3 附录7 7 研究成果及发表的学术论文8 1 致谢8 3 作者和导师简介8 5 c o n t e n t s c o n t e n t s c h a p t e rll i t e r a t u r er e v i e w 1 1 1i n t r o d u c t i o no f t l or 1 ：- e m c o l 1 1 2p r e p a r a t i o no fw a t e r - s o l u b l ef l o r f e n i c o l 2 1 2 1m i c r 0 i l i z a t i o nb ys o l v e n t 2 1 2 2a d d u c t i o nf r a c t i o n a t i o n 3 1 2 3c h e m i c a lm e t h o d 3 1 3p r e p a 曲t i o no fu l t r a f i n ef l o r f e n i c olp o w d e r sa n dt i l es i g n i f i c a n c e 4 1 3 1r e l a t i o n s h i pb e t w e e nm i c r 0 i l i z a t i o na 1 1 dt h eb i o a v a i l a b i l i t ) ，。4 1 3 2a p p l i c a t i o no f m i c r o n i z a t i o ni nm e d i c a lf i e l d 4 1 3 3e x i s t i n gp r e p a r a t i o nm e t h o d so f m i c r o i l i z a t i o n 4 1 3 4n e wm e t h o df o rp r e p 撕n go f m i c r o n i z a t i o n 5 1 4b a s i cp r i n c i p l eo fc 巧s t a l l o g r a p h y 5 1 4 1c 哆s t a lh a b i t 6 1 4 2c 巧s t a l l i z a t i o np r o c e s s e s 6 1 4 3c 巧s t a j l i z a t i o nr a t e s 7 1 5 c 叮s t a l l i z a t i o nm e 珊o d y n 锄i c s 8 1 5 1s o l i d - l i q u i de q u i l i 嘶u m 8 1 5 2s o l u b i l i t ) r 8 1 5 3m o d e l sf o rt h es o l u b i l i t ) r 9 1 6t h em a i nc o m e n to f t h i sp 印e r 1 2 1 7c o n c l u t i o n s 1 3 c h a p t e r 2s t u d yo ns o l i da n dl i q u i de q u i l i b r i u mo fn o r f e n i c o i 1 5 2 1s o l i da n dl i q u i de q u i l i b r i u md e t e n n i n a t i o n 15 2 1 1i s o t h e 肌a lm e m o d 15 2 1 2n o i l i s o t h e m a lm e t h o d 1 5 2 1 3 l i 曲te x t i n c t i o nm e t l l o d 1 6 2 2s o l i da n dl i q u i de q u i l i b r i 啪e x p e r i m e n t 17 2 2 1e x p e r i m e n t a lm a t e r i a l sa n d 印p a r a t u s 1 7 2 2 2e x p e r i m e n t a le q u i p m e n ta l l dp r o c e s s ”l8 2 2 3c o u r s eo f t h ee x p e r i 瑚e n t s 。1 8 2 3l 敦p e r i m e n t a lr e s u l t sa n dd i s c u s s i o no f s o l i da n dl i q u i de q u i l i b r i u m 。1 9 2 3 1s o l u b i l i t yi np u r es o l v e n t 2 0 2 3 2s o l u b i l i t vi nm i x e ds o l v e n t 2 3 2 4c o n c l u t i o n s 2 6 c h a p t e r3s t u d y o nh y b r i dm o d e lo fs o i i dl i q u i de q u i l i b r i u m 2 9 3 1e s t a b l i s h m e n to f h y b r i dm o d e l s 2 9 3 1 1t e m p e r a t l j r e r e l a t e dm o d e l s 2 9 3 1 2c o m p o n e n t r e l a t e dm o d e l 。3 0 3 1 3h v b n dm o d e l s 3 0 3 2m o d e ls e l e c t i o n 3 4 3 。2 1s y s t e mu r l d e rs t u d y 3 4 3 2 2m u l t i p l el i n e a rr e g r e s s i o n 3 5 3 3m o d e lo p t i m i z a t i o n 4 8 3 3 1s t e p w i s er e g r e s s i o n 。4 8 3 3 2h l t e g e rp r o 伊a m m e 4 9 3 4i n t e 印o l a t i o no fe q u a t i o n s 5 8 3 5a p p l i c a t i o no fh y b dm o d e l s 5 9 3 6c o n c h l t i o n s 6 1 c h a p t e r 4s t u d yo fp r e p a r a t i o no fu l t r a - l i n en o r l e n i c o lp o w d e r s 6 3 4 1e x p e r i m e n to f p r 印a r a t i o no f u l t m - f i n en o r f i e l l i c 0 1p o 、d e r s 6 3 4 1 1e x p e r i m e n t a lm a t e r i a l s 锄da p p a r a t u s 6 3 4 1 2e x p e r i m e n t a le q u i p m e n ta i l dp r o c e s s 。6 4 o o n t e n t s 一一一 4 1 3c o u r s eo f t l l ee x p e r i m e n t s 6 4 4 1 4t e s t i n gm e t h o d s 6 5 4 2e x p e r i m e n t a lr e s u l t sa n dd i s c u s s i o no f s o l u b i l i t y 6 5 4 2 1i n f l u e n c i n ge f f e c t so fs t i r r i n gs p e e d 6 5 4 2 2i i l n u e n c i n ge f r e c t so f t e m p e r a t u r e 6 6 4 2 3i n n u e n c i n ge f i f e c t so f r a t i oo f s o l v e n ta n da n t i s o l v e r l t 6 8 4 2 4c o m p 撕s o no f p r o d u c ta n dp r o d m g 6 9 4 3c o n c l u t i o n s 7 0 c h a p t e r 5c o n c l u t i o n sa n d s u g g e s t i o n s 。7 l r e f e r e n c e s 7 3 a p p e n d i x 7 7 a c a d e m i ct h e s i sp ub l i s h e d 8l a c k n o w l e g e m e n t s 8 3 a u t h o ra n dt u t o r 8 5 符号说明 丁 s p 卢 f 尺 多 ) ， h c - y a 研 x ，力 i m 鲰) i 掣 i p d m p d n o fp 尹，缈，亏， q ，屈，4 c ；，口i 一岛 符号说明 绝对温度，k 固相 液相 压力，p a 粘度，j m 0 1 d 组分 气体常数，j k - 1 m o l 。1 逸度系数 活度系数 熔化焓，j m o l 。1 热容差，j k 1 溶质比容差，m 3 m o l 1 模型参数 模型参数 溶解度，m 0 1 m o l d 溶剂摩尔分数，m 0 1 m o l 以 质量，k g 光强，w l n 2 摩尔质量，蚝m o l d 溶质不存在条件下，溶剂的最初组成，m 0 1 m o l d 溶质在纯溶剂f 中的饱和摩尔溶解度，m 0 1 m o l 。1 溶解度计算值m 0 1 m 0 1 d 个别相对偏差 平均相对偏差 集合中所含的点的个数 标准态逸度，p a 三相点，k 模型常数 经验参数 模型参数 第一章绪论 1 1 氟苯尼考简介 第一章绪论 氟苯尼考( n o r f 弧c 0 1 ) ，又称氟甲砜霉素，是1 9 世纪7 0 年代末研制开发的一种兽 用的氯霉素类广谱抗生素。分子式为c 1 2 h 1 4 c 1 2 f n 0 4 s ，结构式如图1 1 【1 1 。 h 3 c 、 夕8 o o hc i h n o 图l - l 氟苯尼考分子结构式 f i g 1 - lc h e m i c a ls 饥：l c t u 代o fn o r f e n i c o l 它具有抗菌谱广、无潜在致再生障碍性贫血作用、应用安全等特点，广泛应用于 水产动物和畜禽的细菌性感染【2 4 】。氯霉素在动物用药后会出现严重的致再生障碍性贫 血等不良反应，所以一些国家已禁止氯霉素的使用，尤其是用于食品生产的动物。实 验研究表明，氯霉素之所以引起不良反应是由于其结构中含有对位硝基，该基团是引 起再生障碍性贫血的主要原因。氟苯尼考对其结构进行了改进，以c h 3 s 0 2 基团取代 n 0 2 基团，致使药物用药后不再引起不良反应【4 】。不仅无潜在的致再生障碍性贫血等 作用，也无致畸、致癌和致突变等不良效梨5 1 。 与同类的抗生素比较，氟苯尼考虽然性能优良，但其在水中的溶解性太差，从而 影响其生物利用度。在评价药物制剂生物利用度时存在三个基本参数：m 、c m 和 4 。m 代表药物的吸收速度，彳叼和c m 体现药物的吸收量，无论是吸收速度 还是吸收量均与药物的溶解度有关。表示药物溶出速度的方程【6 ，7 】有n o y e s w l l i m e y 方 程：d c 他= 五：s 蕊一c ) 和n e n l s t - n o y e s w 1 l i 恤e y 方程：d c 他= d s 仲一c 砂印锄。其中q 为固体药物的溶解度大小，d c 坩f 均为溶出速度。从上面两式可以看出，药物的溶解 度是影响着药物的溶出速度的关键因素，而药物的溶出速度对药物的生物利用度有一 定的影响，所以，药物的溶解度是其生物利用度的影响因素。氟苯尼考水溶性极差， 造成药物在动物体内的吸收及生物利用度很低【8 】。普通的市售水溶性氟苯尼考( 7 0 含 量) 0 5 9 加入5 0 m l 水室温搅拌后基本不溶，加热到7 0 后才能完全溶解，而且降温 后有较多晶体析出。用它作成的可溶性粉，不符合可溶性粉的质量标准，更不能作成 水针制剂。为了提高药物生物利用度，改变给药途径，市场上用二甲亚砜等作溶剂将 北京化工大学硕士学位论文 氟苯尼考做成针剂，但成本高，药用辅料副作用大，也不利于药物的吸收，与可溶性 粉相比，药物利用率没有明显提高。因此，迫切需要制备水溶性氟苯尼考。 1 2 水溶性氟苯尼考的制备 经查阅现有的提高氟苯尼考水溶性的方法可分为三大类【9 】：一是助溶剂微粉化 i l o 】、二是环糊精包合【1 1 1 ，以上两种方法均属于物理方法，该类方法的增溶效果不 理想，对溶解度改变不明显，溶解速度慢、溶出度小，很难起到提高其药物生物利用 度的效果。第三类方法是化学方法【1 2 。1 4 1 ，此方法是将氟苯尼考先制成无活性的前药， 进入生物体后代谢为有活性药物，继而发挥氟苯尼考的作用，该类方法制得的水溶性 氟苯尼考其水溶性和生物利用度远大于物理方法，国外多采用这种方法制备水溶性氟 苯尼考，但其制备成本较高。 1 2 1 溶剂微粉化法 固体分散体的作用为增加药物的溶出速度，而药物的溶出释放是药效的关键，固 体分散体的释放方式实际取决于载体的性质。所以，首先选择合适的、对药物有助溶 作用载体。然后，采用固体分散工艺技术，使载体与药物充分的混合、干燥，制得氟 苯尼考超细微粉，此微粉与原药相比，其药物溶解度和溶出速度可明显增大，也有利 于药物吸收。 刘永琼等【1 5 】通过配方设计，选择适当比例的低聚糖类辅料作为助溶剂，来提高氟 苯尼考溶解度，利用喷雾干燥法，制得疏松、空心的药物颗粒，有效增大了药物的比 表面积，经微粉化后，得到溶出速度和溶解度明显增大的氟苯尼考可溶性粉剂。经以 上方法制得的可溶性粉放入水中可立刻溶解，而其物理混合物的溶解速度则较慢，未 经任何处理的原药则几乎不溶。为更加精确地对氟苯尼考可溶性粉、物混物和原药的 溶出率进行检测对比，分别将上述三类药品制成含药量相同的胶囊，采用紫外分光光 度法测定其吸收度，分别计算氟苯尼考可溶性粉、物混物和原药的溶出率。检测结果 证明：按实验方法制得的氟苯尼考的可溶性粉溶解速度快，在2 0m i n 时的药物溶出率 到8 4 8 0 ，4 5m i n 时为9 4 8 0 ，物理混合物在2 0m i n 时的溶出率仅为2 1 5 0 ，4 5 l i l i n 时溶出率为8 8 8 0 ，原粉基本不溶。说明，低聚糖类辅料有明显的助溶作用，而 喷雾干燥法则明显提高了其溶解速度，样品经检测，符合中国兽药典规定，说明 本品拟定的处方和制备工艺较合理，作为兽药新制剂开发，具有较好的使用价值。从 而得到助溶剂微粉化法制备水溶性氟苯尼考的合理制备工艺。另外，洪涛、欧阳五庆 等【1 6 】以p v p k 为载体制备氟苯尼考固体分散体。p v p 【1 7 1 类高聚物为无定性载体，采用 此载体制备的固体分散体，使药物具有很高的能量，从而降低了其溶出所需要的能量， 2 第一章绪论 进而提高了药物的溶解速度和溶解度。实验证明，当载体的质量分数为2 5 时，固体 分散体的溶解度最高，其溶解度原粉提高了1 3 0 倍。虽然通过筛选有效载体，制备的 氟苯尼考固体分散体的溶解性的溶解性有显著提高，但此固体分散体仅一定程度上改 善了氟苯尼考的生物利用度，其效果仍满足不了制备可溶性粉等制剂的要求，且此方 法的工艺较为繁琐对设备的要求较高。 1 2 2 包合法 环糊精( 一c d ) 分子内有疏水的空腔，一定尺寸的难溶性药物分子可进入空腔 形成药物的包合物，该包合物使药物溶解性有明显提高。 魏小藏等【1 8 】采用饱和溶液法制备氟苯尼考矽环糊精包合物，经称量、溶解、混 合、降温、析出、洗涤、过滤，最后得到疏松状包合粉末。以包合率及包合物产率为 包合效果评价指标。其中，包合率是衡量包合效果和工艺筛选的主要指标，包合物产 率为次要指标，分别用d s c 分析、熔点测定来确定包合物的形成，用溶解度测定对 包合物和原药进行对比发现，形成环糊精包合物后，氟苯尼考在水中的溶解度提高 了近7 倍。邓利斌等【l9 】采用溶液搅拌法，制备成氟苯尼考2 羟丙基环糊精( h p c d ) 包合物。经称量、溶解、混合、搅拌、过滤、浓缩、烘干等工艺步骤【2 0 】对影响包合率 的诸因素进行单因素考察，在对比选择的最优工艺条件下制备得到氟苯尼考2 羟丙基 环糊精包合物。用薄层色谱分析和红外光谱分析证明了包合物物相的形成，用紫 外光谱分析进行溶解度测定证明，氟苯尼考经包合后溶解度增大了3 5 6 倍，成为了易 溶物质。实验证明，对于氟苯尼考，h p c d 是一种优良的增溶剂，但包合过程是可逆 的，增加包合物投料比必然会增大包合率，但h p c d 含量太高时，溶液会过于粘稠， 从而使得实验操作不易进行，所以在制各氟苯尼考2 羟丙基环糊精包合物过程中， 投料比不能过大，只能通过工艺条件的优化来提高包合率。且羟丙基环糊精价格 昂贵，很难应用于兽药制剂。 1 2 3 化学法 即将氟苯尼考制成无活性的前药，进入体内，经代谢成为氟苯尼考发挥药效。 目前国内主要用前两种方法，从改变药物剂型来提高氟苯尼考溶解性能，而国外 已着手利用化学