心血管病的代谢组学.doc

心血管病的代谢组学 新陈代谢是生命活动最基本的特征之一。体内的一切生命活动都是受代谢和能量控制的。在体内有糖代谢、蛋白代谢、脂肪代谢、核酸代谢、固醇代谢-等几十条代谢途径，有近百万个代谢的中间产物和终产物，它们既是细胞组织结构的原料和物质基础，又是生命活动生存和维持的必要条件。它们不仅为生命活动提供材料和能量，也是体内的信号分子、调控因子、转录分子和伴侣分子，直接或间接地参与体内各种细胞信息的传递和生命活动的调节。心血管系统内各种多肽、激素、脂素（Adipokins）、核苷酸，以及新近发现的NO、CO、和H2S等气体分子都是代谢的中间产物和终产物。它们在人体的生理、病理和疾病的防治中发挥重要作用。代谢途径异常、代谢产物过剩或不足，不仅是许多心脑血管病的危险因素，亦是心脑血管病最直接、最重要的致病因素。 代谢组学（Metabolomics）是继基因组和蛋白质组后发展起来的一门对体内各种代谢途径、各种代谢产物进行群体、高通量和模式化的一种系统分析的科学。它是基因组、蛋白质组的“终端”，可对所有代谢产物进行定量分析，更能直接反应细胞和机体的“表型”特征和生理病理状态。它可以帮助我们深入了解细胞和机体所处的环境、能量和营养状态；了解细胞信息的传递和释放、药物反应和作用；寻找新的代谢途径和生物标记分子；筛选新药和新的防治途径；进行疾病的识别、诊断、预测、疗效和预后的评估。因此，代谢组学的研究不仅是基因组和蛋白质组学的延续和发展，而且亦是实现转化医学和防治疾病一条必由之路，它是临床化学和临床检验学的一次革命。 代谢组学不仅是高通量代谢产物的定量测定，更要应用现代系统生物学的方法，对各种不同的代谢通路进行多元的、全面和系统的分析，进行统计、归类、比较、模拟和整合分析。代谢组学一般都要经过代谢产物的鉴定（Metabolite Identification）、类型识别（Pattern Recognition）和生物效应求证（Biomarker Validation）三个主要程序。实现系统化、模式化和网络化，以确定和认识代谢产物、代谢途径与生理功能、病理过程和药物之间相互联系和作用。目前代谢组学测定的主要方法是色谱（GC）、质谱（LC）和核磁共振（NMR），以及各种联合和改进的方法，如LC-MS、FTICR-MC、CE-MS、2D-NMR等等，但都有一定缺欠，仍远远不能适应代谢组学分析的需要，这是当前代谢组学分析和发展的一个主要限速因素。 代谢组学的分析对心血管病研究具有特别重要的意义，这不仅是因为绝大多数心血管病的危险因素多与代谢有关，称为Cardiometabolic Risk。如高血脂、高HCY、高血糖、肥胖、缺氧、应激、炎症反应等等，而且直接参与心血管病的发病过程，引起糖尿病、肥胖症、代谢综合征、动脉粥样硬化等等。心血管再灌损伤、预置状态和心功能不全等也都直接与代谢有关。此外，在心血管调节过程中许多调节因素、信号传递分子、转录分子也都是代谢的中间产物或终产物。在心血管疾病防治过程中亦都离不开代谢的平衡和调节，许多药物治疗也都是通过调节不同的代谢的途径来实现的。因此，代谢组学的研究对于心血管功能的研究；对于心血管疾病发病机制，发现新的Biomarkers和代谢途径，对于心血管疾病的临床诊断、预防、预后、开发新药都具有重要意义。 应该指出，代谢组学分析现在还处于少儿时期，迄今尚不满十周岁，在“组”生物学的研究中还是一个“小弟弟”。近十年来，关于代谢组发表论文仅有1700余篇，只有基因组论文的1/100，蛋白质组论文的1/10，需要不断培育成长。尤其需要着著重以下几方面研究： I. 技术方法的创新：目前代谢组学所使用的分析方法，无论在数量上、质量上或在分析和整合上，尚远远不能适应代谢组学现在和未来研究的需要。迫切需要创造新的代谢组学的分析方法。 II. 代谢物和代谢途径的界定：目前代谢物多定位在分子量1500的范围内，仅有2600多个内源性代谢产物和几百个外源性的代谢产物。代谢途径亦主要局限在三大代谢。这是远远不够的。人体内有近百种重要物质的代谢途径，有近百万种的代谢终产物，现在所能测定的只有实际数量的2。应该把代谢组学扩展到“酶”组、信号调节和传递分子，以及更多的代谢途径。 III. “组”生物学的整合：代谢组学的研究和分析并不是孤立的，在整个“组”生物学系列中，它处于“中游”。上有基因组、转录组和蛋白质组，下有“表型”、功能、药物、临床-旁有细胞器、线粒体、内质网和不同的组织器官-。必须整合和系统分析才能正确认识代谢组学的作用和意义。尤其是基因、蛋白、功能、临床和药物数据的分析和整合。 IV. 空间和时间的分析：代谢组学的研究是要分析从细胞器到细胞，到组织器官，乃至整个体内所有代谢物的含量的动态变化。这里不仅包括不同细胞和组织，还包括细胞外液、血浆、CSF等等。这里不仅包括静态瞬间的变化，还应包括动态时程的改变；它不仅包括生理条件下代谢谱的的分析，还有在应激、病理和药物作用条件下的变化。因此，代谢组学应该设定不同层面、不同途径、不同靶标、不同时程、不同疾病、不同目的的定位、定向、定量的动态分析研究。 V. 加强心血管代谢组学“转化的研究”：基于代谢组学在心血管疾病发病和防治中的作用，应该加强心血管代谢组学转化医学的研究，主要有以下四方面： 1. 各种心血管病危险因子的代谢组的“代谢图谱”和“轮廓”（Profiling）分析。寻找出各种危险因子和环境致病因子的代谢途径和关键的代谢靶分子； 2. 分析各种心脑血管病在不同阶段所累及的细胞和组织的代谢图“谱”和“轮廓”，深入和系统了解心脑血管疾病发病的组织和细胞的代谢机理；发现与心脑血管疾病相关的新的代谢通路和标记性代谢分子； 3. 研究各种心血管疾病药物治疗的代谢图“谱”和“轮廓”，寻找药物作用和反应的新靶点，预测药物的疗效和反应，发现新药物。 4. 充分利用系统生物学的方法研究心血管代谢组学：代谢组学的研究和发展离不开系统生物学的分析方法。现在系统生物学为代谢组学研究构建了一系列数据库、分析工具和软件。我们只有学习它、应用它、发展它，心血管代谢组学才能实施和发展。 这里我们搜集了近两年来心血管代谢组学研究的一些综述和重要论文，供大家参考。更多的文献可用“ Metabolomics”在CMBI中查询。 Rapid Incorporation of Metabolomics in Biomedical Research (10.1016/j.jacc.2008.03.043) Endogenous Compounds Profiled With Current Metabolomics Technologies (10.1016/j.jacc.2008.03.043) The flow of the omics sciences (10.1158/1078-0432.CCR-08-1059) A metabolic network and feedback regulation (10.1146/annurev.arplant.54.031902.135014) MetaboAnalysts workow and data processing options (10.1093/nar/gkp356) A typical workflow for a metabolomic experiment (10.1016/j.bbalip.2009.11.004) Three major steps of metabolomics analysis (10.1158/1078-0432.CCR-08-1059) Common analytical techniques used in metabolomics (10.1093/bib/bbl012) Hierarchical clustering of changed metabolites (10.1371/journal.pcbi.1000692) metabolite or metabolic pathway databases (10.1093/bib/bbm030) metabolomic databases (10.1093/bib/bbm030) HMDB MetaboCard (10.1093/bib/bbm030) HMDB pathway image for glycolysis/gluconeogenesis (10.1093/nar/gkn810) HMDB pathway image for fatty acid (10.1093/nar/gkn810) Bile Acid Biosynthesis Pathway from SMPDB (10.1093/nar/gkp1002) CURRENT CHALLENGES IN METABOLOMICS FOR DIABETES RESEARCH (10.1152/physiolgenomics.00009.2008) Type 2 diabetes metabolomic dataset analysis (10.1097/MCO.0b013e32832c97c3) NMR spectrum of human heart tissue (10.1161/CIRCGENETICS.108.808329) systems approach to studying cardiac hypoxia (10.1016/j.pbiomolbio.2007.07.014) Representation of Enzyme and Metabolic Changes in Persistent AF (10.1016/j.jacc.2007.09.055) enzyme and metabolite changes in PKC-/- SMCs (TCM 2007;17:4348) Cardiac metabolome dTGRs and SD rat comparisons both in the presence and absence of valsartan (10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.145490) Integration of Metabolomics With Other “Omics” Approaches and Relationship to Phenotype (10.1016/j.jacc.2008.03.043) Systems biology schedule (Hippokratia 2010; 14 (1): 10-16) High heritability of metabolomic profiles in families burdened with premature cardiovascular disease Metabolomic Profiling Reveals Distinct Patterns of Myocardial Substrate Use in Humans With Coronary Artery Disease Metabolomic strategies to study lipotoxicity in cardiovascular disease Cardiovascular Physiome(Modelling)-Integrating metabolomics and phenomics with systems models of cardiac hypoxia Combined Metabolomic and Proteomic Analysis of Human Atrial Fibrillation Lipidomic analysis of variation in response to simvastatin in the Cholesterol and Pharmacogenetics Study Interpreting Metabolomic Profiles using Unbiased Pathway Models Plasma fingerprinting with GC-MS in acute coronary syndrome Proteomic and Metabolomic Analyses of Atherosclerotic Vessels Proteomic and metabolomic analysis of atrial profibrillatory remodelling in congestive heart failure Proteomic and metabolomic analysis of cardioprotection Metabolomics in angiotensin II-induced cardiac hypertrophy Metabolomics in evaluation of glucose disorders Metabolomics of the interaction between PPAR-alpha and age in the PPAR-alpha-null mouse Ready for the Prime Time Application of Metabolomics to Cardiovascular Biomarker and Pathway Discovery Systems biology approaches and pathway tools for investigating cardiovascular disease. Clinical Applications of Metabolomics in Oncology Current challenges in metabolomics for diabetes research Current Progress in computational metabolomics Early identification of cardiovascular risk using genomics and proteomics Genomics in cardiac metabolism GENOTYPE-PHENOTYPE ASSOCIATIONS- MODULATION BY DIET AND OBESITY HMDB- a knowledgebase for the human metabolome Integrating quantitative proteomics and metabolomics with a genome-scale metabolic network model integrOmics- an R package to unravel relationships between two omics datasets Lipidomics and lipid profiling in metabolomics. Measurement of internal body time by blood metabolomics MeltDB- a software platform for the analysis and integration of metabolomics experiment data MetaboAnalyst- a web server for metabolomic data analysis and interpretation Metabolomics technology and bioinformatics Phenotyping transgenic animalsAn integrated readout of pathophysiology by combining proteomics and metabolomics with cardiovascular imaging Plasma amino acid analysis for diagnosis and